第四章作用于CNS的藥

第四章作用于CNS的藥第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥是一類對(duì)CNS具有抑制作用，能緩和激動(dòng)，消除躁動(dòng)，恢復(fù)安靜情緒（鎮(zhèn)靜藥）或（和）促進(jìn)和維持近似生理睡眠的藥物（催眠藥）。鎮(zhèn)靜催眠藥對(duì)CNS的作用，只有量的差異，無質(zhì)的區(qū)別。睡眠與睡眠障礙1、睡眠生理：新生兒的睡眠時(shí)間在一晝夜中可長(zhǎng)達(dá)18～20h，經(jīng)過嬰幼兒階段以后便大幅度減少，到10～20歲之間逐漸達(dá)到穩(wěn)定水平，大多數(shù)成年人平均每夜睡眠7～8h，其余的人圍繞這個(gè)中心軸作正態(tài)曲線分布。中年以后至老年階段，睡眠需要量逐漸減少。

中年以后至老年階段，減少得最顯著的是慢波睡眠中的第3~4階段。可分兩種時(shí)相：慢波睡眠時(shí)相（SWS，非快動(dòng)眼睡眠NREMS）快波睡眠時(shí)相（FWS，快動(dòng)眼睡眠REMS）新生兒的快波睡眠占睡眠總量的50%，一晝夜之中長(zhǎng)達(dá)9小時(shí)之多。其后大幅度減少，至5~6歲時(shí)約占睡眠總量的25%。成年人的快波睡眠約占睡眠總量的20%。2、睡眠障礙(1)入眠及睡眠持續(xù)障礙；(常見，用速效類)(2)睡眠過剩障礙；（多見于老年人、抑郁癥患者及精神壓力大的人，用效慢而作用時(shí)間長(zhǎng)類）(3)睡眠覺醒節(jié)律障礙；同（2）(4)階段性睡眠或部分性覺醒有關(guān)的機(jī)能障礙。（多夢(mèng)易醒，用強(qiáng)、中、長(zhǎng)效類）多數(shù)催眠藥久用，會(huì)產(chǎn)生耐受性和依賴性，所以現(xiàn)有的鎮(zhèn)靜催眠藥引起的睡眠都是非生理性睡眠。常用鎮(zhèn)靜催眠藥的分類(1)苯二氮?類：如地西泮（安定）(2)巴比妥類：如苯巴比妥(魯米那）(3)其他：如水合氯醛一、苯二氮?類苯二氮?類（benzodiazepines，BDZ）是目前最常用的鎮(zhèn)靜催眠藥。根據(jù)作用時(shí)間的長(zhǎng)短分為三類：長(zhǎng)效類：地西泮、氟西泮、氯氮?中效類：硝西泮、氟西泮短效類：三唑侖、艾司唑侖、奧沙西泮體內(nèi)過程1.口服吸收好，i.m吸收不規(guī)則，i.v可快速顯效；2.與血漿蛋白結(jié)合率高（達(dá)99%

），分布容積大；3.主要經(jīng)肝藥酶代謝，代謝產(chǎn)物仍具活性半衰期也較長(zhǎng)（20~90h）。

地西泮能改善患者的煩躁不安、緊張、恐懼、憂慮等癥狀，是治療焦慮癥的首選藥。臨床常用于各種原因引起的焦慮癥及神經(jīng)官能癥。1、作用和用途⑴抗焦慮作用地西泮催眠的特點(diǎn)有：①對(duì)快動(dòng)眼睡眠時(shí)相無明顯影響，停藥后反跳現(xiàn)象較輕②醒后無后遺癥狀③安全范圍大，對(duì)呼吸、循環(huán)系統(tǒng)抑制較輕，大劑量使用也不引起全身麻醉④連續(xù)應(yīng)用依賴性較小麻醉前給藥、心臟電擊復(fù)律或內(nèi)鏡檢查前給藥及失眠癥等。⑵鎮(zhèn)靜催眠作用可用于治療高熱、破傷風(fēng)、子癇及藥物中毒等所致的驚厥，首選地西泮和三唑侖。

能抑制由大腦皮層、丘腦、邊緣系統(tǒng)等癲癇病灶異常放電的擴(kuò)散，癲癇持續(xù)狀態(tài)首選地西泮。⑶抗驚厥、抗癲癇作用可用于緩解腦血管意外、脊髓損傷等所致的中樞性肌肉強(qiáng)直，以及局部病變，如腰肌勞損引起的肌肉痙攣。⑷中樞性肌松作用作用的機(jī)制，可能與抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)下行系統(tǒng)對(duì)脊髓γ神經(jīng)元的易化作用，以及增強(qiáng)脊髓神經(jīng)元的突觸前抑制作用有關(guān)(抑制脊髓多突觸反射)。[BDZ機(jī)制]

地西泮與苯二氮?受體(BDZ-R)結(jié)合→調(diào)控蛋白變構(gòu)→解除封閉作用→利于GABA與GABAA-R→當(dāng)激活GABAA-R后→Cl-通道開放,Cl-內(nèi)流→神經(jīng)細(xì)胞超極化→增強(qiáng)GABA的中樞抑制作用。２、不良反應(yīng)及應(yīng)用注意⑴副作用常見服藥次日出現(xiàn)嗜睡、乏力、頭暈、記憶力下降，精神不振、共濟(jì)失調(diào)、動(dòng)作能力低下等宿醉反應(yīng)。飲酒加重CNS抑制。用藥期間不宜從事高空及高速作業(yè)。⑵耐受性、依賴性連續(xù)用藥，會(huì)發(fā)生依賴性，突然停藥可出現(xiàn)戒斷癥狀。⑷少數(shù)患者可出現(xiàn)蕁麻疹、粒細(xì)胞減少、肝功能異常。長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)應(yīng)定期檢查血常規(guī)及肝功能。⑶靜脈注射可致靜脈炎，靜脈注射過快可抑制呼吸和循環(huán)系統(tǒng)功能，故應(yīng)稀釋后緩慢注射。⑸急性中毒過量中毒時(shí)可致共濟(jì)失調(diào)、語言含糊不清、昏迷、呼吸抑制和心跳停止等。除采用洗胃及對(duì)癥治療外，還可用中樞性苯二氮?受體拮抗藥氟馬西尼對(duì)抗。⑺有過敏史者慎用。孕婦和哺乳期婦女、急性青光眼、重癥肌無力患者禁用。

⑹藥物相互作用與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥、嗎啡、乙醇等合用可顯著增強(qiáng)其毒性二、巴比妥類巴比妥類藥是巴比妥酸的衍生物。巴比妥酸本身沒有催眠作用，當(dāng)?shù)冢滴惶荚由系臍浔黄渌鶊F(tuán)取代，則形成一系列具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用的巴比妥類藥。OC＝HCN－HOOHHCCN－25本類藥作用相似，但由于理化性質(zhì)及體內(nèi)過程有不同，故作用快慢、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短有差異，因此臨床應(yīng)用也不完全相同。根據(jù)其脂溶性大小、起效快慢和持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短可分為長(zhǎng)效、中效、短效和超短效四類。長(zhǎng)效苯巴比妥6-8h原型經(jīng)腎排出中效戊巴比妥3-6h主要肝內(nèi)破壞異戊巴比妥短效司可巴比妥2-3h主要肝內(nèi)破壞超短效硫賁妥1/4h全部肝內(nèi)破壞１、作用和用途也可增強(qiáng)中樞抑制藥的作用

巴比妥類藥物有抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用，其抑制程度隨劑量的增大而增強(qiáng)，依次產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥和全身麻醉作用中毒劑量下可麻痹延髓呼吸中樞和血管運(yùn)動(dòng)中樞，最后因中樞性呼吸衰竭而死亡。苯巴比妥還具有抗癲癇作用作用機(jī)制：巴比妥類可與GABAA受體-氯通道復(fù)合物上相應(yīng)的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，可促進(jìn)GABA與GABAA受體的結(jié)合，而延長(zhǎng)氯通道開放時(shí)間，增加Cl-的內(nèi)流。

