泌尿課件：IgA腎病完整版

IgA腎病定義及病因發(fā)病機制臨床表現(xiàn)及分型診斷治療預(yù)后定義

IgA腎病(IgAnephropathy，IgAN)是1968年由Berger首先描述的，故又名Berger病。以系膜增生及系膜區(qū)顯著彌漫的IgA沉積為特征的一組腎小球疾病。發(fā)病情況1.本病多發(fā)生于兒童和青年。2.不同地區(qū)的發(fā)病率差別很大，在全球范圍內(nèi)可能是最常見的一類腎炎。在亞洲和太平洋地區(qū)發(fā)病率高達(dá)20-40%，西歐地區(qū)為10-20%。3.在我國其發(fā)病率約占原發(fā)性腎小球腎病的30％左右。差別原因：與環(huán)境、遺傳、醫(yī)療普及水平及是否腎活檢有關(guān)。病因：

還不十分清楚，與多種因素有關(guān)1.多數(shù)學(xué)者認(rèn)為本癥是含有IgA的循環(huán)免疫復(fù)合物在腎內(nèi)沉積而致病。復(fù)合物中的抗原可能與呼吸道或胃腸道黏膜處感染的病毒、細(xì)菌，或食物中的某些成分有關(guān)。2.與IgA的產(chǎn)生與清除異常有關(guān)。3.遺傳：同一家族成員或HLA相同的同胞出現(xiàn)IgA腎病多發(fā)的現(xiàn)象。分類：原發(fā)性IgA腎?。河赡I臟本身疾病引起，多見。繼發(fā)性IgA腎?。河赡I臟以外的疾病引起，如：紫癜性腎炎，HIV感染，血清陰性脊柱關(guān)節(jié)炎，腫瘤，麻風(fēng)病，肝臟疾病，家族性IgA腎病等。發(fā)生機制IgAN的確切發(fā)病機理尚未完清楚，多種因素和發(fā)病有關(guān)。目前的看法是IgAN屬免疫復(fù)合物引起的腎小球疾病?？乖ㄟ^粘膜的能力粘膜屏障缺陷IgA結(jié)構(gòu)缺陷免疫調(diào)節(jié)功能異常自身免疫異常炎癥細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)的作用血液動力學(xué)的影響遺傳因素粘膜屏障缺陷分泌型IgA是參與粘膜局部免疫的主要抗體，在粘膜免疫中發(fā)揮抗感染和抗其他異物侵襲的局部防御作用。當(dāng)胃腸道粘膜免疫系統(tǒng)受損，或有過多抗原存在，就會造成粘膜屏障作用減弱，致抗原進(jìn)入血液引起全身免疫反應(yīng)。IgA結(jié)構(gòu)缺陷研究發(fā)現(xiàn)IgA腎病患者血清中IgA的絞鏈區(qū)存在糖基化缺陷，這種結(jié)構(gòu)異常的IgA，不易與肝細(xì)胞結(jié)合和被清除，導(dǎo)致血循環(huán)濃度增高，并有自發(fā)聚合傾向形成多聚IgA1，或與抗結(jié)構(gòu)異常IgA1的自身抗體形成IgA1IC，進(jìn)而沉積在腎小球系膜區(qū)。IgA腎病患者血循環(huán)中多聚IgA1或IgA1IC與系膜細(xì)胞有較高親和力，兩者結(jié)合后，誘導(dǎo)系膜細(xì)胞分泌炎癥因子、活化補體，導(dǎo)致IgA腎病病理改變和臨床癥狀。免疫調(diào)節(jié)功能研究發(fā)現(xiàn)，IgAN患者產(chǎn)生IgA的淋巴細(xì)胞數(shù)增多，這些淋巴細(xì)胞能自發(fā)或受體外多克隆刺激后產(chǎn)生IgA，主要是多聚體IgA。IgA產(chǎn)生高度依賴T細(xì)胞，產(chǎn)生增加提示T細(xì)胞功能改變。IgAN時T細(xì)胞功能改變表現(xiàn)為IgA特異性輔助T細(xì)胞增加以及抑制性T細(xì)胞減少，即CD4/CD8的比值增加，使B細(xì)胞合成IgA增多

