第四代EGFR-C797S藥物管線及專利調(diào)研報告

1關(guān)于智慧芽新藥情報庫關(guān)于智慧芽新藥情報庫智慧芽新藥情報庫以"聚焦生物醫(yī)藥前沿洞察研發(fā)投資風(fēng)向跟蹤全球新藥進(jìn)展為宗旨驗"情報處理機(jī)制新藥情報庫已建立全球范圍內(nèi)的實(shí)時數(shù)據(jù)更新體系，覆蓋超過4.5萬+個靶點(diǎn)，7.3萬+種新藥，1.4萬+適應(yīng)癥、36.2萬+個醫(yī)藥機(jī)構(gòu)，82萬+個臨床試驗6300萬+篇精選文獻(xiàn)以及1300萬+份藥物專利新藥情報庫能夠滿足用戶在規(guī)劃新藥管線、設(shè)定公司戰(zhàn)略方向、尋找新藥研求。品矩陣致力于為生物醫(yī)藥行業(yè)全產(chǎn)業(yè)鏈提供全面、精準(zhǔn)、實(shí)時且標(biāo)準(zhǔn)化的全生命周期數(shù)據(jù)服務(wù)歡迎全世界朋友使用!免費(fèi)使用入口免費(fèi)使用入口中國大陸地區(qū)請Pc端瀏覽器登錄其他地區(qū)請Pc端瀏覽器登錄3前言第二章管線藥物2.1EGFRC797S的全球研發(fā)概況2.2EGFR突變與藥物迭代2.3EGFR-C797S藥物解析第三章專利分析3.1全球?qū)＠季痔攸c(diǎn)3.2核心專利分析總結(jié)2點(diǎn)點(diǎn)，基于此已成功上市多個藥物如一代藥物吉非替尼二代藥物阿法替尼隨著耐藥的不斷發(fā)生對應(yīng)的新藥也在不斷迭述耐藥發(fā)生的主要機(jī)制之一基于此，針對C797S突變的四代EGFR-TKIs的開發(fā)備受關(guān)注。代如臨床療效獲得行業(yè)評價極高的三代綜上在相關(guān)背景介紹的基礎(chǔ)上藥物奧希替尼重點(diǎn)對EGFR-C797S藥物管線和專利布盡管如此獲得性耐藥仍在發(fā)生且很大程度上限制了現(xiàn)有藥物的臨床使用盡管如此獲得性耐藥仍在發(fā)生且很大程度上限制了現(xiàn)有藥物的臨床使用EGFR-TKIs的總體研發(fā)概況和知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)特點(diǎn)。41.1EGFR的結(jié)構(gòu)EGFR基因位于第7號染色體上，由EGFR是原癌基因C-erbB-1的表達(dá)產(chǎn)物，是人表皮生長因子受體(HER)家族成118個堿基組成包括28個外顯子。其轉(zhuǎn)錄形成的mRNA長約5.6kb，編碼的EGFR是分子量為170KD的跨膜糖蛋白編碼蛋員之一。員之一。結(jié)構(gòu)上EGFR可分為3部分：胞外的配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)的激酶區(qū)并廣泛分布于各種上皮細(xì)胞的細(xì)胞膜上白由1186個氨基酸組成具有氨基酸激酶活性可以將胞內(nèi)信號傳遞到胞外1]1.2EGFR的功能E1.2EGFR的功能EGFR與相應(yīng)配體結(jié)合從而引發(fā)其功能，已報道的EGFREGFR與相應(yīng)配體結(jié)合從而引發(fā)其功能，已報道的EGFR配體有表皮生長因子EGF、結(jié)合肝素的EGF、轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β、細(xì)胞素和雙調(diào)蛋白等EGFR信號通路過度活化和EGFR自身過度表達(dá)是體然后激活它位于細(xì)胞內(nèi)的激酶通路包括Y992、Y1045和Y1148等激活位點(diǎn)使下游磷酸化誘導(dǎo)細(xì)胞增殖腫瘤生長3-5]惡性腫瘤的主要發(fā)生機(jī)制之一56圖l-3NSCLC中EGFR圖l-3NSCLC中EGFR突變頻率[8]圖1-2EGFR的激活及其相關(guān)信號通路功能[6]下火熱的C797S。EGFR是癌癥生長的刺1.3下火熱的C797S。