圖4-2巴比妥類及氯丙嗪作用部位示意圖本類藥物不良反應(yīng)多，安全性差，久用易產(chǎn)生耐受性和依賴性，因此作為鎮(zhèn)靜催眠藥已逐漸被其他藥物取代目前苯巴比妥仍用于麻醉前給藥、控制各種原因所致的驚厥、治療癲癇大發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)；硫噴妥鈉仍用于誘導(dǎo)麻醉和小手術(shù)短時(shí)間麻醉。2、不良反應(yīng)及應(yīng)用注意⑴后遺效應(yīng)：次晨出現(xiàn)頭昏、乏力、精神不振、嗜睡等。⑵耐受性和依賴性：停藥后出現(xiàn)戒斷癥狀。⑶抑制呼吸作用：巴比妥類藥物對(duì)正常人呼吸影響較小，但對(duì)嚴(yán)重肺功能不全如肺氣腫、支氣管哮喘等患者，中等劑量時(shí)即對(duì)呼吸中樞產(chǎn)生明顯的抑制作用，可使呼吸頻率減慢、潮氣量減少。呼吸深度抑制是巴比妥類藥物中毒致死的主要原因。故對(duì)嚴(yán)重肺部疾病患者，用藥期間應(yīng)密切觀察呼吸頻率及節(jié)律，注意口唇、指甲有無發(fā)紺等表現(xiàn)。⑷過敏反應(yīng)少數(shù)患者可出現(xiàn)過敏反應(yīng)，如皮疹、血管神經(jīng)性水腫、哮喘等。⑸藥物相互作用苯巴比妥是藥酶誘導(dǎo)劑，可加快自身及香豆素類、皮質(zhì)激素類、口服避孕藥、強(qiáng)心苷類、苯妥英鈉、氯霉素等代謝而使作用減弱，作用時(shí)間縮短，故這些藥物與苯巴比妥合用時(shí)應(yīng)適當(dāng)增加劑量。⑹妊娠期及哺乳期婦女、老年人，以及心、肝、腎功能不全者慎用。嚴(yán)重肺功能不全、支氣管哮喘、顱腦損傷致呼吸中樞抑制者及對(duì)本類藥物過敏者禁用。（1）排除毒物洗胃導(dǎo)瀉NaHCO3堿化尿液血液透析法

解救措施：（2）對(duì)癥治療：吸O2，輸液，升壓藥等。急性中毒：深度昏迷、呼吸抑制、反射減弱或消失、血壓下降。水合氯醛（Chloralhydrate）作用特點(diǎn)：1.不影響FWS，停藥后無反跳現(xiàn)象；2.大劑量有抗驚厥作用；3.對(duì)胃腸道有強(qiáng)刺激作用；4.久服也可引起耐受性、成癮性；5.大劑量對(duì)心臟有抑制作用。三、其他鎮(zhèn)靜催眠藥

唑比坦類——思諾思（睡晨爽）其作用機(jī)理是：唑吡坦與GABA-BZ受體復(fù)合物上專門參與睡眠的BZ-1受體結(jié)合，使該受體對(duì)GABA的親和力增強(qiáng)；抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA的受體被激活，導(dǎo)致神經(jīng)元超級(jí)化并降低興奮性，使沖動(dòng)減少，從而使人得以保持睡眠。具有快速催眠的作用可縮短入睡時(shí)間，減少夜醒次數(shù)，增加總的睡眠時(shí)間和改善睡眠質(zhì)第二節(jié)抗癲癇藥和抗帕金森病藥一、抗癲癇藥1、癲癇：大腦局部病灶N元興奮性過高，產(chǎn)生陣發(fā)性高頻放電，并向周圍擴(kuò)布，導(dǎo)致大腦功能失調(diào)綜合征。是一種慢性、反復(fù)性、突然發(fā)作性大腦功能失調(diào)性疾病。2、癲癇類型:根據(jù)臨床表現(xiàn)和腦電圖（EEG）特點(diǎn)，將癲癇發(fā)作分為：部分性發(fā)作、強(qiáng)直—陣攣性發(fā)作（大發(fā)作）、失神性發(fā)作（小發(fā)作）、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)。

3、抗癲癇藥物的分類:（1）作用于神經(jīng)細(xì)胞膜，干擾Na+、Ca2+的內(nèi)流，降低神經(jīng)細(xì)胞膜的通透性。如苯妥英鈉、苯巴比妥。（2）增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的抑制性突觸的傳遞功能，提高突觸前或突觸后抑制。如丙戊酸鈉、硝西泮。癲癇類型抗癲癇藥典型大發(fā)作苯妥英鈉、卡馬西平（酰胺咪嗪）丙戊酸鈉小發(fā)作乙琥胺、丙戊酸鈉、苯二氮卓類精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作卡馬西平、苯妥英鈉部分性發(fā)作苯妥英鈉、撲米酮癲病持續(xù)狀態(tài)地西泮、異戊巴比妥、苯巴比妥、苯妥英鈉

【體內(nèi)過程】堿性強(qiáng)，不宜i.m，口服吸收慢而不規(guī)則（連續(xù)應(yīng)用6～10天才能達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度），癲癇持續(xù)狀態(tài)可i.v。經(jīng)肝藥酶滅活。血藥濃度個(gè)體差異大，應(yīng)根據(jù)療效和毒性調(diào)整劑量（應(yīng)注意劑量個(gè)體化）。常用抗癲癇藥苯妥英鈉（PHT，大侖丁）【作用機(jī)制】阻滯神經(jīng)細(xì)胞膜上的Na+

通道，減少Na+的內(nèi)流，穩(wěn)定神經(jīng)元的膜電位，降低其興奮性。從而阻止了病灶放電向周圍正常組織的擴(kuò)散。具有膜穩(wěn)定作用。降低細(xì)胞膜對(duì)Na+和Ca2+的通透性，減少Na+和Ca2+的內(nèi)流，延緩K+外流，從而延長(zhǎng)不應(yīng)期，穩(wěn)定細(xì)胞膜，降低興奮性。

1、作用和用途

⑴抗癲癇：為治療大發(fā)作的首選藥，對(duì)小發(fā)作無效。⑵外周神經(jīng)痛：用于三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)和坐骨神經(jīng)痛。⑶抗心律失常2、不良反應(yīng)⑴口服可引起胃腸道刺激反應(yīng)，靜注可致靜脈炎。⑵久用可致牙齦增生。為最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率約為20％，為膠原代謝改變引起結(jié)締組織增生所致，多見于青少年。經(jīng)常按摩牙齦可減輕。⑶神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：劑量過大可引起小腦-前庭神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)。當(dāng)血藥濃度超過20μg/ml時(shí)，可引起頭暈、共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫、復(fù)視等，當(dāng)血藥濃度超過40μg/ml時(shí)，可出現(xiàn)語言障礙、精神異常以及昏睡、昏迷等，停藥后可恢復(fù)正常。幼兒患者禁用。

⑷造血系統(tǒng)反應(yīng):久用巨幼紅細(xì)胞性貧血。為葉酸吸收及代謝障礙所致，用四氫葉酸防治。定期檢查血象。

⑸其他常見藥熱、皮疹。長(zhǎng)期使用可致低血鈣癥，必要時(shí)應(yīng)用維生素D預(yù)防。

磺胺類、水楊酸類、保泰松、苯二氮卓類及口服抗凝血藥等，能與苯妥英鈉競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合部位，可提高游離型苯妥英鈉血藥濃度。⑺禁忌證故與以上藥物合用時(shí)應(yīng)適當(dāng)減量妊娠早期婦女禁用氯霉素、異煙肼通過抑制肝藥酶活性也可使苯妥英鈉血藥濃度升高。苯妥英鈉是藥酶誘導(dǎo)劑，能加快維生素Ｄ的代謝，導(dǎo)致低鈣血癥，可服用維生素Ｄ和鈣劑預(yù)防；也能加速糖皮質(zhì)激素、洋地黃類、避孕藥等代謝而降低其療效。⑹藥物相互作用巴比妥類苯巴比妥抗癲癇作用。電生理研究表明，苯巴比妥既能抑制病灶異常高頻放電，又能提高病灶周圍正常組織的興奮閾值，限制病灶放電擴(kuò)散。近年來發(fā)現(xiàn)該藥可增強(qiáng)腦內(nèi)GABA的功能。用于癲癇大發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)，也可以用于局限性和精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作。因中樞抑制作用明顯，一般不作首選。類似藥物還有撲米酮（去氧苯比妥）乙琥胺

為癲癇小發(fā)作的首選藥，雖然療效不如氯硝基安定，但副作用小，耐受性產(chǎn)生慢。作用機(jī)制與抑制丘腦鈣通道有關(guān)。

不良反應(yīng)：常見不良反應(yīng)有消化道反應(yīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，偶見嗜酸性粒細(xì)胞增多、粒細(xì)胞減少癥、再生障礙性貧血等，故長(zhǎng)期用藥時(shí)應(yīng)定期檢查血常規(guī)。