自身免疫自身抗體：在腎病病人血清中發(fā)現(xiàn)有針對腎臟系膜細(xì)胞胞漿大分子成分的抗體。還有針對基底膜Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原纖維層粘蛋白、Gliadin等成分的抗體。在部分病人血液中還發(fā)現(xiàn)IgA型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(IgA-ANCA)。IgA腎病接受同種腎移植后，在移植腎中重新出現(xiàn)IgA腎病病理改變者高達(dá)40%～50%，這些均說明自身抗體在IgA腎病的發(fā)病中起重要作用。細(xì)胞免疫：IgA特異性抑制T細(xì)胞活性的下降導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞合成IgA的增加。T輔助細(xì)胞(Th)數(shù)在IgA腎病活動期也增高，因此活動期時Th/Ts增高。炎癥細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)的作用許多細(xì)胞因子參與了免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，包括淋巴因子、白介素(interleukin，IL)、腫瘤壞死因子、多肽生長因子，這些細(xì)胞因子對于行使正常的免疫功能起重要作用，在異常情況下也會導(dǎo)致細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的失調(diào)，從而產(chǎn)生免疫損傷。在腎小球系膜細(xì)胞增生的過程中，細(xì)胞因子與炎癥介質(zhì)(補體成分MAC、IL-1、MCP-1、活性氧等)發(fā)揮著重要作用。

血液動力學(xué)的影響腎臟局部血液動力學(xué)因素亦可能對IgAN的發(fā)病起一定的作用。系膜細(xì)胞上有血管緊張素Ⅱ的受體，同時特定的系膜細(xì)胞本身亦有分泌腎素的功能。腎素-血管緊張素可使系膜細(xì)胞收縮、毛細(xì)血管濾過減少，使系膜細(xì)胞對大分子物質(zhì)(如IgA-IC)的攝取增加，導(dǎo)致IgA-IC在系膜區(qū)的沉積。遺傳因素

已有家族成員先后患IgA腎病的報道，提示遺傳因素在IgA腎病中有重要作用。IgA腎病相關(guān)的HLA抗原位點也報道不一，歐美以Bw35，日本和我國以DR4多見，也有報道我國北方漢族以DRWl2最多見，此外還有與B12、DR1以及IL-RN.2等位基因，ACED/D基因型相關(guān)的報道。

IgA腎病發(fā)病機制，IgA免疫異常導(dǎo)致系膜IgA沉積和損傷粘膜免疫系統(tǒng)pIgA1產(chǎn)生↓

IgA1對粘膜免疫反應(yīng)↓骨髓pIgA1產(chǎn)生↑

pIgA1對系統(tǒng)免疫反應(yīng)↑循環(huán)mIgA1↑

pIgA1↑

IgA類風(fēng)濕因子↑

IgA1O-糖化異?！?/p>

腎臟pIgA1沉積±IgG/補體沉積肝臟清除IgA1受損系膜細(xì)胞增殖系膜基質(zhì)擴張↓

硬化臨床表現(xiàn)1.多見于年長兒童及青年。2.IgA腎病可發(fā)生于任何年齡，20~30歲最常見，10歲以下及50歲以上者少見，3.男性多于女性，男女比例在2:1。4.起病前多常有上呼吸道感染(咽炎、扁桃體炎)的誘因，也有由腹瀉、泌尿系感染等誘發(fā)。

