創(chuàng)新計劃課題投標書

創(chuàng)新計劃課題投標書項目名稱：特色中草藥新產(chǎn)品的研究與開發(fā)課題名稱：**膠囊的開發(fā)研究投標單位：通訊地址：郵編：聯(lián)系人：聯(lián)系電話：聯(lián)系傳真：電子信箱：******科學技術廳制四月1、課題摘要本項目根據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論，創(chuàng)制中藥復方制劑安心膠囊，并在用于治療冠心病心絞痛獲得明顯療效基礎上，擬按三類中藥新藥規(guī)定，從藥品的制劑工藝、質量控制、藥理毒理及臨床應用等方面，對該藥的工藝、質量、安全性及有效性作進一步研制與考察，以期開發(fā)出一種含有廣西地方特色的防治冠心病心絞痛的中藥復方制劑，進一步提高中醫(yī)藥防治冠心病的水平。本項目預期成果可完畢該藥臨床前期0～16號資料，寫出新藥研究報告，并與廠家進一步合作，共同申報國家三類中藥新藥臨床驗證，將該藥開發(fā)成產(chǎn)品，推向社會，可望獲得較好的社會效益和經(jīng)濟效益，對推動廣西的中醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)發(fā)展含有重要意義。2、意義和必要性（涉及技術突破對行業(yè)技術進步的重要意義和作用、國內(nèi)外現(xiàn)狀和技術發(fā)展趨勢，特別是市場需求分析）項目立題的意義及必要性冠心病是嚴重危害中、老年人群鍵康的心血管疾病之一，此病以歐美國家最多見，是工業(yè)發(fā)達國家的流行病，其死亡率也較高，據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，1985年冠心病死亡數(shù)北愛爾蘭為406/10萬（男性）和130/10萬（女性）、美國為235/10萬（男性）和80/10萬（女性）。1988年美國約有608萬人患冠心病，約54萬人死于此病。據(jù)中國MONICA方案調研資料表明，我國各地人群冠心病事件發(fā)生率和病死率與國際相比屬較低水平，男性發(fā)病率最高為108.7/10萬，也明顯低于歐美國家平均水平（400/10萬），但衛(wèi)生統(tǒng)計、流行病學、臨床及病理解剖等各方面的資料都闡明，近一二十年來我國冠心病呈明顯的上升趨勢。因此，現(xiàn)在對冠心病的防治研究很有必要，它仍然是當今國內(nèi)外關注的課題。已往大量的研究資料表明，中醫(yī)藥在冠心病治療中的應用十分廣泛，且療效必定，因此，加強對冠心病的中醫(yī)藥防治研究，進一步發(fā)掘有效方藥，提高中醫(yī)藥防治冠心病的整體水平，含有重要的意義。展國內(nèi)外現(xiàn)狀及技術發(fā)趨勢有關冠心病心絞痛的防治研究，在實驗方面，七十年代以前重要側重于調節(jié)心肌血氧的供需平衡，強調減少心臟負荷，增加冠脈血流量和增進側支循環(huán)的建立等。八十年代以來，對心肌缺血損傷發(fā)病機理的認識進一步到細胞分子水平，如自由基介質的脂質過氧化造成缺血再灌注心肌損傷、心律失常及持久性的心功效障礙等嚴重問題，正逐步得到進一步揭示。而在臨床應用方面，現(xiàn)在改善心肌缺血藥品的應用仍是治療冠心病的重要辦法，如硝酸酯類、受體阻滯劑、鈣拮抗劑等。近年來，血小板克制劑如阿斯匹林、雙嘧達莫等慣用于不穩(wěn)定性心絞痛和心肌梗死后患者，以避免AMI與猝死發(fā)作或再梗死的發(fā)生。血管緊張素轉換酶克制劑如卡托普利等用于治療AMI已被證明安全有效。溶栓制劑如尿激酶、鏈激酶等應用治療AMI現(xiàn)在也獲得了大量成功的病例。