孕婦、哺乳期婦女慎用卡馬西平（酰胺咪嗪）

作用與苯妥英鈉相似，治療精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作療效顯著，對(duì)大發(fā)作也有效，但對(duì)小發(fā)作療效差治療三叉神經(jīng)痛療效優(yōu)于苯妥英鈉，對(duì)舌咽神經(jīng)痛也有效1、作用和用途2、不良反應(yīng)及應(yīng)用注意常見不良反應(yīng)有眩暈、視力模糊、共濟(jì)失調(diào)、手指震顫、惡心、嘔吐等，老年人可出現(xiàn)精神行為異常本藥還有抗躁狂作用，且副作用較鋰鹽少，可用于鋰鹽無效的躁狂癥。少數(shù)人可有粒細(xì)胞減少癥、血小板減少、再生障礙性貧血、阻塞性黃疸等。長(zhǎng)期使用應(yīng)定期檢查血常規(guī)和肝功能。心、肝、腎功能不全者，孕婦及哺乳期婦女禁用丙戊酸鈉

抗癲癇作用機(jī)制：與增強(qiáng)GABA能神經(jīng)突觸后膜的抑制作用，阻止病灶異常放電的擴(kuò)散有關(guān)。是一新型廣譜抗癲癇藥，對(duì)各型癲癇均有效。對(duì)小發(fā)作的療效優(yōu)于乙琥胺，但因肝毒性較大而不作為首選藥。對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作的療效與卡馬西平相似１、作用和用途2、不良反應(yīng)及應(yīng)用注意⑴消化道反應(yīng)常見，表現(xiàn)為厭食、惡心、嘔吐等⑵損害肝臟嚴(yán)重者可損害肝臟，甚至可因肝功能衰竭而致死，故用藥期間應(yīng)定期作肝功能檢查。如出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶、血清堿性磷酸酶增高時(shí)，應(yīng)及時(shí)停藥并加以處理。⑶藥物相互作用⑷禁忌證肝、腎功能不全者禁用苯二氮?類藥物有：地西泮、氯硝西泮、硝西泮和氯巴占地西泮——靜注作為癲癇持續(xù)狀態(tài)首選硝西泮——肌陣攣發(fā)作、失神性發(fā)作和嬰兒痙攣有較好療效。硝西泮影響吞咽，故有被氯硝西泮取代的趨勢(shì)氯硝西泮和氯巴占——抗癲癇譜更廣，對(duì)肌陣攣發(fā)作、失神性發(fā)作尤佳。氯硝西泮不宜與丙戊酸鈉同時(shí)服用，因可誘發(fā)失神性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)。㈡抗癲癇藥的應(yīng)用原則1、藥物的選擇不同的藥物對(duì)不同類型的癲癇有不同的療效，因此應(yīng)根據(jù)癲癇發(fā)作的類型選用藥物癲癇類型首選藥大發(fā)作苯妥英鈉失神發(fā)作（小發(fā)作）乙琥胺精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作卡馬西平肌陣攣發(fā)作氯硝西泮嬰兒痙攣癲癇持續(xù)狀態(tài)地西泮靜脈注射2、劑量調(diào)整劑量一般每隔一周調(diào)整一次3、用法換藥要有交替過程一般不主張聯(lián)合用藥4、療程大發(fā)作癥狀控制后3~4年才考慮停藥，從減量到停藥至少1年。小發(fā)作半年。有些病例需要終身用藥5、用藥期間定期作體格檢查“帕金森病”這幾個(gè)字，對(duì)很多人來說聽起來有些陌生，但一提到拳王阿里，很多人都知道。1996年，阿里在亞特蘭大奧運(yùn)會(huì)上用顫抖的手臂擎住火炬的那一刻，感動(dòng)了無數(shù)人，阿里所患疾病就是帕金森病。二、抗帕金森病藥拳王阿里晚年被帕金森?。?月11日為世界帕金森病日）折磨，使得該疾病被很多人知曉。躺在床上手還在發(fā)抖、身體越來越僵硬、寫的字也越來越小……帕金森病這個(gè)熟悉而又陌生的病，正在侵蝕越來越多的人。帕金森?。≒D）又稱震顫麻痹，是一種錐體外系慢性退行性疾病。多在60歲以后發(fā)病。主要表現(xiàn)為靜止性震顫、肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)反射受損，嚴(yán)重者伴記憶障礙和癡呆在靜止時(shí)較為明顯，激動(dòng)時(shí)會(huì)加重，活動(dòng)中會(huì)減輕。這類震顫一般會(huì)從拇指及食指開始，有節(jié)律性，會(huì)慢慢發(fā)展至一側(cè)上肢，甚至蔓延到身體其他部分，口唇和舌也會(huì)發(fā)生震顫。帕金森病正困擾中國(guó)200多萬人。艾瑞克·沃爾特（世界帕金森病聯(lián)盟主席）預(yù)計(jì)，隨著人口老齡化，到2030年，世界帕金森病人預(yù)計(jì)將有1500萬。其中中國(guó)的帕金森病人可能達(dá)600萬，幾乎占一半。二種NAch能NAch功能DA能N黑質(zhì)病變DA功能病變部位：黑質(zhì)-紋狀體病因：黑質(zhì)-紋狀體內(nèi)DA能神經(jīng)功能障礙DA神經(jīng)元胞體位于黑質(zhì)，末端終止于紋狀體。全腦的DA約80%集中于該處。腦血管硬化、腦炎、中毒和長(zhǎng)期服用抗精神病藥等可引起類似PD的癥狀，統(tǒng)稱為帕金森綜合征抗帕金森病藥是能夠增強(qiáng)中樞多巴胺能N功能或降低中樞膽堿能N功能、控制或緩解帕金森病臨床癥狀的藥物，可分為中樞擬多巴胺藥和中樞膽堿受體斷阻藥兩類。㈠擬多巴胺藥左旋多巴（L-多巴）口服90%被外周MAO代謝在腸壁內(nèi)10%進(jìn)入循環(huán)、外周組織DA多巴脫羧酶在外周C（胞漿）外周不良反應(yīng)極少量（1%）進(jìn)入中樞腦內(nèi)DAL-多巴多巴脫羧酶治療作用多巴脫羧酶抑制劑卡比多巴，可使進(jìn)入中樞的左旋多巴增多，提高療效，減輕外周不良反應(yīng)１、作用和用途⑴抗帕金森病左旋多巴通過增加紋狀體內(nèi)DA含量，增強(qiáng)DA對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的抑制作用從而改善PD癥狀，尤以改善肌肉僵直和運(yùn)動(dòng)困難更明顯問題：可否用L-多巴治療吩噻嗪類抗精神病藥引起的帕金森綜合征？⑵治療肝性腦病

2、不良反應(yīng)及應(yīng)用注意不良反應(yīng)是由于左旋多巴在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)镈A引起的⑴胃腸道反應(yīng)約80%患者治療早期可出現(xiàn)惡心、嘔吐、厭食或上腹部不適等，偶可致消化性潰瘍出血或穿孔。飯后服藥可減輕胃腸道反應(yīng)。多巴胺受體阻斷藥多潘立酮可對(duì)抗⑵心血管反應(yīng)體位性低血壓心動(dòng)過速或心律失常

⑶不自主異常運(yùn)動(dòng)多見于面部肌群，如張口、咬牙、伸舌、皺眉、搖頭，也可累及軀干和四肢作各種搖擺運(yùn)動(dòng)，以及過度呼吸、喘息樣呼吸“開-關(guān)”現(xiàn)象，即患者突然多動(dòng)不安（開），而后又出現(xiàn)肌強(qiáng)直性運(yùn)動(dòng)不能（關(guān)），兩種現(xiàn)象交替出現(xiàn)，嚴(yán)重妨礙患者正?；顒?dòng)。此時(shí)宜適當(dāng)減少左旋多巴劑量。

⑷精神障礙可引起幻覺、妄想、躁狂、失眠、焦慮、惡夢(mèng)和精神抑郁等。與腦內(nèi)DA增多，興奮中腦-邊緣S有關(guān)應(yīng)用選擇性阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)的DA受體藥物氯氮平治療該不良反應(yīng)，有一定價(jià)值⑸藥物相互作用①維生素B6