EGFR是癌癥生長的刺激因素與腫瘤的發(fā)生有密切關(guān)系EGFRTKIS也因此而成為了抗腫瘤藥物研發(fā)的重要方向7l。EGFRTKIS也因此而成為了抗腫瘤藥物研發(fā)的重要方向7l。的疾病其中無論是發(fā)病率還是死亡率肺癌在所有癌腫中均非?？壳埃磕暧?gt;100萬人死于肺癌，且80%以上患者為非EGFR突變大約占12%-47%，其中最為常見的兩種突變是19號外顯子的缺失突變步確定的突變位點(diǎn)主要為T790M，以及當(dāng)72.1EGFR-C797S的全球研發(fā)概況等。適應(yīng)癥重點(diǎn)集中于通過智慧芽-新藥情報庫查詢輸入"EGFR"共查到藥物608個，靶點(diǎn)入突變非小細(xì)胞肺癌等藥物類型以小分子化藥為主后依次為單抗雙抗ADC。622家622家，臨床3646項，專利63142件。該領(lǐng)域全球研發(fā)進(jìn)度靠前的機(jī)構(gòu)依次為阿斯研發(fā)進(jìn)度靠前的國家和地區(qū)依次是美國、圖2-1EGFR全球藥物研發(fā)現(xiàn)狀[9]進(jìn)一步在靶點(diǎn)項輸入"EGFR君實(shí)、江蘇豪森、貝達(dá)藥業(yè)等適應(yīng)癥重點(diǎn)集中于非小細(xì)胞肺癌君實(shí)、江蘇豪森、貝達(dá)藥業(yè)等適應(yīng)癥重點(diǎn)集中于非小細(xì)胞肺癌藥物類型重點(diǎn)以小分子化藥為主研發(fā)進(jìn)度靠前的國家和地區(qū)依次是中國、韓國、美國等。臨床22項專利82件。該方向全球研發(fā)進(jìn)度靠前的機(jī)構(gòu)依次為Blueprint圖2-2EGFRC797S全球藥物研發(fā)現(xiàn)狀[10]8化合物化合物通過與EGFR激酶區(qū)ATP結(jié)合域2.2EGFR突變與藥物迭代由上述內(nèi)容可見2.2EGFR突變與藥物迭代由上述內(nèi)容可見，因EGFR而進(jìn)行藥物開發(fā)的品種數(shù)量巨大但在這個過程中伴隨著一條主線的發(fā)展，即EGFR不斷的耐藥突變同時伴隨著突變的不斷發(fā)生藥物開發(fā)也經(jīng)歷著一個又一個的浪潮EGFR關(guān)聯(lián)度最大的臨床適應(yīng)癥為非小細(xì)胞肺癌其中EGFR最為常見的兩種突變是19號外顯子的缺失突變(del19)和21號外顯子的點(diǎn)突變(主要是L858R)。Gefitinib和Erlotinib是第一代用于治療非小細(xì)胞肺癌的EGFR-TKIS并取得一定療效和較好的市場反饋兩者對野生型EGFR有效，對L858R和del19有敏感性Afatinib能不可逆抑制三種不同ERBB家族分子成員包括EGFR、HER2和HER4。Dacomitinib用于攜帶EGFR激活突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療死亡或疾病進(jìn)展風(fēng)險顯著降低了41%，中位無進(jìn)展生存期為14.7個月總緩解率為75%中位緩解持續(xù)時間為14.8個月osimertinib，3代EGFR抑制劑代表品種重點(diǎn)指向T790M突變相對具有對EGFR敏感突變和T790M耐藥突變有更好的療效。simertinib為單苯胺基嘧啶環(huán)然而患者對這些抑制劑在9-13個月后產(chǎn)生獲得性耐藥線和二線治療療效良好具臨床證實(shí)的安全性和耐受性而隨著。simertinib耐藥患者的出現(xiàn)通過研究已證實(shí)具有多種突變類型研究相對最為火熱的就是C797S而隨著。simertinib耐藥患者的出現(xiàn)通過研究已證實(shí)具有多種突變類型研究相對最為火熱的就是C797S且已有眾多大廠入場新型口服制劑，是EGFR/HER2雙重酪氨酸激酶受體的不可逆抑制劑。它與EGFR第773位酪氨酸結(jié)合以非ATP競爭方式使受體蛋白不可逆改變，對EGFR野生型和突變型包括T790M都有很好的抑制作用。