隨著臨床研究的不停進一步，除藥品治療外，冠狀動脈介入性治療技術的開展，如PTCA、CASI等已成為現(xiàn)在和此后冠心病治療的重要手段之一，但術后再狹窄問題至今尚未能有效地解決。近廿年來，中醫(yī)藥治療冠心病的臨床研究也獲得了較大的進展，單味藥如葛根（葛根素）、丹參（丹參酮）、川芎（川芎嗪）、三七（三七皂甙）、水蛭（水蛭素）、黃山藥（甾體總皂甙）、銀杏（銀杏葉黃酮）等都有必定的治療冠心病心絞痛的作用；復方制劑如復方丹參滴丸、養(yǎng)心陰口服液、補心氣口服液、通心絡膠囊、生脈注射液等在冠心病心絞痛的治療應用中也獲得了較好療效。但就中醫(yī)藥的研究而言，現(xiàn)在單味藥及其有效成分研究較多，而單味藥對復雜的疾病證候來說其作用受限。中藥復方能針對復雜證候，符合中醫(yī)辨證論治原則，但其藥品有效成分比較復雜，研究成功且療效明顯的較少，能在國內(nèi)推廣應用的防治冠心病心絞痛的中藥復方膠囊制劑不多，**在這方面的研究更是單薄。因此，進一步加強防治冠心病的有效中藥復方制劑的研究，仍屬必要。為此，我們基于對冠心病的病機認識，采用益氣通陽、化痰逐瘀中藥制成安心口服液（含人參、桂枝、水蛭等）。自1993年以來，我們應用該藥對130例冠心病心絞痛患者進行了前瞻性臨床對照觀察（其中冠心丹參片對照組50例），成果表明：該藥緩和心絞痛總有效率為88.8%，心電圖改善有效率54.7%，冠心丹參片分別為74.0%和40.0%，緩和癥狀療效優(yōu)于冠心丹參片（P<0.05），有較好的臨床應用前景。但口服液制劑需加防腐劑，保責問題不易解決，且不便于攜帶，故改為膠囊劑。現(xiàn)擬按三類中藥新藥規(guī)定，對該藥的制劑工藝、質量和臨床療效作進一步研究，旨在開發(fā)出一種含有特色的治療冠心病的有效中藥復方制劑。市場需求分析：冠心病為嚴重危害中、老年人群健康的常見心血管疾病，據(jù)我國22個省市40歲以上人群調查資料，其發(fā)病率約為6.46%。近年來，發(fā)病率有上升趨勢，必須加強防治。我們曾委托廣東茂金地方科技應用調研所對該藥的市場與效益進行分析，從對經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)廣東10個都市的抽樣調查看，其需求者：廣州市為23.5%、陽江市19.3%、順德市21.7%、中山市20.1%、惠州市17.3%、茂名市20.1%、珠海市23.6%、深圳市25.2%、湛江市21.9%、江門市19.1%?？梢姡_發(fā)該項技術有著廣闊的市場前景。（以上資料由茂金地方科技應用調研所提供）3、現(xiàn)有基礎條件（有關前期工作狀況、現(xiàn)有技術和工作基礎、國內(nèi)外技術專利狀況、新藥證書或批文狀況、有關領域的實驗狀況、研究開發(fā)隊伍和產(chǎn)學研結合等狀況）⑴有關前期工作狀況本課題曾于1993年由***衛(wèi)生廳立項（資助經(jīng)費1.5萬元）。立項以來，曾做過**口服液的工藝、質量原則及臨床療效初步研究，并于1996年結題。⑵現(xiàn)有技術和工作基礎①于1998年由***自然科學基金立項（資助經(jīng)費3.1萬元），對該藥顆粒劑防治心肌缺血再灌注損傷的機理進行了研究，于12月完畢并已結題。②于由衛(wèi)生廳立項（資助經(jīng)費1.0萬元），重要工作為該藥膠囊劑提取最佳工藝的篩選研究，擬于今年6月完畢。③該項研究自立項以來，已發(fā)表的論文有5篇，如，“**口服液治療冠心病心絞痛的臨床觀察--附73例對照分析”（）；“**口服液治療冠心病心絞痛的臨床報道”（中日韓血瘀證及活血化瘀研究學術大會《論文集》，1999，10：59）；“**口服液質量原則的實驗研究”（中國中醫(yī)藥科技，1997，4(1)：17）；“益心脈顆粒對家兔心肌缺血再灌注損傷保護作用的研究”（周光召主編《新世紀新機遇新挑戰(zhàn)-知識創(chuàng)新和高新技術產(chǎn)業(yè)發(fā)展》第1版(下冊)，北京：中國科學技術出版社，，9：1245）；“**口服液治療冠心病心絞痛80例療效觀察”（新中醫(yī)，，34(3)：36）。