如苯乙肼、異羧肼，由于抑制MAO活性使DA降解減慢，加重DA的外周作用，引起血壓明顯增高、心率加快，甚至引起高血壓危象。擬腎上腺素藥也可加重左旋多巴對(duì)心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)。②非選擇性MAO抑制劑③吩噻嗪類吩噻嗪類等抗精神病藥可阻斷中樞多巴胺受體，利血平能耗竭中樞多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)，均可降低左旋多巴的療效。⑹禁忌證消化性潰瘍、精神病、心律失常患者及孕婦禁用卡比多巴（α-甲基多巴肼）抑制外周組織多巴脫羧酶活性（不易透過血腦屏障），減少左旋多巴轉(zhuǎn)變?yōu)镈A而減輕外周的不良反應(yīng)；同時(shí)可使較多的左旋多巴進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，提高腦內(nèi)DA濃度，從而增強(qiáng)左旋多巴的療效本藥與左旋多巴合用，能使循環(huán)中左旋多巴含量增加5~10倍，有效劑量減少75%，療效提高50%

因此，卡比多巴是左旋多巴治療帕金森病的重要輔助藥。臨床上將卡比多巴和左旋多巴按1：10劑量配伍，制成復(fù)方制劑使用。芐絲肼作用與卡比多巴相似，與左旋多巴按1：4的劑量配伍(美多巴或多巴絲肼片)。金剛烷胺（多巴胺能N遞質(zhì)促釋藥）培高利特（多巴胺受體激動(dòng)藥）㈡中樞性抗膽堿藥苯海索（安坦）是治療PD的有效藥物之一自從左旋多巴應(yīng)用于臨床以來，因療效不如左旋多巴而降為次要地位苯海索是中樞性膽堿受體拮抗藥，通過阻斷黑質(zhì)-紋狀體通路膽堿受體，使Ach的興奮作用減弱而發(fā)揮抗PD作用。本藥抗震顫效果好，但改善僵直和運(yùn)動(dòng)遲緩較差，與左旋多巴合用可增強(qiáng)療效主要用于：①輕癥的PD患者②不能耐受或禁用左旋多巴的患者③對(duì)抗精神病藥引起的帕金森綜合征有效前列腺增生、窄角型青光眼患者慎用1、精神：指心理活動(dòng)，它包括感覺、思維、情感、意志、行為和語言等基本過程。

2、精神失常：是一類由多種原因引起的精神活動(dòng)障礙的疾病。包括：

第三節(jié)抗精神失常藥B躁狂癥表現(xiàn)為情緒高漲，思維亢進(jìn)，聯(lián)想豐富，語言增多等。治療以碳酸鋰為代表。C抑郁癥表現(xiàn)為情緒低落，語言減少，消極厭世，甚至企圖自殺。治療以丙咪嗪為代表。D焦慮癥表現(xiàn)為緊張、焦慮、心悸、出冷汗、震顫及睡眠障礙等。治療以地西泮為代表。

A精神分裂癥以思維障礙、情感障礙為最常見，臨床表現(xiàn)為病人思維缺乏邏輯性，語言不連貫，還出現(xiàn)各種幻覺、妄想。治療以氯丙嗪為代表?？偡Q為情感性精神病抗精神失常藥：能夠治療精神失常的藥物。根據(jù)臨床用途，分四類：抗精神病藥、抗躁狂癥藥、抗抑郁癥藥及抗焦慮癥藥。正常情緒愉快-高興-欣快-歡喜-狂喜憤怒-暴怒沮喪-傷感-憂愁-悲哀-悲痛緊張-驚慌害怕-恐懼-恐怖病理情緒躁狂抑郁焦慮驚恐恐怖偏執(zhí)敵對(duì)1、定義：在清醒狀態(tài)下能消除精神病人幻覺、妄想、躁狂等癥狀的藥物。

2、分類：根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，可將其分為：（1）吩噻嗪類，如氯丙嗪；（2）硫雜蒽類，如氯普噻噸；（3）丁酰苯類，如氟哌啶醇；（4）其他類藥，如氯氮平。一、抗精神病藥機(jī)制未明?？赡芘c與大腦內(nèi)DA能神經(jīng)功能過強(qiáng)有關(guān)，使DA-R中D2-Ｒ密度過高，DA與D2-Ｒ結(jié)合產(chǎn)生興奮Ｒ作用。L-多巴可使癥狀加重為抗DA藥，阻斷中樞的DA-R，使DA能N功能降低。與DA能N有關(guān)的腦組織內(nèi)的DA通路有氯丙嗪（冬眠靈）主要是阻斷DA-R，還可阻斷α-R和Ｍ-R。尚可阻斷延髓催吐化學(xué)感受區(qū)的DA-R和直接抑制嘔吐中樞——鎮(zhèn)吐。故具有廣泛的藥理作用①黑質(zhì)-紋狀體通路:控制錐體外系運(yùn)動(dòng)功能，協(xié)調(diào)肌肉的隨意運(yùn)動(dòng)②中腦-邊緣系統(tǒng)及中腦-皮質(zhì)通路:與精神、情緒、行為活動(dòng)有關(guān)（情感中樞）③結(jié)節(jié)-漏斗通路（下丘腦-垂體通路）:與調(diào)控下丘腦垂體前葉激素分泌有關(guān)。①鎮(zhèn)靜安定作用：感情淡漠，對(duì)周圍事物不感興趣，在安靜環(huán)境中易誘導(dǎo)入睡，但易覺醒。安定是指精神上消除焦慮、緊張、恐懼狀態(tài)，使毀物傷人的躁狂癥狀消失。精神分裂癥患者服用氯丙嗪后，能迅速控制興奮躁動(dòng)，使患者安靜下來。易產(chǎn)生耐受性。1、作用、用途主要是阻斷DA-R，還可阻斷α1-R和Ｍ-R。⑴對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用機(jī)理：與阻斷α1-R和H1-R有關(guān)。抗精神病作用：可消除幻覺、妄想、躁狂等癥狀，生活自理，恢復(fù)理智。需長(zhǎng)期服藥（連續(xù)6周～6個(gè)月規(guī)則用藥），無耐受性。機(jī)制：選擇性阻斷中腦-皮質(zhì)和中腦-邊緣系統(tǒng)通路中D2-Ｒ而發(fā)揮抗精神病作用。氯丙嗪是

D2-R的阻斷劑。臨床上可用于治療各型精神分裂癥：有效率約70%以上。對(duì)妄想型、幻覺妄想型和躁狂型療效較好，尤其對(duì)急性患者效果顯著。但無病因治療作用，需長(zhǎng)期用藥。躁狂癥：可消除興奮、緊張、妄想、幻覺等癥狀。②鎮(zhèn)吐作用：有強(qiáng)大的鎮(zhèn)吐作用。但對(duì)暈動(dòng)?。〞炣?、暈船）引起的嘔吐無效。作用特點(diǎn)：小劑量能選擇性抑制延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）的D2-R。大劑量直接抑制嘔吐中樞。可用于控制多種疾病和藥物引起的嘔吐，對(duì)妊娠嘔吐、頑固性呃逆也有顯著療效③降溫作用：抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，使體溫調(diào)節(jié)失靈，體溫隨環(huán)境溫度的變化而升降。氯丙嗪用于降溫時(shí)應(yīng)配合物理降溫，在低溫環(huán)境（如冰敷）下，可使體溫降至34℃左右。

特點(diǎn)：通過減少產(chǎn)熱、增加散熱而降溫也能使正常體溫降低降溫作用受外界環(huán)境溫度的明顯影響氯丙嗪、異丙嗪、哌替啶組成冬眠合劑（再配合物理降溫如放置冰袋、30%~40%酒精擦浴等

）可使患者處于類似動(dòng)物的“冬眠”狀態(tài)，稱人工冬眠。人工冬眠療法：用于嚴(yán)重感染、中樞性高熱、甲亢危象、妊娠高血壓綜合征等的輔助治療。臨床上配合物理降溫（如冰浴等），用于低溫麻醉。用于人工冬眠及低溫麻醉機(jī)體基礎(chǔ)代謝率降低，組織器官活動(dòng)減少，組織耗氧量減少，組織特別是腦組織對(duì)缺氧的耐受性提高。機(jī)體的組織器官對(duì)各種病理性刺激的反應(yīng)性降低，使機(jī)體處于保護(hù)性抑制狀態(tài)擴(kuò)張血管，解除血管痙攣，改善微循環(huán)，增加器官血液供應(yīng)，抗休克。有利于機(jī)體渡過危險(xiǎn)的缺氧缺能階段，為進(jìn)行其他有效的對(duì)因治療爭(zhēng)取時(shí)間④加強(qiáng)中樞抑制藥的作用：氯丙嗪可加強(qiáng)麻醉藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、鎮(zhèn)痛藥及乙醇的作用。合用時(shí)，應(yīng)適當(dāng)減少后者的用量。