Dacomitinib同為二代、不可逆的EGFR酪92.3EGFR-C797S藥物解析有文獻(xiàn)報道稱，臨床前研究表明EAI045單獨(dú)使用無效，與西妥昔單抗聯(lián)合的BaEAI045單獨(dú)使用無效，與西妥昔單抗聯(lián)合的Ba/F3細(xì)胞增殖，使EAI045抑制T790M和C797S活性充分提高。但由于西妥昔單抗不是EGFR突變體特異性的單克隆抗體可能導(dǎo)致靶向WTEGFR相關(guān)毒性，由此限制了該品種的臨床開發(fā)。提到C797S的藥物研發(fā)，就不得不介紹下EAI045EAI045，原研機(jī)構(gòu)為諾華，變構(gòu)非ATP競爭性抑制劑，其苗頭化合物EAI001源自百萬級化合物庫篩選獲得，但可惜的是經(jīng)優(yōu)化后的EAI045一直未能進(jìn)入圖2-4圖2-4EAI001優(yōu)化結(jié)構(gòu)至EAI045[1].2TQB3804該品種為正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司研發(fā)的小分子化藥(結(jié)構(gòu)見圖)，當(dāng)前全球最高研發(fā)狀態(tài)為臨床期(圖2-52019年AACR年會公開信息報道：TQB3804對2019年AACR年會公開信息報道：TQB3804對EGFR(d7467-50/EGFR(d746-750/T790M)和EGFRIC50分別為。.46、0.13、0.26和。.19nM，1/2/3代TKI耐藥后出現(xiàn)EGFR三重及二重突變的腫瘤細(xì)胞都有較優(yōu)秀的抑制能力同時奧希替尼對C797S的抑制能力較弱2.3.3QLH11811該品種的原研機(jī)構(gòu)為齊魯制藥有限公司是新一代該品種的原研機(jī)構(gòu)為齊魯制藥有限公司是新一代EGFR-TKI，旨在靶向ex19del/L858R/T790M/C797S突變的EGFR當(dāng)前全球最高研發(fā)狀態(tài)為臨床期。制活性。另，在Ba/F3(EGFRd746-2l,2l,and11nM。即QLH11811不僅可以突破奧希替尼耐藥的C797S突變對于敏感的ex19del、L858R以及T790M也能顯示2022年4月AACR會議上齊魯制藥公布了四代EGFR抑制劑QLH11811的臨床前數(shù)據(jù)展現(xiàn)了優(yōu)秀的酶抑制活性,其對Ba/F3(EGFRexlgdel/T790M/C797S，L858R/T790M/C797Sex19del/C797SIC50值也表現(xiàn)出一定的選擇性。另QLH11811在小鼠、IC50值也表現(xiàn)出一定的選擇性。另QLH11811在小鼠、大鼠、狗和猴子中具有良好的PK數(shù)據(jù)絕對生物利用度分別為71%、29%、80%和42%l。L858R/T790M/C797S，L858R/T790M)，H3255(L858R)andHCC827(ex19del)的IC50值依次為2.6,3.1,2.4,4.1,51,50，272022年美國AACR年會公司首次披2022年美國AACR年會公司首次披露了BBT-207的臨床前數(shù)據(jù)初步證實(shí)了BBT-207對EGFR-C797S雙突變(包括BBT-207開發(fā)公司為Bridge且在2023年AACR年會的海報展覽中披肺癌、EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌。露了該品種的腦部抗腫瘤活性以證實(shí)其BBT-207為廣譜4代選擇性EGFR-TKI，是在未來腦轉(zhuǎn)移過程中的治療潛力2023該公司內(nèi)部發(fā)現(xiàn)的第1個具有較強(qiáng)活性的年4月美國FDA批準(zhǔn)了BBT-207的IND申候選藥物擬用于治療非小細(xì)胞肺癌關(guān)聯(lián)請，為1/2期臨床試驗的多種EGFR突變包括第3代EGFR-TKI治療后出現(xiàn)的C797S雙突變。