5.50％以上的病人表現(xiàn)為肉眼血尿，30％～50％病人僅出現(xiàn)鏡下血尿，血尿通常持續(xù)數(shù)天，以后消失，但每隔數(shù)月復(fù)發(fā)。6.可伴有輕度蛋白尿。7.少數(shù)病人表現(xiàn)為急性腎炎綜合征或腎病綜合征。并發(fā)癥：部分病人發(fā)生腎功能不全，高血壓,低蛋白血癥。少數(shù)表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎。臨床分型1.反復(fù)發(fā)作的肉眼血尿2.隱匿性腎炎型3.慢性腎炎型4.大量蛋白尿或腎病綜合征型5.惡性高血壓型6.急進(jìn)性腎炎綜合征型IgA腎病Lee氏分級Lee的分級系統(tǒng)分級腎小球改變小管－間質(zhì)改變I絕大多數(shù)正常，偶爾輕度系膜增寬（節(jié)段）伴或不伴細(xì)胞增生無II腎小球示局灶系膜增殖和硬化（<50％），罕見小的新月體無III彌漫系膜增殖和增寬（偶爾局灶節(jié)段），偶見小新月體和粘連局灶間質(zhì)水腫，偶見細(xì)胞浸潤，罕見小管萎縮IV重度系膜增生和硬化，部分或全部腎小球硬化，可見新月體（<45％）萎縮，間質(zhì)浸潤，偶見間質(zhì)泡沫細(xì)胞V病變性質(zhì)類似IV級，但更嚴(yán)重，腎小球新月體形成>45％類似IV級病變，但更嚴(yán)重實驗室檢查尿檢免疫學(xué)檢查腎活檢（最重要）

尿檢血尿：臨床上約40%～45%的患者表現(xiàn)為肉眼或顯微鏡下血尿，35%～40%的患者表現(xiàn)可為單純鏡下血尿，或鏡下血尿伴少量蛋白尿。肉眼血尿可持續(xù)數(shù)小時至數(shù)天，后轉(zhuǎn)為持續(xù)性鏡下血尿，部分病人血尿可消失，但常發(fā)作，發(fā)作時重現(xiàn)肉眼血尿。蛋白尿：為輕度蛋白尿，一般尿蛋白定量＜1g/24h，少數(shù)患者可出現(xiàn)大量蛋白尿甚至出現(xiàn)腎病綜合征。尿檢若發(fā)現(xiàn)IL-6活性增加，且與系膜細(xì)胞增生及小管間質(zhì)損傷程度呈正相關(guān)。免疫學(xué)檢查1.部分IgAN患者血清IgA增高。2.部分病人血中可測到IgA-IC。3.IgA特有的T-輔助細(xì)胞活性增高，而T-抑制細(xì)胞活性下降。4.部分病人也測到有高分子量的IgA類風(fēng)濕因子。5.部分病人膠原Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ及層連蛋白抗體滴度增高，血中IgA-Fn復(fù)合物增高，同時伴有系膜Fn增加。6.抗“O”升高：少數(shù)患者有抗“O”滴度升高。

腎活檢光鏡下：主要累及腎小球，表現(xiàn)為腎小球系膜細(xì)胞及基質(zhì)增生，隨病情進(jìn)展可累及腎小管及間質(zhì)。電鏡下：腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生，伴有團(tuán)塊狀電子致密沉積物是IgAN的典型超微病理改變。