與鎮(zhèn)痛藥合用可治療晚期癌癥患者的劇痛⑵自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響①α-R阻斷作用：降低血壓機(jī)理：阻斷α-R抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞直接擴(kuò)張血管氯丙嗪引起的血壓降低能否用AD升壓？②阻斷M-R作用：大劑量出現(xiàn)口干、便秘、視力模糊、心動(dòng)過速及尿潴留等不良反應(yīng)。注意：注射給藥時(shí)，應(yīng)防止體位性低血壓——注射后平臥2小時(shí)左右降壓作用快而強(qiáng)，但反復(fù)用藥降壓作用可因耐受性而減弱，且不良反應(yīng)較多，故不宜用于治療高血壓使腎上腺素升壓作用翻轉(zhuǎn)，氯丙嗪中毒引起血壓下降應(yīng)選用去甲腎上腺素⑶內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響

氯丙嗪阻斷結(jié)節(jié)-漏斗通路多巴胺受體，使垂體內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)受到抑制。

抑制催乳素抑制因子--催乳素分泌增加促性腺激素釋放促皮質(zhì)激素（ACTH）生長(zhǎng)素分泌導(dǎo)致乳房腫大、溢乳，男性乳房發(fā)育影響卵泡成熟及排卵，引起閉經(jīng)兒童生長(zhǎng)緩慢試用于巨人癥腎上腺皮質(zhì)萎縮2、不良反應(yīng)及應(yīng)用注意⑴一般反應(yīng)：嗜睡、困倦、視物模糊、口干、鼻塞、心悸、便秘、尿潴留、體位性低血壓局部刺激性強(qiáng)，宜深部im；iV可致血栓性V炎，故應(yīng)用生理鹽水或葡萄糖溶液稀釋后緩慢注入①帕金森綜合征：②靜坐不能：③急性肌張力障礙：⑵錐體外系反應(yīng)：長(zhǎng)期大量使用氯丙嗪時(shí)最常見的副作用。最常見，多見于中、老年患者。表現(xiàn)為肌張力增高、流涎、面部表情呆板、動(dòng)作遲緩、靜止性震顫等多見于中年人，坐立不安、來回走動(dòng)不能控制，伴有明顯的煩躁與焦慮。多見于青少年，表現(xiàn)局部肌群持續(xù)性痙攣，引起各種奇怪的動(dòng)作姿勢(shì)，如強(qiáng)迫性張口、伸舌、斜頸、口眼歪斜、眼球上翻凝視、呼吸運(yùn)動(dòng)障礙、吞咽困難等。一旦發(fā)生時(shí)應(yīng)及時(shí)報(bào)告醫(yī)生，可給予中樞性抗膽堿藥如東莨菪堿、苯海索等治療④遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙：表現(xiàn)為不自主的呆板運(yùn)動(dòng)（吸吮、舐舌、咀嚼等）及四肢舞蹈動(dòng)作，停藥后不消失。其機(jī)制未明，目前尚無有效的治療藥物，使用抗膽堿藥反而可加重癥狀，盡量避免長(zhǎng)期大量用藥是有效的預(yù)防措施。一旦出現(xiàn)先兆癥狀應(yīng)及時(shí)停藥阻斷黑質(zhì)-紋狀體通路的DA受體機(jī)理⑶體位性低血壓：

當(dāng)出現(xiàn)頭昏無力、眼前發(fā)黑、心慌時(shí)，應(yīng)立即平臥，取頭低足高位；在報(bào)告醫(yī)生的同時(shí)作好搶救準(zhǔn)備，如測(cè)量血壓、脈搏、呼吸、瞳孔大小，準(zhǔn)備好輸液及升壓藥（禁止用腎上腺素）等。平時(shí)避免熱水?、冗^敏反應(yīng)：皮疹、皮炎、肝損害、粒細(xì)胞減少。⑸急性中毒：過量服用可造成急性中毒。表現(xiàn)為昏睡、昏迷、瞳孔縮小、體溫下降、血壓降低，甚至休克、心動(dòng)過速、腦水腫等。應(yīng)及時(shí)進(jìn)行搶救，主要采取對(duì)癥治療，升壓宜用去甲腎上腺素。如不及時(shí)搶救可導(dǎo)致呼吸、循環(huán)衰竭，腎功能衰竭、DIC等嚴(yán)重后果。

⑹藥物相互作用：氯丙嗪可增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥（如催眠藥、麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥）的抑制作用。當(dāng)與其合用時(shí)，應(yīng)適當(dāng)減量，以免加重對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制，尤其是與嗎啡、哌替啶等合用時(shí)要特別注意呼吸抑制和血壓下降。⑺伴有心血管疾病的老年患者慎用。肝功能嚴(yán)重減退者、昏迷（特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥中毒所致者）、冠心病、青光眼、有癲癇病史者禁用。藥物抗精鎮(zhèn)吐鎮(zhèn)靜錐體外用途神病系癥狀氯丙1+++++++偏執(zhí)型

嗪

（25～300mg/d）

約30%

緊張型奮乃10++++++++幻覺靜

妄想三氟10-20+++

+

+++幻覺拉嗪

妄想氟哌

50++++

+++

精神病啶醇躁狂癥藥物抗精鎮(zhèn)吐鎮(zhèn)靜錐體外用途神病系癥狀氟哌

50++++

+++焦慮性N利多官能癥、頑固性呃逆和嘔吐五氟50（長(zhǎng)效，1次/周）

+++精神病的利多維持與鞏固治療氯氮藥理作用涉及9種R亞型少見急慢性精分平（D2、Ach、組胺、AD等）及其他抗精神病藥療效不佳者舒必

100

+

+急慢性精分利抑郁癥、各種原因引起的嘔吐二、抗抑郁藥抑郁癥屬于情感障礙性疾病，也稱情感性精神障礙，是一種以情感活動(dòng)呈病態(tài)為基本表現(xiàn)的精神失常。多為先天性，女性多于男性（男5.8%，女9.5%）。WHO已將抑郁癥列為危及人類健康的第五大疾病，全世界人口中其發(fā)病率為11%，患者共達(dá)3.4億，為精神分裂癥患者的7~8倍。其人數(shù)上升的主要原因是生活緊張、貧困和暴力等?；家钟舭Y原因遺傳：50%患抑郁癥的人，有家族史大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)失去平衡（單胺學(xué)說*）性格特質(zhì)：自卑、悲觀、完美主義者及依賴性強(qiáng)者環(huán)境或社會(huì)因素與多種疾病有關(guān)*飲食習(xí)慣：神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)物質(zhì)會(huì)受我們所吃的食物影響。主要表現(xiàn)為精神不振、情緒低落、對(duì)環(huán)境無興趣、語言減少、動(dòng)作遲緩、思維遲鈍，患者常自責(zé)自罪，消極悲觀，甚至企圖自殺。約15%死于自殺，全球每年約100萬抑郁癥病人死于自殺。我國(guó)每年有20萬人死于自殺，其中80%患有抑郁癥。其機(jī)制可能是因腦內(nèi)突觸間隙中5-HT、兒茶酚胺類物質(zhì)（尤其是NA）絕對(duì)或相對(duì)減少所致。治療：通過增加5-HT的含量，并糾正NA的不足而發(fā)揮作用。如果治療得當(dāng)，70%的抑郁癥患者有望治愈。發(fā)病機(jī)制的單胺學(xué)說腦組織5-HT↓腦NA↓：抑郁-情緒低落、寡言、運(yùn)動(dòng)遲緩、喪失社會(huì)交往能力、自殺等。腦NA↑：躁狂-情緒高漲、聯(lián)想敏捷、活動(dòng)增多、語言不能自制等。藥物：↑5-HT↑NA治療抑郁癥↓NA治療躁狂癥繼發(fā)于身體疾病抑郁障礙內(nèi)科住院者16.84%外科住院者16.46%癌癥住院者42%糖尿病住院者40.43%血液病住院者35%中風(fēng)后47%心梗后45%帕金森病39%終末期腎功能衰竭透析74.47%癥狀心境低落興趣減退或喪失，無快感精力減退，持續(xù)疲乏精神運(yùn)動(dòng)性遲滯或激動(dòng)自我評(píng)價(jià)下降，自責(zé)，內(nèi)疚，自罪聯(lián)想困難，思考能力下降自殺意念或行動(dòng)失眠，早醒或睡眠過多食欲不振或多食，體重減輕性欲抑制抑郁癥病人的軀體癥狀睡眠障礙98%疲乏83%咽喉和胸部緊縮感75%食欲障礙71%便秘67%體重減輕63%頭疼42%身疼42%胃腸癥狀36%根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)分為三環(huán)類抗抑郁藥、四環(huán)類抗抑郁藥和其他類抗抑郁藥根據(jù)作用環(huán)節(jié)又或分為非選擇性和選擇性5-HT遞質(zhì)再攝取抑制藥目前常用的抗抑郁藥有丙米嗪、阿米替林、氟西汀、舍曲林、多塞平（多慮平）等抗抑郁藥丙米嗪（米帕明）

