第十三章 動力學的臨床應用

第十三章

藥物動力學在臨床藥學中的應用第一節(jié)給藥方案設計第二節(jié)患者的給藥方案調(diào)整第三節(jié)治療藥物監(jiān)測與給藥方案個體化第四節(jié)特殊人群的藥物動力學第一節(jié)給藥方案設計一、給藥方案設計的一般原則二、負荷劑量（首劑量）三、根據(jù)半衰期設計給藥方案四、根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度設計給藥方案五、根據(jù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度設計給藥方案六、非線性藥物動力學給藥方案設計一、給藥方案設計的一般原則1、藥物發(fā)揮最佳效果有效性：MEC安全性：MTCCMECtMTC通過選擇制劑、確定給藥途徑、給藥劑量和間隔，使藥物在靶部位達到最佳治療濃度，產(chǎn)生最佳治療作用和最小的副作用。決定給藥方案的因素

治療指數(shù)小的藥物非線性藥物動力學特征藥物生理活性很強的藥物治療窗較寬藥物————t1/2、Css、Css

血藥濃度←→臨床療效或藥物毒副作用血藥濃度血藥濃度←→臨床療效或藥物毒副作用藥效學指標相關不相關個體化給藥2、根據(jù)臨床診斷優(yōu)選藥物劑型3、根據(jù)藥物的藥動學和藥效學性質(zhì)確定最佳給藥方案（動力學參數(shù)、治療指數(shù)、給藥劑量、給藥間隔）4、根據(jù)個體病人的情況調(diào)整給藥方案生理狀態(tài)：年齡、體重、性別、營養(yǎng)狀況病理狀態(tài)：肝、腎、胃腸道、心血管疾病狀態(tài)用藥情況及環(huán)境：合并用藥、耐藥性、患者依從性制定臨床給藥方案的步驟：①根據(jù)治療目的要求和藥物的性質(zhì)，選擇最佳給藥途徑和藥物制劑。②根據(jù)藥物治療指數(shù)和半衰期，用藥物動力學方法估算血藥濃度允許波動的幅度，確定最佳給藥間隔。③根據(jù)已知有效治療血藥濃度范圍，用藥物動力學方法計算最適劑量（包括負荷劑量和維持劑量）。④將以上三步確定的初步給藥方案用于患者，觀察療效與反應，監(jiān)測血藥濃度，進行安全性、有效性評價與劑量調(diào)整，直到獲得臨床最佳給藥方案。二、負荷劑量（首劑量，LoadingDose）

為盡快達到有效治療的目的，第1次給予一個較大的劑量，使血藥濃度達到有效治療濃度，之后再按給藥周期給予維持劑量，使血藥濃度維持在有效治療濃度范圍，這個首次給予的較大劑量，稱為負荷劑量或沖擊量，亦稱首劑量，常用X0*表示;維持劑量：X0（一）單室模型特征藥物負荷劑量求算1．靜脈注射給藥負荷劑量求算

第1次靜脈注射給以負荷劑量，經(jīng)過一個給藥周期時的血藥濃度等于穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度，即最小有效治療濃度，則

當τ=t1/2時2．血管外給藥負荷劑量求算

若τ值較大，ka>>k時(與靜注一致)由于α>>β，若τ值較大時，（二）雙室模型靜注(與靜注一致)三、根據(jù)半衰期設計給藥方案①超速處置類藥物

t1/2≤1h,如青霉素G

為0.7h②快速處置類藥物

t1/2在1~4h，如鏈霉素2.5h③中速處置類藥物

t1/2在4~8h，如美沙酮7.6h④慢或極慢處置類藥物

t1/2>8h，如地高辛40.8h1．按t1/2給藥（τ=t1/2）

——中速處置類，負荷劑量（2X0）2．t1/2很短的藥物

——超速處置和快速處置類①治療窗較寬→加大劑量，延長τ②治療窗較窄→靜脈滴注3．t1/2較長的藥物

——慢或極慢處置類，縮短τ、多次分量給藥4．非線性藥動學藥物——治療藥物檢測5.腎功能衰減患者——依據(jù)t1/2變化調(diào)整給藥方案引起t1/2變動的因素（1）劑量效應（2）個體差異（3）年齡的影響（4）藥物相互作用的影響（5）生理及疾病因素的影響四、根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度設計給藥方案

單室模型藥物

雙室模型藥物

X0/τ保持不變，Css不變。但頻幅會隨τ發(fā)生改變已知普魯卡因胺膠囊F=0.85,t1/2=3.5h，V=2.0L/kg。若患者體重76kg，X0＝500mg，要維持4ug/ml，求給藥周期和負荷劑量因為τ＝t1/2,X0*=2X0=1000mg五、根據(jù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度波動設計給藥方案藥物治療指數(shù)藥物治療指數(shù)（TI）系指藥物中毒或致死劑量與有效劑量之比值。對臨床實用藥物而言，是指無不良反應的最大血藥濃度（即最低中毒濃度，MTC）與產(chǎn)生治療效應的最小血藥濃度（即最低有效血藥濃度，MEC）的比值。