圖2-7BBT-207在奧希替尼耐藥細(xì)胞系中的腫瘤消退特征臨床前數(shù)據(jù)顯示BPI臨床前數(shù)據(jù)顯示BPI-361175體內(nèi)外生物學(xué)活性一致能有效抑制攜帶EGFR-C797S突變腫瘤細(xì)胞的增殖并在多個攜帶EGFR相關(guān)突變的移植瘤模型上展現(xiàn)了良好的抗腫瘤作用2021年8月BPI-361175國內(nèi)期臨床研究首例受試者入組，12月BPI-361175在美國獲批臨床BPI-361175開發(fā)機(jī)構(gòu)為貝達(dá)藥業(yè)是貝達(dá)自主研發(fā)的擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的新分子實(shí)體化合物是一種新型強(qiáng)效、具選擇性的第四代表皮生長因子受體口服小分子抑制劑擬治療攜帶EGFR-C797S突變及其他EGFR相關(guān)突變的晚期非小細(xì)胞肺癌等實(shí)體瘤。圖2圖2-8BPI-361175國內(nèi)臨床試驗登記信息[19].6BBT-176BBT-176該品種的開發(fā)公司為韓國的三個地點(diǎn)進(jìn)行旨在評估該候選藥物在晚期NSCLC患者中的安全性、耐受性和抗腫瘤療效。在確定最大耐受劑量晚期非小細(xì)胞肺癌當(dāng)前已進(jìn)入臨床II期(韓國)。韓國koreaResearchInstituteofBBT-176是一種新型的4代EGFR-TKI，可以抑制含有C797S三重突變的EGFR信號球開發(fā)權(quán)益)通路2021年4月，該公司啟動了該品種I/I期試驗的劑量遞增部分該試驗正在圖2圖2-9BBT-176對EGFR突變體/野生型的抑制特點(diǎn)[20]2.3.7TAS-33512.3.7TAS-3351該品種的原研公司為TaihopharmaceuticalCo,臨床適應(yīng)癥擬用于EGFR該品種的原研公司為TaihopharmaceuticalCo,臨床適應(yīng)癥擬用于EGFR-C797S突變非小細(xì)胞2022年4月，臨床前數(shù)據(jù)在洛杉磯新奧爾良舉行的第113屆AACR年會上公開:在體外TAS-3351對PC-9ex19del、PC-9ex19del/T790M、HCC827NCI-H1975L858R/T790M、A-431WT、LOVO3351可具選擇性的抑制EGFR突變的2023年5月，一項非隨機(jī)、開放標(biāo)簽、單組分配的I/I期試驗(NCT05765734)啟動，以評估TAS-3351在晚期或轉(zhuǎn)移性非制性毒性發(fā)生率和9個月客觀緩解率l。圖2-10圖2-10TAS-3351國際臨床試驗登記信息[22]圖2-11H002國內(nèi)臨床試驗登記信息[24圖2-11H002國內(nèi)臨床試驗登記信息[24T790M和L858R/T790M)和三重突變T790M和L858R/T790M)和三重突變(Dell9/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S)均有顯著的抗腫瘤活性臨床前結(jié)果還顯示，H002對于EGFR陽性腦轉(zhuǎn)該品種的開發(fā)公司為南京紅云生物科技有限公司是該公司主推的一款非小細(xì)胞肺癌治療藥物。移腫瘤具有潛在療效據(jù)公司官網(wǎng)報道:H002是紅云生物H002已先后在美國和中國獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床I/lla期研究。紅云生物計劃將H002在全球范圍內(nèi)開發(fā)成為全新的下一代EGFRH002已先后在美國和中國獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床I/lla期研究。