抗抑郁作用：情緒高漲、活動(dòng)增加、思維活躍、食欲和睡眠改善。起效慢（2~3周）機(jī)制：增加腦內(nèi)NA、5-HT濃度M-R還阻斷α1-RH1-R不良反應(yīng)困倦、頭暈、口干、視力模糊、血壓稍降用于

各種類型的抑郁癥，尤其對(duì)內(nèi)源性、反應(yīng)性及更年期抑郁癥療效較好小兒遺尿癥本類藥物尚有阿米替林、地昔帕明、多塞平等單胺氧化酶抑制劑（MAOI）酪氨酸

中樞NA外周NA羥化酶脫羧酶藥理作用（抗抑郁）

不良反應(yīng)（高血壓危象）

高香草酸MAOI有選擇性MAOI（抑制中樞MAO）和非選擇性MAOI（抑制中樞和外周MAO）腸道對(duì)酪胺降解↓→兒茶酚胺類生成↑→高BP危象富含酪胺的食物：奶酪、紅酒、啤酒、熏魚、牛肉等氟西汀商品名為百憂解，是選擇性5-HT再攝取抑制藥選擇性抑制神經(jīng)末梢對(duì)5-HT的再攝取，增強(qiáng)5-HT的作用而產(chǎn)生抗抑郁、抗焦慮雙重作用。對(duì)NA和DA的重?cái)z取抑制作用很弱，對(duì)M受體也無明顯的阻斷作用其抗抑郁作用與三環(huán)類藥物相似，但其選擇性更高，鎮(zhèn)靜作用較弱，不良反應(yīng)少本藥作用緩慢，需2~3周才顯效適用于腦內(nèi)5-HT減少所致的抑郁癥，也可用于其他藥物無效或不能耐受的抑郁癥患者用藥初期可出現(xiàn)失眠、易激動(dòng)、頭痛、精神緊張、震顫等中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮癥狀，大劑量可出現(xiàn)精神癥狀不能與MAOI合用同類藥物還有帕羅西汀、舍曲林等三、抗躁狂藥躁狂癥也屬于情感障礙性疾病，與抑郁癥相反，表現(xiàn)為情感病態(tài)高漲、思維活動(dòng)加快、言語動(dòng)作增多。其發(fā)病機(jī)制可能與腦內(nèi)5-HT減少，同時(shí)伴有NA分泌增多有關(guān)常用藥物有碳酸鋰及抗精神病藥氯丙嗪、氟哌啶醇，抗癲癇藥卡馬西平等對(duì)躁狂癥也有效碳酸鋰口服易吸收，但吸收后透過血腦屏障進(jìn)入腦組織及神經(jīng)細(xì)胞較慢，故顯效較慢。主要經(jīng)腎排泄，在近曲小管與Ｎa＋競(jìng)爭(zhēng)重吸收，故增加鈉鹽攝入可加快其排泄。排泄速度個(gè)體差異大，老年人排泄緩慢，易蓄積中毒。1、作用和用途有明顯抗躁狂作用，特別對(duì)急性躁狂和輕度躁狂療效顯著。使患者情緒安定，思維過快、動(dòng)作過多等癥狀得到改善，但對(duì)正常人精神活動(dòng)幾乎無影響。主要用于治療躁狂癥，也可用于控制精神分裂癥的興奮癥狀2、不良反應(yīng)及應(yīng)用注意碳酸鋰不良反應(yīng)多，安全范圍較窄，常見不良反應(yīng)有以下幾個(gè)方面⑴副作用：多見，有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、肢體震顫、頭暈、乏力、心悸、皮疹等可減慢增加藥量的速度，并減少白天的藥量，增加晚間的藥量⑵抗甲狀腺作用：可引起甲低或甲狀腺腫大，應(yīng)定期測(cè)定T3、T4濃度，密切觀察甲狀腺功能，一旦發(fā)生異常，及時(shí)停藥可恢復(fù)⑶急性中毒：劑量過大或長(zhǎng)期合用利尿藥而減少鈉攝入時(shí)可出現(xiàn)急性中毒早期表現(xiàn)為乏力、反應(yīng)遲鈍、思睡、食欲不振、惡心、嘔吐、眩暈、震顫及抽搐，嚴(yán)重者出現(xiàn)意識(shí)障礙、肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、共濟(jì)失調(diào)、發(fā)音困難、震顫及癲癇樣發(fā)作、昏迷甚至死亡為保證用藥安全，應(yīng)經(jīng)常測(cè)定血鋰濃度。一旦出現(xiàn)中毒癥狀時(shí)即應(yīng)報(bào)告醫(yī)生，立即停藥，并補(bǔ)充氯化鈉，進(jìn)行腹膜透析等，以促進(jìn)鋰鹽排泄第四節(jié)鎮(zhèn)痛藥皮膚針刺：傳入N→脊髓丘腦束→皮層感覺區(qū)→疼痛疼痛類型急性銳痛慢性鈍痛內(nèi)臟絞痛直接損傷神經(jīng)纖維，疼痛劇烈，產(chǎn)生快，消失快（疼痛尖銳而定位清楚）如嚴(yán)重?zé)苽?、刀割傷、刺傷等。組織損傷，損傷組織釋放致痛因子（如組胺、緩激肽、PG、5-HT、H＋、K＋等）。特點(diǎn)是疼痛產(chǎn)生慢，疼痛緩和，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，如炎性疼痛（定位不明確的“燒灼痛”）。內(nèi)臟平滑肌痙攣引起。疼痛劇烈，呈絞窄性。治療——在止痛的同時(shí)，用解除平滑肌痙攣的解痙藥鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥麻醉性鎮(zhèn)痛藥（成癮性鎮(zhèn)痛藥）主要作用于外周，抑制PG合成，選擇性地緩解疼痛癥狀，作用較鎮(zhèn)痛藥弱，主要用于炎性疼痛主要用于中樞的阿片受體，鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，慢性疼痛效果好，但易成癮，故主要用于急性痛銳、內(nèi)臟絞痛（與解痙藥合用）鎮(zhèn)痛藥是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在不影響意識(shí)的和其他感覺（觸、視、聽覺）的情況下，選擇性地消除或緩解疼痛的藥物疼痛是一種復(fù)雜的主觀感覺，是機(jī)體受到傷害后發(fā)出的一種保護(hù)反應(yīng)，常伴有不愉快的情緒反應(yīng)

鎮(zhèn)痛藥的及時(shí)應(yīng)用不但能消除病人的感覺，還可改善、防止可能產(chǎn)生的生理功能紊亂和休克。疼痛的部位是診斷疾病的主要依據(jù)，對(duì)診斷不明確的病不要濫用鎮(zhèn)痛藥。是許多種疾病的一種癥狀，它不僅使患者感到痛苦，劇烈的疼痛還可能引起多種生理功能紊亂，甚至發(fā)生神經(jīng)性休克鎮(zhèn)痛藥的作用機(jī)制實(shí)驗(yàn)證明，麻醉性鎮(zhèn)痛藥是阿片受體的激動(dòng)劑，1962年——丘腦第三腦室——導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的阿片受體，1973年——證明阿片受體的存在。體內(nèi)還有各種腦啡肽和內(nèi)啡肽，與阿片受體結(jié)合形成強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛S。1993年阿片受體分子克隆成功。中樞阿片R分布廣泛（外周也有分布如內(nèi)臟平滑?。?，但不同部位不同亞型的阿片R興奮后產(chǎn)生的作用也不同受體鎮(zhèn)痛R抑制精神情緒瞳孔縮小μ++++欣快鎮(zhèn)靜成癮+δ+++欣快鎮(zhèn)靜成癮－κ++鎮(zhèn)靜+σ++欣快+μ(mu)δ(delta)κ(kappa)σ丘腦、腦室、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)及脊髓膠質(zhì)區(qū)→鎮(zhèn)痛邊緣系統(tǒng)、杏仁核、紋狀體、下丘腦→鎮(zhèn)靜延腦的孤束核→鎮(zhèn)咳、呼吸抑制、抑制消化液分泌、降壓藍(lán)斑核→欣快感中腦蓋前核→縮瞳延髓催吐化學(xué)感受區(qū)→惡心、嘔吐作用部位鎮(zhèn)痛藥分為阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥：如嗎啡；人工合成鎮(zhèn)痛藥：如哌替啶；其他類鎮(zhèn)痛藥：如羅通定。阿片是罌粟科植物罌粟未成熟粟果漿汁干燥物，含有20多種生物堿。如菲類：?jiǎn)岱群涂纱蚶浰趬A。異喹啉類：具有平滑肌松弛作用。阿片生物堿類阿片在十六世紀(jì)已被廣泛應(yīng)用于鎮(zhèn)痛、止瀉、止咳、止瀉等。由于療效顯著，有“天賜良藥”的美名。1803年首先從阿片中提取得到阿片生物堿嗎啡純品。體內(nèi)過程口服有明顯首過效應(yīng)，生物利用度低（約30%），常注射給藥；僅有少量透過血腦屏障進(jìn)入中樞發(fā)揮作用，并可通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)；主要在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合失效；大部分經(jīng)腎排泄，少量經(jīng)乳腺排泄。嗎啡1、作用⑴中樞神經(jīng)系統(tǒng)①鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用：對(duì)各種疼痛都有強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用，其中對(duì)慢性持續(xù)性鈍痛的效力較間斷性銳痛更強(qiáng)特點(diǎn)：皮下注射5-10mg，即可明顯減輕或消除疼痛；有明顯的鎮(zhèn)靜作用能消除由疼痛引起的焦慮、緊張、恐懼等情緒反應(yīng)，因而可顯著提高對(duì)疼痛的耐受力；如周圍環(huán)境安靜，則可誘導(dǎo)入睡。