待發(fā)表的論文有4篇。⑶有關領域的實驗狀況該藥顆粒劑防治心肌缺血再灌注損傷的實驗成果表明：該藥對家兔實驗性心肌缺血再灌注損傷含有明顯的保護作用，可提高血清及心肌組織中SOD、GSH-PX活性，減少MDA的產(chǎn)生。同時能克制心肌細胞CK、AST、LDA的釋放，減輕心肌細胞的損害。并且該藥能夠改善左心的舒縮功效，增強心肌收縮力，改善心肌順應性，對心肌細胞的超微構造也有明顯的保護作用。以上成果提示該藥可用于心肌缺血再灌注損傷的防治。⑷國內(nèi)外技術專利狀況、新藥證書或批文狀況1995年，曾向國家申請該藥。1996年將該藥改為顆粒劑，經(jīng)**市衛(wèi)生局同意，作為院內(nèi)制劑生產(chǎn)，經(jīng)衛(wèi)生廳復審同意為院內(nèi)中藥制劑（批文：）。⑸研究開發(fā)隊伍和產(chǎn)學研結合狀況①研究開發(fā)隊伍：②產(chǎn)學研結合狀況：擬由*********等學院和公司共同構成產(chǎn)學研結合的聯(lián)合攻關隊伍。組織中藥學專家、臨床醫(yī)學專家及醫(yī)藥方面工程技術人員共同研究解決該藥提取工藝、質量原則、藥理藥效及臨床療效實驗等問題。若能開發(fā)成產(chǎn)品，可望在全國范疇內(nèi)推銷，甚至推向歐美等西方國家。⑹課題已含有的重要儀器設備及條件ANGILEN高效液相色譜儀(美國)薄層掃描儀(日本)氣相色譜儀(日本)電子分析天平(1/10萬)(美國)同時十二導心電圖工作站（美國）多普勒彩色心臟B超（美國）Hpias系列彩色病理圖文分析系統(tǒng)（同濟醫(yī)科大）Finesse325石臘切片機（英國）AS620冰凍切片機（英國）-86超低溫冰箱（FORMA1725）（美國）實驗試劑可由國內(nèi)有關生產(chǎn)廠家或公司聯(lián)系。*****藥業(yè)公司含有中試和生產(chǎn)膠囊的必備條件。***醫(yī)院設有心內(nèi)科病床45張，可提供合格實驗病例。4、總體目的、實施年限、具體考核指標（含重要技術、經(jīng)濟指標）及年度安排總體目的與實施年限：擬用三年時間（10月至12月）完畢中藥新藥**膠囊的臨床前研究。具體考核指標及年度安排：10月-12月查閱有關文獻資料,選擇藥品制備工藝路線?？己酥笜耍嚎蓴M定工藝路線及劑型。1月-3月藥品提取制備工藝篩選實驗考核指標：提取工藝達成最佳條件，質量穩(wěn)定。1月-6月藥理藥效實驗考核指標：ST段和T波值改善，含有明確的對抗心肌缺血、心肌缺氧作用，冠脈血流量增加30%以上。7月-12月藥品急性毒性實驗和長久毒性實驗考核指標：半數(shù)致死量不易測出，最大耐受量達成成人用量300倍以上，擬定本品服用安全，無明顯毒性反映。1月-6月藥品質量原則研究、衛(wèi)生學檢查考核指標：達成部頒《藥典》質量原則規(guī)定。1月-7月完畢100例住院患者的臨床對照觀察考核指標：緩和心絞痛療效達成≥90.0%，心電圖改善有效率達成≥55.0%，寫出臨床總結報告。8月-12月收集整頓全部研究資料，寫出新藥臨床前研究總結報告，組織申報鑒定評審，與公司合作，申請三類中藥新藥臨床驗證?？己酥笜耍和戤呅滤幣R床前研究總結報告，達成三類中藥臨床前規(guī)定。5、重要研究內(nèi)容（技術方案、技術工藝路線、實施方案、可能獲得的批文、專利或藥證）⑴重要研究內(nèi)容①***膠囊的藥品構成：人參、桂枝、瓜蔞殼、水蛭、茯苓等。②***膠囊制備工藝及其質量原則。③***膠囊的藥理藥效實驗。④***膠囊急性毒性和長久毒性實驗。