TI=

（一）靜脈注射給藥方案設計單室模型（0≤t≤τ）已知某抗生素t1/2=3h，V=200ml/kg，有效治療濃度5～15ug/ml,當血藥濃度超過20ug/ml時，出現(xiàn)毒副作用。請設計給藥方案。計算驗證（二）血管外給藥方案設計單室模型

簡化后得（三）靜脈滴注給藥方案設計

t1/2短、治療指數(shù)小的藥物1．單純靜脈滴注單室模型雙室模型2．靜脈滴注與靜脈注射同時給藥方案3．先靜脈注射后靜脈滴注給藥方案4．間歇靜脈滴注給藥方案已知某藥物t1/2=55h，V=60L，有效治療濃度0.5～2.5mg/L,患者首先靜脈注射給藥10mg，0.5h后，以10mg/h速率靜脈滴注給藥，試問靜脈滴注3h血藥濃度是否在治療范圍內(nèi)一、腎功能減退患者的給藥方案調(diào)整根據(jù)患者藥物清除率和消除速度常數(shù)設計給藥方案Wagner法Giusti-Hayton法

Ritschel一點法與重復一點法第二節(jié)患者的給藥方案調(diào)整（一）根據(jù)患者藥物清除率

和消除速度常數(shù)設計給藥方案肌酐清除率（CLcr）——反映腎功能

CL=kV腎功能正?！?00~120ml/min腎功能輕度減退——50~80ml/min腎功能中度減退——10~50ml/min嚴重減退——CLcr<10ml/min

若F和V與腎功能減退程度無關

若τ不變，則腎病患者給藥劑量為

若X0不變，則腎病患者給藥周期為藥物體內(nèi)總清除率（Cl）Clr與Clcr成正比Clr=A·Clcr腎功能減退患者:

藥物總清除率Cl（r）

藥物消除速度常數(shù)k（r）

（二）Wagner法

k：消除速度常數(shù)

a：非腎消除速度常數(shù)

b：比例常數(shù)Clcr：肌酐清除率根據(jù)Clcr求算Cl(r),k(cr)再調(diào)整給藥方案（三）Giusti-Hayton法

假設Giusti-Hayton因子則根據(jù)肌酐清除率求算腎排泄分數(shù)fe=kr/k，再調(diào)整給藥方案（四）Ritschel一點法與重復一點法1.Ritschel一點法試驗劑量X0試—消除相（tx，Cx）（一點）、血清肌酐濃度Cs

（mg%）

1）Cs換算出患者的Clcr

男性女性→以Clcr求算出患者的k(r)

S：男性患者為0，女性患者為12F：原形藥物從尿中排出的分數(shù)

Clcr：正常人肌酐清除率，等于120ml/minClcr（r）：由Cs計算得到的肌酐清除率

3）按比例增大或減小劑量達到治療所需的穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度2）患者的Cx和k(r)→預測該試驗劑量的穩(wěn)態(tài)最小血藥濃度Ritschel一點法的應用條件：患者的V和k中，只有一個參數(shù)發(fā)生變化，另一個參數(shù)不變或變化很小第一個X0,試，消除相（t1，C1）（一點）第二個X0,試，相隔相同時間

（t2，C2）（一點）τ——給藥間隔，兩次取血時間之差患者消除速度常數(shù)k(r)為

適用范圍：患者的V和k都發(fā)生變化，或無法準確測定2.重復一點法二、肝功能改變患者的給藥方案調(diào)整1．肝功能改變對藥動學的影響

代謝——藥物代謝酶P450的活性將受影響分布——血漿蛋白濃度降低，血中游離藥物增加，藥物向組織中分布，作用增強吸收——肝硬化時藥物的生物利用度提高對藥物半衰期的影響肝硬化——大多數(shù)藥物半衰期延長，少數(shù)藥物不變急性病毒性肝炎——大多數(shù)藥物半衰期不變少數(shù)藥物的半衰期縮短不同肝病，同一藥物的半衰期受影響有差異2．肝功能改變患者的劑量調(diào)整

基于肝病患者殘存的肝功能進行劑量調(diào)節(jié)假設：所有代謝過程都發(fā)生在肝臟所有原形藥物均由尿液排泄代謝符合線性動力學特征蛋白結合率低或沒有特定的結合某藥物t1/2=0.5h,30%的原形藥物經(jīng)腎消除，每天靜注5g，若患者肝功能減退50%，應如何調(diào)整劑量k=ke+kb,ke=0.3k,kb=0.7kk病＝ke+kb?。?.3k+0.5*0.7k=0.9h-1X0病＝(k病/k)*X0=3.25g第三節(jié)治療藥物監(jiān)測與給藥