紅云生物計劃將H002在全球范圍內(nèi)開發(fā)成為全新的下一代EGFR激酶抑制劑用于解決非小細(xì)胞肺對多種EGFR突變的廣譜性和高選擇性在臨床前研究中顯示出廣泛而持久的抗腫瘤活性且安全性良好癌治療中面臨的三代EGFRTKI耐藥等臨根據(jù)臨床前研究，H002對EGFR單點(diǎn)床高度未滿足需求23l。突變(Del19和L858R)、雙重突變((Del19/C797S，L858R/C797S，Del19/其他實(shí)體瘤的治療。JS113具有全新的分子骨架和獨(dú)特的生物活性其他實(shí)體瘤的治療。JS113具有全新的分子骨架和獨(dú)特的生物活性臨床前數(shù)據(jù)顯示該藥物分子對第三代EGFR抑制劑不敏感的原發(fā)性和獲得性EGFR突變(包括Del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S共突變),以及部分TKI耐藥的旁該品種最初的研發(fā)公司為微境生物醫(yī)藥科技(上海)有限公司后同上海君實(shí)生物醫(yī)藥科技股份有限公司共同開發(fā)(JS113),產(chǎn)品已進(jìn)入臨床君實(shí)生物官網(wǎng)公開信息報道:JS113路激活靶點(diǎn)和免疫抑制性靶點(diǎn)都有很好的是一款原創(chuàng)(first-in-class)的第四代抑制活性同時對野生型EGFR具有高度EGFR-TKI，由君實(shí)生物與微境生物合作選擇性25l。開發(fā)擬用于EGFR突變非小細(xì)胞肺癌和圖2-12JS113國內(nèi)臨床試驗登記信息[26]2.3.10BLU-945據(jù)再鼎醫(yī)藥官網(wǎng)報道:BLU-945獨(dú)特該品種的原研公司為Blueprint該品種的原研公司為BlueprintMedicines和再鼎醫(yī)藥目前正在開展針對EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌的1/2期合并或不合并C797S和T790M耐藥突變。BLU-945對野生型EGFR和脫靶激酶具有高度選擇性預(yù)示其聯(lián)合治療具有潛在的SYMPHONY研究可耐受性2021年,再鼎醫(yī)藥從究階段的口服、強(qiáng)效EGFR抑制劑究階段的口服、強(qiáng)效EGFR抑制劑可以選擇性抑制EGFR激活突變和耐藥突變目前正在探索一線聯(lián)合奧希替尼治療轉(zhuǎn)移家開發(fā)和商業(yè)化BLU-945的權(quán)益其它地區(qū)的所有權(quán)利。性EGFRL858R突變的NSCLC患者27。ZL-2313/BLU-945作為一款處于研圖2圖2-13BLU-945&奧希替尼-體外細(xì)胞增殖抑制特點(diǎn)[2]可以看出專利申請主要出現(xiàn)于2015年(奧希替尼上市時間即為2015年)可以看出專利申請主要出現(xiàn)于2015年(奧希替尼上市時間即為2015年)2015-2018年部分制藥公司對該領(lǐng)域技術(shù)開始進(jìn)行專利布局后于2020年申請/授權(quán)文件達(dá)到峰值。板塊→"靶點(diǎn)"欄選擇靶點(diǎn)"EGFRC797S"，檢索后共得到82組專利申請信息在左欄"相關(guān)靶點(diǎn)進(jìn)一步篩選"EGFRC797S"后得到24條專利申請信息?，F(xiàn)基于這些信息對全球EGFRC797S相關(guān)專利的申請/授權(quán)趨勢、國家/圖3-1EGFRC797S近10年專利申請/授權(quán)趨勢(如果2012年專利申請在2014年獲得授權(quán)，授予的專利將在2012年專利申請中以綠色顯示)以看出，專利申請數(shù)量最多的受理局是中國，共有12件專利申請。其次是世界知識產(chǎn)權(quán)組織、澳大利亞和歐洲專利局。這表明中國在該藥物研發(fā)領(lǐng)域具有較強(qiáng)的創(chuàng)新能力和技術(shù)實(shí)力。注：受理局是指負(fù)責(zé)處理專利申請和授權(quán)的機(jī)構(gòu)或組織。