⑤***膠囊的Ⅰ期臨床對照觀察。⑵技術方案、技術路線及實施方案制備工藝研究：本課題藥品制備工藝擬按以下流程進行（見附圖），并應用正交實驗對其煎煮時間、次數(shù)及加水量等因素進行提取最佳工藝的研究。質量原則研究：擬采用薄層色譜法對本品中人參、桂枝、瓜蔞及水蛭等藥味進行定性鑒別，并采用薄層色譜掃描法（TLCS法）或高效液相色譜法（HPLC法）對本品中重要有效成分人參皂苷Rg1、Re和桂皮醛進行定量研究。①定性鑒別：采用薄層色譜法對本品中人參、桂枝、瓜蔞及水蛭等藥味進行定性鑒別，具體實驗方案以下：a.人參的鑒別：取本品內(nèi)容物約10g，加水50ml，超聲解決30分鐘，加乙醚振搖提取2次，每次30ml,收集乙醚提取液（另作鑒別桂枝藥材用）。水溶液加水飽和正丁醇溶液振搖提取3次，每次30ml，合并正丁醇提取液，用氨試液洗滌3次，每次50ml，棄去氨試液。正丁醇液水浴蒸干，殘渣加甲醇2ml使溶解，作為供試品溶液。另取人參對照藥材制成對照藥材溶液，再取人參皂苷Rg1、Re和Rb1對照品制成對照品溶液。層析條件：硅膠GCMC-Na薄層板，正丁醇－乙酸乙酯－水（4︰1︰5）上層溶液或氯仿－乙酸乙酯－甲醇－水（15︰40︰20︰10）10℃下放置的下層溶液為展開劑，10％硫酸乙醇溶液為顯色劑，105℃加熱至斑點顯色清晰。b.瓜蔞的鑒別取本品內(nèi)容物約10g，加石油醚－乙酸乙酯（1︰1）混合溶劑或加乙醇適量加熱回流提取1小時，濾過，濾液蒸干，殘渣加無水乙醇2ml使溶解，作為供試品溶液。另取瓜蔞對照藥材制成對照藥材溶液。層析條件：硅膠GCMC-Na薄層板，環(huán)己烷－乙醚－乙酸乙酯（20︰5︰4）或石油醚（60～90℃）－乙酸乙酯（4︰1）為展開劑，10％硫酸乙醇溶液或5％香草醛硫酸溶液為顯色劑，105℃加熱至斑點顯色清晰。c.桂枝的鑒別取人參鑒別項下的乙醚提取液（或取本品內(nèi)容物約10g，加乙醇30ml，超聲解決30分鐘，濾過，取濾液），蒸干，殘渣加無水乙醇2ml使溶解，作為供試品溶液。另取桂枝對照藥材制成對照藥材溶液，再取桂皮醛對照品制成對照品溶液。層析條件：硅膠GCMC-Na薄層板，正己烷－乙酸乙酯（4︰1）或石油醚（60～90℃）－乙酸乙酯（17︰3）為展開劑，二硝基苯肼乙醇試液為顯色劑。d.水蛭的鑒別取本品內(nèi)容物約10g，加乙醇30ml，超聲解決30分鐘，濾過，濾液蒸干（或取本品內(nèi)容物約10g，加水50ml緩緩煮沸15分鐘，濾過，濾液加3倍量乙醇，靜置，濾過，濾液蒸干），殘渣加無水乙醇2ml使溶解，作為供試品溶液。另取水蛭對照藥材制成對照藥材溶液。層析條件：硅膠GCMC-Na薄層板，正丁醇－冰醋酸－水（65︰15︰20）為展開劑，0.2％茚三酮乙醇溶液為顯色劑，105℃加熱至斑點顯色清晰。②含量測定：人參皂苷Rg1、Re的含量測定擬采用薄層掃描法（TLCS法）或高效液相色譜法（HPLC法）進行測定：取本品內(nèi)容物約10g，精密稱定，加乙醚適量回流提取1小時，濾過，棄去乙醚液，藥渣揮干溶劑，精密加入甲醇50ml，稱定重量，加熱回流2小時，放冷，用甲醇補足減失的重量，濾過，精密量取續(xù)濾液25ml，蒸干，殘渣加水30ml溶解，置分液漏斗中，加水飽和正丁醇溶液提取4次，每次30ml，合并正丁醇溶液，加氨試液洗滌3次，每次80ml,棄去氨試液，正丁醇溶液蒸干，殘渣加甲醇溶解，并轉移至5ml量瓶中，作為供試品溶液。另取人參皂苷Rg1和Re對照品，加甲醇制成每1ml各含0.5mg的對照品溶液。供試品溶液點2μl，對照品溶液點2μl和4μl。層析條件：硅膠GCMC-Na薄層板，正丁醇－乙酸乙酯－水（4︰1︰5）上層溶液為展開劑，10％硫酸乙醇溶液為顯色劑，105℃加熱至斑點顯色清晰。在薄層板上覆蓋同樣大小的玻璃板，周邊用膠布固定，進行掃描測定，λS=530nm，λR=650nm。