部分病例電子致密物沉積于系膜區(qū)的同時，尚有基底膜、上皮下及內(nèi)皮下沉積。

部分病例可見足突融合。

病變嚴(yán)重者也可見基底膜增厚、系膜插入、基底膜溶解乃至斷裂等改變。診斷

IgA腎病是一種免疫病理學(xué)診斷,其確診只能依靠腎組織病理檢查。確診條件有3：⒈腎組織免疫熒光學(xué)檢查顯示IgA為突出表現(xiàn)者；⒉IgA沉著以腎小球系膜或副系膜區(qū)為主,少數(shù)可延及腎小球毛細(xì)血管壁；⒊必須除外能致成IgA系膜沉積的其他全身性疾病,如紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎及肝病等。疑診年長兒童反復(fù)發(fā)作性肉眼血尿,并多有上呼吸道或腸道感染的誘因，應(yīng)考慮本??；表現(xiàn)為單純鏡下血尿或肉眼血尿或伴中等度蛋白尿時，也應(yīng)懷疑IgA腎病，爭取盡早腎活體組織檢查。以腎病綜合征、急進(jìn)性腎炎綜合征、高血壓伴腎功能不全為表現(xiàn)者,也應(yīng)考慮本病，確診有賴腎活體組織檢查。并注意除外能引起系膜IgA沉積的其他疾患。治療一、急性期的治療：上呼吸道感染病人：抗炎，避免腎毒藥物，新月體腎炎：腎上腺皮質(zhì)激素+細(xì)胞毒藥物

慢性期治療按照臨床分型治療IgA腎病

1.孤立性鏡下血尿型：無需特殊治療，定期隨訪

2.反復(fù)發(fā)作肉眼血尿型：病灶清除如扁桃體切除，可根據(jù)蛋白尿的多少使用三聯(lián)療法

3.尿檢異常型：三聯(lián)療法（雷公藤多苷，大黃素，ACEI/ARB）

4.血管炎型：

1）MMF治療方案：甲潑尼龍靜脈滴注沖擊治療（0.5g/d）三天，繼以潑尼松0.6mg/（kg.d），每2周減少5mg/d至10mg/d，以后維持此劑量。MMF以0.5g，2/d開始給藥，依據(jù)血藥濃度增加至1.5～2.0g/d，連續(xù)使用6個月，以每日0.75～1g劑量維持，總療程2年。

2）環(huán)磷酰胺（CTX）治療方案：甲潑尼龍同MMF治療方案。CTX沖擊0.5～1.0g/m2，每月1次，共6個月，以后每3個月1次?？倓┝?lt;8g。CTX治療結(jié)束后用硫唑嘌呤維持，總療程2年。

5.大量蛋白尿型（合并微小病變）：潑尼松正規(guī)治療。6.大量蛋白尿型：雷公藤多苷60mg/d，大黃素，ACEI/ARB，低蛋白飲食。7.高血壓型：控制血壓125/75mmHg，ACEI/ARB,CCB,利尿劑。蛋白尿>1.5g/24的病例可家用雷公藤多苷片。8.其他：避免感冒、勞累和使用腎毒性的中西藥物并定期隨診觀察。注意呼吸道感染的預(yù)防和控制，對反復(fù)發(fā)作扁桃體炎的病人進(jìn)行扁桃體切除有助于減輕血尿蛋白尿的發(fā)作，對腎功能可能具有長期保護(hù)作用。血漿置換（可以清除循環(huán)免疫復(fù)合物，對IgAN能迅速清除IgA-IC，尤適用于臨床表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎病例，可以用血漿置換加免疫抑制劑治療）透析及腎移植（IgAN慢性腎衰者有條件可做腎移植，但植入的健腎迅即發(fā)生系膜IgA沉積）常用IgAN治療藥物藥物機制適應(yīng)癥用法毒副作用維生素E抗氧化輕度、早期IgANGFR>60400–800IU/day鼻出血ACEI/ARBACE抑制、阻斷GFR>30不一咳嗽，低血壓甲強龍+扁桃體切除免疫抑制中度腎損GFR30–59甲強龍30mg-1g/dCushing樣綜合征，出血，手術(shù)并發(fā)癥甲強龍+免疫抑制劑免疫抑制中度腎損GFR30–59不一Cushing樣綜合征，骨髓抑制魚油抗炎GFR>60不一鼻出血MMF免疫抑制中度腎損蛋白尿>2g/d600mg/m2bid，最大劑量因人而定骨髓抑制,肝損預(yù)后1.許多病人腎功能可長期維持正常。2.25％～50％的病人病情緩慢