治療領(lǐng)域分布：如圖3治療領(lǐng)域分布：如圖3-3，專利數(shù)量由高到低依次為為鄭州泰基鴻諾醫(yī)藥股份有限公司、貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司、先聲限責(zé)任公司、南京紅云生物科技有限公司，圖3-4WO2023011610A1權(quán)利要求部分內(nèi)容用大量的描述進(jìn)行保護(hù)要求，權(quán)5要求保圖3-4WO2023011610A1權(quán)利要求部分內(nèi)容用大量的描述進(jìn)行保護(hù)要求，權(quán)5要求保護(hù)到具體的化合物數(shù)百個，權(quán)6要求為制.2.2核心專利分析說明書方面數(shù)量>100頁背景方面介紹不多言簡意賅對于要保護(hù)的結(jié)以實(shí)施方式的形式體現(xiàn)并將要保護(hù)的結(jié)以實(shí)施方式的形式體現(xiàn)并將要保護(hù)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行表格形式的大匯總?；钚詼y試使用的是BaF3細(xì)胞系對>200個具體的化合物的活性進(jìn)行了描述描述方式以范圍呈現(xiàn)，整體在nM級別。以同上述全球?qū)＠治鎏攸c(diǎn)類似整體的業(yè)知識產(chǎn)權(quán)意識與能力的提升更多的潛水艇專利尚未浮出水面。在上述客觀背景上，對該方向已公開的部分核心專利進(jìn)行分析具體如下。3.2.12023011610A1某一藥物在無人工標(biāo)引的前提下智慧芽推出了通過AI算法以尋找某重點(diǎn)藥物一些潛在核心專利的方法wo2023011610A1即是通過上述算法得以發(fā)現(xiàn)確認(rèn)。專利2023011610A1名稱為"苯并二噁烷類化合物、其制備方法與應(yīng)用",申請時間為2022年申請人為"南京紅云生物科技有限公司"。權(quán)利要求共計10條，權(quán)1公開馬庫士3.2.2WO2021160087A1系列結(jié)構(gòu)3.2.2WO2021160087A1系列利利但不同的是通過該方法找到了一個專利群共計5件專利2021018003Al、2021018009A1、2021057882Al、W02021073498A1專利群共計5件專利2021018003Al、2021018009A1、2021057882Al、W02021073498A1、W02021160087A1的一個合集上述5個專利的專利申請人均為貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司申請時間集中于2020年-2021年,同族國家/地區(qū)至少覆蓋中國、美國、歐洲專利局且進(jìn)入受理局最多的申請文件為wo2021160087Al，故以此為例進(jìn)行介紹。專利Wo2021160087Al名稱為"喹啉基膦氧化合物及其組合物和用途"。權(quán)利要求中，權(quán)1公開核心的馬庫士結(jié)構(gòu)后通過權(quán)2-權(quán)19對權(quán)1進(jìn)行描述說明，權(quán)圖3圖3-5專利WO2021160087A120在權(quán)1的基礎(chǔ)上對重點(diǎn)位置進(jìn)行保護(hù)并同步通過權(quán)21-權(quán)36對權(quán)20進(jìn)行描述說323WO2019015655A1明。再，權(quán)37繼續(xù)對細(xì)化的重點(diǎn)結(jié)構(gòu)進(jìn)行不同于上述專利的發(fā)現(xiàn)確認(rèn)過程該專利是經(jīng)智慧芽專利數(shù)據(jù)庫進(jìn)行人工標(biāo)記不同于上述專利的發(fā)現(xiàn)確認(rèn)過程該專利是經(jīng)智慧芽專利數(shù)據(jù)庫進(jìn)行人工標(biāo)記后確認(rèn)的重點(diǎn)化合物專利專利名稱為明綜上形成三層保護(hù)后權(quán)對重點(diǎn)要保護(hù)的具體化合物進(jìn)行公開說明；權(quán)51-權(quán)61相繼對組合物、適應(yīng)癥等進(jìn)行保護(hù)要求且重點(diǎn)提及C797S。"