或采用HPLC法進行測定：以十八烷基硅烷化鍵合硅膠為填充劑，乙腈－0.05％磷酸溶液（20︰80）為流動相，檢測波長為203nm。對照品溶液和供試品溶液各進樣10μl。③初步穩(wěn)定性實驗：a.常溫下考察法：對常溫下放置的樣品進行考察，以開始考察的成果為0月成果，后來每月考察一次，持續(xù)考察三個月?？疾祉椖亢椭笜税茨z囊劑規(guī)定進行，即對本品的性狀、鑒別、水分、溶散時限、衛(wèi)生學檢查和含量測定等項目進行考核。b.加速實驗法：在進行常溫下考察的同時，還進行加速實驗考察，將本品在臨床實驗用包裝條件下，于37～40℃和相對濕度75％條件下保存，每月考核一次，持續(xù)三個月進行考核。藥理藥效學實驗：①抗心肌缺血實驗a.阻斷犬冠狀動脈致心肌缺血（犬冠脈結扎法）取犬巴比妥鈉麻醉，分離氣管，開胸，暴露心臟，分離冠狀動脈左前降支中段，以備結扎，縫置心外膜電極，用多導生理統(tǒng)計儀統(tǒng)計心外膜電圖（20個），待穩(wěn)定后，結扎冠狀動脈，30min后記心外膜電圖作為用藥前對照，然后分安心膠囊組（大、小兩個劑量）、陽性對照組（消心痛）、空白對照組三組給藥。給藥后60min、120min、180min測定心外膜電圖，計算ST值變化，進行組間比較用F檢查或作本身對照。b.家兔急性心梗范疇的影響（NBT染色法）取體重2.5~3kg的家兔40只，隨機分為四組，1組為安心膠囊大劑量組（30g/kg）、2組為安心膠囊小劑量組（15g/kg）、3組為消心痛組、4組為空白對照組。家兔背部固定于手術臺上，麻醉下開胸。在左冠狀動脈前降支處穿線以備結扎。結扎前給藥一次，給藥后30min結扎冠狀動脈，立刻縫合切口，3h后再給藥一次。結扎6h后處死動物，取出心臟，橫切4~5片，以NS沖冼，涼干稱重。將心肌片放入NBT染色液中，15min取出，正常心肌為蘭色，梗塞心肌不染色，切下梗塞心肌稱重，計算梗塞心肌所占心臟的百分率，與對照組比較作F檢查。c.藥品致大鼠（或豚鼠）急性心肌缺血EKG的影響取大鼠40只，隨機分為四組。給藥同上。烏拉坦溶液麻醉，分離頸靜脈，連接有注射器的塑料套管，大鼠四肢安插針狀電極，描記正常Ⅱ導聯(lián)心電圖。注入腦垂體后葉素0.5ml/kg，觀察EKG，恢復后注入供試藥，統(tǒng)計60min內(nèi)不同時間EKG的變化。以ST段和T波升高為原則，進行統(tǒng)計學解決，評定藥品對心肌缺血的作用。②抗心肌缺氧實驗（小鼠氣管結扎法）取小白鼠40只，隨機分為四組。用藥同上，持續(xù)給藥兩周。末次給藥后1h，麻醉，分離氣管，四肢連接心電監(jiān)護儀，用Ⅱ導聯(lián)觀察給藥前的心電圖，然后結扎氣管并同時按動秒表計時，通過心電監(jiān)護儀觀察小白鼠心電活動消失時間，即為心肌缺氧時間，以此評價藥品抗心肌缺氧作用。③冠脈循環(huán)實驗對離體豚鼠心臟冠脈流量的影響（Langendorff法）取300g左右豚鼠，擊昏后頸動脈放血，取出心臟低溫洛氏液中排出余血。插入主動脈導管，連接肌張力換能器。穩(wěn)定后，在充氧恒溫恒壓的洛氏液中收集灌流液，測定3min內(nèi)冠脈流量。藥品分組：a.安心膠囊大劑量組；b.安心膠囊小劑量組；c.異丙腎上腺組；d.對照組。經(jīng)動脈插管分別注入種藥品，觀察藥品對離體豚鼠心臟冠脈流量的影響，冠脈流量增加30%以上能夠認為有擴張冠脈作用。毒理實驗研究①急性毒性實驗半數(shù)致死量（LD50）或最大耐受量（MTD）的測定。LD50測定，觀察一次給藥后動物產(chǎn)生的毒性反映和死亡狀況。MTD測定，以動物能耐受的最大濃度、最大容積的劑量一次或24h內(nèi)2~3次予以小白鼠，觀察不產(chǎn)生動物死亡的最大耐受量，推算出相稱臨床用藥的倍數(shù)。