多次用藥產(chǎn)生欣快感。機(jī)理：?jiǎn)岱扰c阿片受體結(jié)合，興奮阿片受體，抑制感覺神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)，阻斷痛覺沖動(dòng)傳導(dǎo)，產(chǎn)生中樞性鎮(zhèn)痛作用。圖

含腦啡肽的神經(jīng)元與疼痛含腦啡肽的神經(jīng)元釋放腦啡肽，后者可與感覺神經(jīng)末梢上的阿片受體結(jié)合，減少感覺神經(jīng)末梢在疼痛刺激時(shí)釋放P物質(zhì)，從而阻止痛覺沖動(dòng)傳入腦內(nèi)。②抑制呼吸作用：直接抑制呼吸中樞；降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性治療量即可降低呼吸中樞對(duì)血液中二氧化碳（CO2）的敏感性，使呼吸頻率減慢、潮氣量減少。正常16~20次/分，治療量12~14次，急性中毒時(shí)呼吸頻率可減慢至3~4次/分，出現(xiàn)嚴(yán)重缺氧，最后因呼吸中樞麻痹而致死③鎮(zhèn)咳作用：作用強(qiáng)。抑制延腦咳嗽中樞，使咳嗽反射消失。④其他還有：縮瞳：針尖樣瞳孔為嗎啡中毒特征。催吐。以上均可用嗎啡拮抗劑納洛酮對(duì)抗①消化系統(tǒng)：止瀉及致便秘的作用。原因興奮胃腸平滑肌，提高其張力，甚至達(dá)到痙攣的程度→胃排空延遲；推進(jìn)性腸蠕動(dòng)減弱，食糜通過延緩抑制消化液的分泌，使食物消化延緩抑制CNS，使排便反射減少.⑵外周作用②收縮膽道、輸尿管平滑?。耗懙栏我葔馗估s肌痙攣性收縮，膽道排空受阻，膽囊內(nèi)壓力增加→上腹部不適甚至誘發(fā)膽絞痛；提高輸尿管平滑肌的張力→誘發(fā)腎絞痛。與解痙藥合用④其他：收縮平滑肌(支氣管、膀胱括約肌)→支氣管哮喘、尿潴留。

③心血管系統(tǒng)體位性低BP：擴(kuò)張容量血管及阻力血管；抑制血管運(yùn)動(dòng)中樞；釋放組胺?！B內(nèi)壓：抑制呼吸→

CO2蓄積→腦血管擴(kuò)張⑴急性劇痛：除癌癥劇痛可長(zhǎng)期應(yīng)用外，一般僅用于其他鎮(zhèn)痛藥無效的急性銳痛，如嚴(yán)重創(chuàng)傷、大面積燒傷、外科手術(shù)后切口疼痛等，且只能短時(shí)間使用（因久用易產(chǎn)生依賴性）。還可用于血壓正常的急性心肌梗死引起的劇痛；膽絞痛、腎絞痛宜合用阿托品。2、應(yīng)用機(jī)制①降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，使呼吸頻率減慢，從而使急促淺表的呼吸得以緩解；②擴(kuò)張外周血管，減少回心血量，減輕心臟前后負(fù)荷，有利于消除肺水腫；③鎮(zhèn)靜作用有利于消除心臟病人緊張、焦慮、恐懼情緒，間接地減輕心臟負(fù)荷。⑵心源性哮喘：是左心衰竭患者由于突然發(fā)生急性肺水腫而引起的呼吸困難、喘息狀態(tài)⑶用于消耗性腹瀉，選用阿片酊或復(fù)方樟腦酊除吸氧及注射速效強(qiáng)心苷、氨茶堿等外，i.v小劑量嗎啡常可產(chǎn)生良好效果3、不良反應(yīng)及應(yīng)用注意⑴副作用：治療量嗎啡可引起嗜睡、惡心、嘔吐、便秘、排尿困難、瞳孔縮小、呼吸抑制等。嗎啡可引起體位性低血壓。下床活動(dòng)患者，應(yīng)防止因眩暈而摔倒。⑵耐受性及依賴性：一旦停藥可出現(xiàn)戒斷癥狀，表現(xiàn)為興奮、失眠、打呵欠、流淚、流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉，甚至虛脫、意識(shí)喪失等。若再給以治療量嗎啡，則癥狀立即消失。成癮者為追求嗎啡的欣快感及避免停藥所致戒斷癥狀的痛苦，常不擇手段獲取嗎啡（稱為“強(qiáng)迫性覓藥行為”），對(duì)社會(huì)危害極大。連續(xù)多次用藥易產(chǎn)生，一旦停藥即出現(xiàn)戒斷癥狀。應(yīng)連續(xù)用藥不超過一周。成癮的治療：常用“替代療法”幫助患者脫癮。如應(yīng)用美沙酮或二氫埃托啡兩種藥物序貫交替使用。在用藥過程中，應(yīng)密切觀察患者的耐受性和依賴性的產(chǎn)生。⑶急性中毒：?jiǎn)岱葎┝窟^大可致急性中毒，表現(xiàn)為昏迷、瞳孔極度縮?。ǖ珖?yán)重缺氧時(shí)則瞳孔散大）、呼吸深度抑制，伴有發(fā)紺、體溫下降、血壓降低甚至休克，最后因呼吸中樞麻痹而致死。防治措施：①控制劑量及給藥間隔時(shí)間，尤其在反復(fù)用藥時(shí)更應(yīng)注意②注意觀察中毒的早期癥狀，如呼吸頻率減慢、幅度變小、瞳孔縮小、嗜睡等，出現(xiàn)以上癥狀時(shí)應(yīng)及時(shí)向醫(yī)生報(bào)告③出現(xiàn)中毒癥狀時(shí)，主要針對(duì)呼吸抑制癥狀，應(yīng)采取吸氧、人工呼吸、給以中樞興奮藥如尼可剎米等，同時(shí)靜脈注射阿片受體拮抗藥納洛酮，對(duì)呼吸抑制有顯著效果。處方保存3年備查。醫(yī)務(wù)人員不得為自己開處方使用麻醉藥品。⑸禁忌證：?jiǎn)岱冉糜诜置渲雇醇安溉槠趮D女止痛。對(duì)支氣管哮喘、肺源性心臟?。ê?jiǎn)稱肺心病）、嚴(yán)重肺功能不全、痰液過多、顱腦損傷、顱內(nèi)壓增高昏迷、休克患者及肝功能嚴(yán)重減退患者也禁用。⑷管理：?jiǎn)岱葘儆诼樽硭幤?，按照《麻醉藥品管理辦法》規(guī)定，實(shí)行專人負(fù)責(zé)管理、專柜加鎖、專用帳冊(cè)、專用處方、專冊(cè)登記。人工合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥

哌替啶（度冷丁特點(diǎn)鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用時(shí)間比嗎啡短，鎮(zhèn)痛作用為嗎啡的1/10抑制呼吸作用似嗎啡，成癮性小于嗎啡無鎮(zhèn)咳、縮瞳作用無止瀉、致便秘作用不延緩產(chǎn)程1、作用、用途⑴鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜：哌替啶常用于治療各種劇痛，如創(chuàng)傷、大面積燒傷、手術(shù)后切口疼痛、晚期惡性腫瘤疼痛等；膽絞痛、腎絞痛時(shí)需與解痙藥合用；分娩止痛（產(chǎn)婦臨產(chǎn)前2~4小時(shí)內(nèi)不宜使用）。⑵代替嗎啡用于心源性哮喘⑶麻醉前給藥：可消除患者手術(shù)前緊張、恐懼情緒，增強(qiáng)麻醉作用，并減少麻醉藥用量。⑷人工冬眠：與氯丙嗪、異丙嗪合用于人工冬眠療法。2、不良反應(yīng)及應(yīng)用注意⑴副作用：治療劑量下可引起口干、惡心、嘔吐、眩暈、心動(dòng)過速及體位性低血壓等。⑵耐受性、依賴性：屬于麻醉藥品，反復(fù)使用可產(chǎn)生耐受性、依賴性，應(yīng)嚴(yán)格控制使用⑶急性中毒：哌替啶過量中毒時(shí)表現(xiàn)與嗎啡相似，出現(xiàn)昏睡、昏迷、呼吸深度抑制但因有阿托品樣作用，可出現(xiàn)瞳孔散大、心動(dòng)過速等另外，哌替啶代謝產(chǎn)物去甲哌替啶有CNS興奮作用，可引起譫妄、震顫、肌肉痙攣、反射亢進(jìn)，甚至驚厥一旦發(fā)生中毒時(shí)，阿片受體拮抗藥只能對(duì)抗哌替啶的呼吸抑制作用，不能對(duì)抗驚厥癥狀，故必須合用抗驚厥藥。⑷管理：同嗎啡的管理⑸老年人、兒童應(yīng)慎用顱腦損傷所致顱內(nèi)壓增高者、疑有顱內(nèi)占位性病變者、嚴(yán)重肝功能不全者、支氣管哮喘及慢性阻塞性肺?。–OPD）疾患者禁用。藥鎮(zhèn)痛注射作用成癮抑制便秘用途物強(qiáng)度劑量時(shí)間性呼吸嗎110mg4~5+++++++++急性銳痛啡心源性哮喘等哌1/101002~4++++±急性銳痛替內(nèi)臟絞痛、晚期癌癥痛啶分娩止痛、麻醉前給藥人工冬眠療法、心源性性哮喘芬80~0.11~2++±各種劇痛太100與氟哌利多組成尼N安定鎮(zhèn)痛劑用于N安定鎮(zhèn)痛術(shù)藥鎮(zhèn)痛注射作用成癮抑制便秘用途物強(qiáng)度劑量時(shí)間性呼吸安1/1010hi2++++±短時(shí)鎮(zhèn)痛如那~20vi小手術(shù)及器械檢查度0.5~1阿托品合用緩解平滑肌痙攣性疼痛美14~5h++±創(chuàng)傷、沙手術(shù)及晚期癌癥等所致的酮?jiǎng)×姨弁匆灿糜趩岱?、海洛因所致依賴戒毒的替代治療二?200020

2+－－劇烈疼痛埃托~40啡嗎啡等

μg成癮者的戒毒藥鎮(zhèn)痛注射作用成癮抑制便秘用途物強(qiáng)度劑量時(shí)間性呼吸曲1/350~6+－－中重度的馬100急慢性疼痛心肌梗死朵外科手術(shù)及癌癥疼痛布強(qiáng)

1/3503~6+/±

－－N性疼痛桂痛

（偏頭痛、三叉N痛）嗪定

尚有安定、鎮(zhèn)咳作用炎性疼痛痛經(jīng)及外傷性疼痛藥鎮(zhèn)痛注射作用成癮抑制便秘用途物強(qiáng)度劑量時(shí)間性呼吸噴1/3305±+－各種急慢性他疼痛佐辛拮抗μ受體，故不易產(chǎn)生藥物依賴性羅顱

弱60~2~5－±－胃腸道通痛

100及肝膽S等疾病定定引起的慢性持續(xù)性鈍痛一般性頭痛、痛經(jīng)分娩痛、內(nèi)臟痛失眠（疼痛性失眠或失眠性頭痛）藥鎮(zhèn)痛注射作用成癮抑制便秘用途物強(qiáng)度劑量時(shí)間性呼吸第五節(jié)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥發(fā)熱、疼痛、炎癥是一組由感染及免疫等多種因素引起的臨床癥狀和體征，是機(jī)體對(duì)各種病理性刺激的一種防御反應(yīng)同時(shí)也是引起患者痛苦及機(jī)體組織損傷和功能紊亂的重要因素因此，在對(duì)因治療的基礎(chǔ)上合理應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥進(jìn)行對(duì)癥治療仍是必要的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛作用的藥物，其中大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用本類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗炎作用機(jī)制與甾體抗炎藥不同，故又稱為非甾體抗炎藥（NSAIDs）機(jī)理：抑制PG合成酶，減少體內(nèi)PG的生物合成常用的解熱鎮(zhèn)痛藥按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為水楊酸類（如阿司匹林）、苯胺類（如對(duì)乙酰氨基酚）、吡唑酮類（如保泰松）及其他有機(jī)酸（如吲哚美辛、布洛芬）４類前列腺素（PG）：為含二十碳的不飽和脂肪酸，后者為組成磷酯的成分，磷酯主要存在于C膜中，故凡有C膜的C均能合成PG。有九型十四種，主要有PGE1、E2、PGF2α、TXA2、PGI2來源于食物中的花生四烯酸，以磷酯形式存在于C膜中，當(dāng)C受刺激時(shí)：磷酯磷酯酶A2

作用下釋放花生四烯酸（AA）cox環(huán)內(nèi)過氧化物（PGG2、PGH2）還原酶異構(gòu)酶PGF2αPGI2PGE1、E2TXA2合成酶TXA2PGI2合成酶脂氧酶5-氫化二十碳四烯酸白三烯（LTs）PG的作用：①致熱因子②致痛因子③致炎因子④抑制胃酸分泌⑤子宮平滑肌收縮NSAIDs抑制cox：PGE1、E2↓↓PGF2α↓→哮喘PGE1、E2擴(kuò)張支氣管（比異丙強(qiáng)10倍）：平喘作用PGF2α收縮支氣管（收縮血管）：誘發(fā)支氣管哮喘阿司匹林小劑量：抑制TXA2合成酶（血小板內(nèi)生成）→抗凝作用大劑量：抑制PGI2合成酶（血管內(nèi)皮C內(nèi)生成）→血栓形成血栓素A2（TXA2）血小板聚集、收縮血管，血流緩慢→易形成血栓PGI2抑制血小板聚集、擴(kuò)張血管→防止血栓形成1、解熱作用：發(fā)熱機(jī)理外熱原AA散熱抑制（B毒素V抗原抗體復(fù)合物等）吞噬C（粒C等）內(nèi)熱原血流磷酯下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞PG（PGE2）體溫調(diào)定點(diǎn)上移產(chǎn)熱增加體溫本類藥物抑制PG合成酶，減少PG的合成和釋放，使體溫調(diào)定點(diǎn)下移至正常水平，主要通過散熱，使發(fā)熱的機(jī)體降溫至正常NSAIDs均可抑制PG合成酶，這是其共同的藥理作用的基礎(chǔ)發(fā)熱是機(jī)體的一種防御反應(yīng)，是許多疾病常見癥狀，熱型對(duì)于疾病的診斷和預(yù)后都有幫助

。因此，不宜見熱就解。由于T過高能消耗體力，并引起頭痛、失眠，甚至引起驚厥危及生命，因此在慢性低熱和高熱時(shí)，應(yīng)適當(dāng)使用解熱鎮(zhèn)痛藥，以緩解癥狀。對(duì)小兒、年老體弱慎防虛脫。特點(diǎn)：①中樞性退熱②使發(fā)熱的機(jī)體退熱，不能使正常體溫下降③促進(jìn)散熱過程退熱，退熱過速引起大量出汗，易致虛脫解熱作用是對(duì)癥治療，必須同時(shí)進(jìn)行病因治療發(fā)熱是機(jī)體的一種防御反應(yīng)，是許多疾病常見癥狀，熱型對(duì)于疾病的診斷和預(yù)后都有幫助。因此，不宜見熱就解。由于T過高能消耗體力，并引起頭痛、失眠，甚至引起驚厥危及生命，因此在慢性低熱和高熱時(shí)，應(yīng)適當(dāng)使用解熱鎮(zhèn)痛藥，以緩解癥狀。對(duì)小兒、年老體弱慎防虛脫。與氯丙嗪比較：作用部