作為EGFR激酶抑制劑的芳基磷氧化合物"，當(dāng)前已通過PCT進(jìn)入多個國家，申請時間為2018年這在4代EGFR藥物范說明書方面除合理的化學(xué)數(shù)據(jù)公開外在活性測試方面依次進(jìn)行了"激酶抑圍內(nèi)申請時間相對靠前外在活性測試方面依次進(jìn)行了"激酶抑天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司"和"南京明制實(shí)驗、細(xì)胞增殖實(shí)驗、體內(nèi)藥效實(shí)驗"、效實(shí)驗"、"體內(nèi)安全性實(shí)驗",并對重點(diǎn)化合物進(jìn)行數(shù)據(jù)公開該專利權(quán)利要求共計29項，權(quán)1的馬庫士通式同樣保留了含P結(jié)構(gòu)，權(quán)2-權(quán)19對取代基進(jìn)行公開描述，權(quán)20在權(quán)1的基礎(chǔ)上繼續(xù)要求保護(hù)3類結(jié)構(gòu)該專利權(quán)利要求共計29項，權(quán)1的馬庫士通式同樣保留了含P結(jié)構(gòu)，權(quán)2-權(quán)19對取代基進(jìn)行公開描述，權(quán)20在權(quán)1的基礎(chǔ)上繼續(xù)要求保護(hù)3類結(jié)構(gòu)權(quán)21對數(shù)十個具體化合物進(jìn)行保護(hù)要求，權(quán)22-權(quán)29說明書方面對>60個化合物的結(jié)構(gòu)和制備信息進(jìn)行了充分公開并依次通過"酶活性實(shí)驗(1)"、酶活性實(shí)驗(2)"、細(xì)胞抗增殖實(shí)驗(1)"、"細(xì)胞抗增殖實(shí)驗(2)"、"細(xì)胞磷酸化抑制實(shí)驗"、"體內(nèi)藥效研究(1)"、"體內(nèi)藥效研究(2)"對要保護(hù)的化合物進(jìn)行深度信息公開且重點(diǎn)對2個化合該專利是BlueprintMedicinescorp在該領(lǐng)域?qū)＠暾堓^早的一件化合物專利申請時間為2020年優(yōu)先權(quán)時間為2019年進(jìn)入中國局時間為2022年申請人為"纜圖藥品公司"發(fā)明名稱為"EGFR突變形式的抑制劑"。該專利權(quán)利要求共計26項，權(quán)1的馬庫士通式保護(hù)范圍相對較大且存在不同于其他同領(lǐng)域藥物結(jié)構(gòu)的含N四元環(huán)結(jié)構(gòu)權(quán)2-權(quán)3是對權(quán)1進(jìn)行下位概念的結(jié)構(gòu)分類描述，權(quán)4-權(quán)18是對結(jié)構(gòu)進(jìn)行逐層保護(hù)權(quán)19-權(quán)26相繼對組合物、適應(yīng)癥進(jìn)行保護(hù)且同步公開C797S信息物進(jìn)行了相對較充分的信息公開。說明書方面對>300個化合物的結(jié)圖3-6WO2019015655A1權(quán)1及說明書構(gòu)和制備信息進(jìn)行了公開圖3-6WO2019015655A1權(quán)1及說明書例"生物化學(xué)EGFR抑制試驗"、"NCI-H1975PEGFRaLISA試驗"、"生物化學(xué)EGFR抑制試驗"、"PEGFRLR/TM/G796saLISA試驗"對化合物的活性進(jìn)行層層篩選可推斷重點(diǎn)結(jié)構(gòu)為化合物2/7/128/265以及化合物55/111//117/118/282/283?？偨Y(jié)總結(jié)物管線及專利申請授權(quán)的總體概況