②長久毒性實驗取Wistar大鼠80只，♀♂各半，隨機分為四組，安心膠囊設三個劑量組，另設一種對照組。如急毒成果顯示毒性很低可設二個劑量組。實驗同期為2~3個月，Qd×60d。最后一次給藥次日，取2/3的動物處死，作臟器系數(shù)測定、備流學、血液生化和病理組織學檢查。余下1/3動物停止給藥，繼續(xù)觀察兩周，理解毒性反映的可逆程度和可能出現(xiàn)的緩慢性毒性。檢查項目同上。臨床觀察方案①病例選擇原則a.診療原則：按WHO有關缺血性心臟病的命名及診療原則。b.實驗病例原則：納入病例原則：凡心絞痛發(fā)作每七天3次以上，未經(jīng)治療或雖經(jīng)治療而癥狀無改善，并含有下列條件之一者：一是心電圖有缺血樣變化者；二是心電圖正常但心絞痛發(fā)作典型，含服硝酸酯制劑可緩和，可確診為冠心病心絞痛者。排除病例原則：經(jīng)有關檢查證明為心肌梗塞以及其它心臟疾病、重癥神經(jīng)官能癥、更年期癥候群、頸椎病所致胸痛者；合并中度以上高血壓，重度心肺功效不全，重度心律失常，肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)疾病，精神病患者；18歲下列，妊婦或哺乳期婦女，對本藥過敏者。②分組辦法：用隨機數(shù)字表法，將合格的入選病例按入院先后次序隨機分為兩組，治療組和對照組各50例。③治療辦法：治療組予以口服安心膠囊每次2粒（0.35g/粒），每日3次；對照組予以口服通心絡膠囊每次2粒（0.38g/粒），每日3次。采用雙盲法給藥（上兩藥分裝同型號、同顏色膠囊），以4周為1個療程。④觀察指標：觀察并統(tǒng)計治療前后患者癥狀（采用Likertscale記分法）、體征、舌脈變化，心絞痛發(fā)作時間、次數(shù)、程度、持續(xù)時間、誘發(fā)因素，硝酸甘油服用量，藥品副作用等；治療前后行心電圖、血脂、心肌酶譜、血液流變學、血、尿、便常規(guī)檢查及心、肝、腎功效檢查。⑤療效鑒定原則：重要考核心絞痛、心電圖和硝酸酯制劑停減率等項目。心絞痛、心電圖療效參考1979年上海會議《冠心病心絞痛和心電圖療效評定原則》。⑥統(tǒng)計學解決：療程結束后，由課題組收集觀察資料。計量資料采用T檢查或F檢查；計數(shù)資料采用卡方檢查或Ridit分析。全部數(shù)據(jù)均用華西醫(yī)科大設計的統(tǒng)計軟件進行解決。⑶可能獲得的批文、專利或藥證本課題結束后，可完畢三類新藥臨床前0~16號資料，并可申報國家三類中藥新藥臨床驗證，有但愿獲得國家新藥批文。6、重要技術特點和創(chuàng)新點（圍繞核心技術、技術工藝路線、新藥的特點與優(yōu)勢、可能獲得的專利，特別是發(fā)明專利和獲得國外專利及知識產(chǎn)權分析）⑴本課題重要技術核心及特點：①***膠囊的提取制備工藝是建立在四部位提取法基礎上，結合臨床用藥特點，分別采用醇提、蒸餾、水提與醇沉等多個辦法，使該藥的有效成分（或部位）盡量被提取出來。并用正交實驗法考察提取最佳條件如加水量、次數(shù)、時間等而擬定的。②***膠囊的質量控制原則，采用薄層層析法對本品人參、桂枝、瓜蔞、水蛭進行定性鑒別，用高效液相色譜法對人參總皂甙的含量進行測定。本品20%的藥品能夠定量，60%的藥品能夠定性，符合國家三類新藥質量規(guī)定。③按DME原則，嚴格設計臨床研究方案，采用雙盲法考核與評價臨床實驗成果。⑵新藥的特點與優(yōu)勢：①***膠囊是在傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論基礎上，根據(jù)冠心病“正氣虛于內(nèi)，痰瘀痹于中”的病機特點，采用益氣通陽、化痰逐瘀治則篩選藥品而制成的，其中醫(yī)理論上的創(chuàng)新在于：在國內(nèi)初次提出冠心病的病機為“正氣虛于內(nèi)，痰瘀痹于中”，其治法當“益氣通陽、化痰逐瘀”，闡明了冠心病正虛邪實、錯綜復雜的病理過程及其治療上應通補并籌、痰瘀同治的觀點；在藥品配伍上的創(chuàng)新在于：開創(chuàng)了益氣藥與破血逐瘀藥、通陽藥與蟲類藥配伍治療冠心病的先例。②方劑的藥品構成味數(shù)不多，只有五味藥品，且均為慣用中藥，藥材資源豐富，價格也較低廉，規(guī)模生產(chǎn)成本不高；臨床應用其療效與同類藥有競爭優(yōu)勢，且無明顯毒副作用。⑶該藥口服液制劑于1995年申請專利，1996年已獲得專利公開號。根據(jù)以往申請藥品專利的經(jīng)驗，本品在配方及提取制備工藝方面可向國家申請發(fā)明專利，以保護該藥的知識產(chǎn)權。7關聯(lián)行動（有關基地建設、技術改造、技術引進、國際合作等貫徹狀況，與其它有關的國家科技計劃工作研究內(nèi)容的銜接和分工，課題的組織管理方法，基地、技術或工程依靠等其它必要的支撐和成套條件貫徹狀況）⑴本課題合作單位****藥業(yè)公司，為藥品生產(chǎn)公司。該公司位于，按國家GMP規(guī)定進行藥品生產(chǎn)與管理，含有較好的產(chǎn)品中試條件和較強的技術改造能力。并以該公司為依靠，進行技術改造和引進先進生產(chǎn)技術。⑵本課題的組織管理實施課題負責人負責制，并有專職科研管理人員參加課題，負責課題的組織、管理、協(xié)調與監(jiān)督實施。⑶實驗室為重點實驗室，設有中藥藥理、中藥化學、藥品分析等實驗室，含有進行藥品成分分析、藥理藥效等有關實驗所需儀器、設備等實驗條件。⑷醫(yī)院設有心血管科，現(xiàn)有病床45張，其中每年冠心病住院患者占半數(shù)以上，可提供臨床實驗所需病例。8、總投資預算、資金籌措及來源渠道⑴本課題完畢臨床前研究約需投資30萬元，經(jīng)費預算狀況以下：支出項目金額實驗室改裝費20.0儀器設備費（1）電腦控制的TLC分析儀20.0（2）全自動膠囊分裝機20.0科研業(yè)務費1.0水電管理費0.5購置動物及飼料3.0購置藥材1.0藥品制備1.5實驗試劑0.5藥品分析2.5藥品質量原則研究5.0藥品毒性實驗3.5藥理藥效實驗4.0衛(wèi)生學檢查1.0臨床病例觀察2.0差旅費0.5協(xié)作費1.0參加學術會議1.0鑒定評審會1.0勞務費1.0合計90.0⑵經(jīng)費籌措及來源渠道：重要從下列三個渠道籌措經(jīng)費：一是爭取***科技廳新藥開發(fā)基金30萬元，重要用于完畢臨床前研究；二是合作單位***藥業(yè)有限公司投入資金50萬元，重要用于新藥臨床驗證；三是通過投標，爭取國家新藥開發(fā)基金10萬元，重要用于申報新藥證書。9、預期成果（經(jīng)濟、社會、環(huán)境分析、與國內(nèi)外同類產(chǎn)品或技術競爭力分析，可申報自主知識產(chǎn)權的條件分析，成果應用和產(chǎn)業(yè)化前景分析）⑴社會效益：①冠心病為嚴重危害中、老年人群健康的常見心血管疾病，據(jù)我國22個省市40歲以上人群調查資料，其發(fā)病率約為6.46%。近二十年來，我國冠心病發(fā)病率呈明顯的上升趨勢，需要研究有效藥品進行防治。本產(chǎn)品研制成功，可推廣應用，無疑是廣大病人的福音。②安心膠囊選用藥品均為慣用中藥，市場藥源充足。本產(chǎn)品開發(fā)成功，對中醫(yī)藥資源的開發(fā)運用，增強中醫(yī)藥在世界醫(yī)藥行業(yè)的競爭力，增進中醫(yī)藥當代化，含有重要意義。⑵經(jīng)濟效益：本課題研究可給冠心病患者的防治提供一種新的中藥復方制劑，可望獲得較明顯的經(jīng)濟效益，推動地方經(jīng)濟的發(fā)展。其經(jīng)濟效益狀況參考廣東茂金地方科技應用調研所提供數(shù)據(jù)：①項目直接經(jīng)濟效益：每年400萬元以上；②投產(chǎn)后年經(jīng)濟效益：①年新增生產(chǎn)能力：400萬盒（24#/盒）；②年新增產(chǎn)值：約6000萬元；③年新增利稅：400萬元；④年創(chuàng)匯：250萬元；⑤年節(jié)匯：無；⑥年節(jié)支：無。⑶與國內(nèi)外同類產(chǎn)品或技術競爭力分析現(xiàn)在，除了開展藥品溶栓和心臟介入治療外，改善心肌缺血藥品的應用仍然是國內(nèi)外治療冠心病的一種重要途徑，西藥應用較多的有硝酸酯類、受體阻滯劑及鈣拮抗劑等藥品，但由于這些化學藥品不同程度地存在一定的毒副作用，長久應用不易為患者所接受。因此，探索治療冠心病的有效天然植物藥品，已成了當今冠心病藥品防治的一種趨勢。據(jù)近年國家中醫(yī)藥管理局所公布的急癥必備中成藥，用于治療冠心病心絞痛的復方制劑約有8種，以報道較多且已推上市場的口服中藥制劑復方丹參滴丸、補心氣、養(yǎng)心陰口服液及通心絡膠囊來說，復方丹參滴丸心絞痛緩和總有效率最低為80.0%，最高為93.0%，心電圖改善有效率分別為46.0%和61.4%；補心氣、養(yǎng)心陰口服液心絞痛緩和總有效率為84.87%和86.94%，心電圖改善總有效率分別為44.92%和48.81%；通心絡膠囊心絞痛緩和總有效率最低為76.7%，最高為96.67%，心電圖改善有效率分別為53.33%和85.14%。其中復方丹參滴丸、通心絡膠囊對冠心病心絞痛及心電圖療效臨床報道結論不甚一致，尚難作出評價。我們研制的安心口服液，經(jīng)臨床130例觀察，心絞痛緩和和心電圖改善總有效率分別為88.8%和54.7%，與補心氣、養(yǎng)心陰口服液療效相似，改成膠囊劑后，更方便服用和攜帶，含有較強的市場競爭力。⑷可申報自主知識產(chǎn)權的條件分析①該藥曾獲得過專利公開號，課題組已有申報新藥研制專利的經(jīng)驗；②公司含有向國家申報新藥中藥保護品種的資格和條件。⑸成果應用和產(chǎn)業(yè)化前景分析①***膠囊經(jīng)臨床初步驗證，其治療冠心病心絞痛療效必定，且臨床觀察未發(fā)現(xiàn)有明顯毒副作用，是一種安全有效、服用方便的口服中藥制劑，改革劑型后療效可望提高，改革劑型后療效可望提高。②治療冠心病的藥品市場需求量較大，該藥若能研制成功，含有較高的推廣應用價值，產(chǎn)業(yè)化前景較好。10、風險分析（技術、市場、管理、經(jīng)濟等風險）⑴技術風險分析本課題從已經(jīng)進行的臨床和實驗研究分析，***膠囊療效必定，其作用機理已有一定的理解，且該藥制備工藝已基本擬定，技術上基本無大的風險，但藥品劑型的工藝、質量仍需要不停完善。合作單位***藥業(yè)公司通過四年多的生產(chǎn)研究，已純熟掌握了中藥材前解決、提取、濃縮、分離、干燥、制粒等一整套中藥生產(chǎn)的技術，擁有一批有實踐經(jīng)驗的高科技人才，公司所生產(chǎn)的中成藥質量穩(wěn)定，工藝成熟、設備先進，完全達成國家現(xiàn)行原則，有能力生產(chǎn)“安心膠囊”這一產(chǎn)品。⑵市場風險分析現(xiàn)在國內(nèi)市場上即使已有某些同類產(chǎn)品，但市場推廣好的品種不多，***內(nèi)還是空白，而本品配方精煉，療效必定，無毒副作用，且其價格、質量、市場適應性可優(yōu)于其它產(chǎn)品，有較大的競爭潛力；加之冠心病是中、老年人的常見病、多發(fā)病，市場需求量較大，有一定的吸引力，故市場風險不大。⑶經(jīng)濟風險分析①經(jīng)濟效益：本課題研究可給冠心病患者的防治提供一種新的中藥復方制