由骨痛肌無力為表現(xiàn)的病例引發(fā)的思考

由骨痛、肌無力為表現(xiàn)的病例引發(fā)的思考辯病患者女性，66歲，雙下肢疼痛、乏力，跛行2-3月，否認骨折史，否認腦血管意外，否認下肢血管病變，否認消化道疾病史，戶外活動少，陽光照射少入院時查體：扶杖進入，中等偏瘦身材，雙下肢近端肌力稍減退，肌張力正常，關(guān)節(jié)無畸形實驗室檢查：骨密度：腰椎：-2.1標(biāo)準(zhǔn)差（SD），股骨頸：-1.5SD;全髖：-2.2SD血骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物：Ⅰ型原膠原氨基端(N-端)延長肽PINP45(15-59ng/ml)，Ⅰ型原膠原交聯(lián)羧基端(C-端)肽CTX309（100-650pg/ml），骨鈣素BGP12.5（10-23ng/ml），甲狀旁腺激素PTH68(15-70pg/ml)，25(OH)D4.5(20-50ng/ml)↓↓，堿性磷酸酶AKP92(40-150U/L)，血鈣2.2（2.08-2.6mmol/L），血磷0.85(0.96-1.62mmol/L)↓檢測發(fā)現(xiàn)骨密度結(jié)果：骨量減少；(2)維生素D重度缺乏；(3)骨轉(zhuǎn)換正常以上病例的診斷是骨軟化癥還是原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（骨量減少）？病例思考：不能被忽視的骨軟化癥病例最后診斷為骨軟化癥，診斷依據(jù)：①維生素D缺乏25(OH)D4.5(20-50ng/ml)↓↓②臨床呈現(xiàn)雙下肢疼痛、乏力、跛行等；③生化異常：血鈣正常下限，血磷降低；④骨X線征象：有不同程度骨質(zhì)疏松征象、長骨皮質(zhì)變薄，脊柱呈現(xiàn)輕度S形側(cè)彎，椎體嚴(yán)重脫鈣萎縮，數(shù)個椎體呈雙凹型畸形，骨盆略狹窄，未發(fā)現(xiàn)假骨折線。治療方案：給予元素鈣600mg，活性維生素D0.5-1.0ug治療后，肌無力和骨痛等臨床癥狀明顯改善，血鈣升高，血PTH下降，骨吸收減少。在臨床工作中，骨軟化癥的早期癥狀并不明顯，上述病例往往被誤診為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，骨質(zhì)疏松和骨軟化癥是性質(zhì)完全不同的兩種疾病，雖均可引起骨密度降低，但骨密度不能反映骨質(zhì)的變化及其礦化情況，因此不能鑒別骨質(zhì)疏松癥和骨軟化癥?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》在2009年撰文特別強調(diào)骨軟化癥與原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥等以骨痛、骨折為臨床表現(xiàn)疾病易相混淆。因此，早期正確診斷骨軟化癥，加強臨床醫(yī)生對此病的認識，提高骨軟化癥的診療水平，十分必要。骨軟化癥的概念與流行病學(xué)骨軟化癥(Osteomalacia,OM)是指在骨骺生長板已經(jīng)閉合的成人，新形成的骨基質(zhì)不能正常礦化的一種代謝性骨病[2006臨床診療指南]。OM最常見于老年人和中年婦女。20世紀(jì)80年代發(fā)表于《TheLancet》上的一篇研究報道，對英國一家老年病房住院超過1年的老年患者進行篩選，OM的患病率估計為3.7%，女性患病率高于男性，80歲以上人群高于80歲以下人群。并且OM患者罹患股骨頸骨折的風(fēng)險超出10倍。迄今為止，我國尚缺乏全國性的OM流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。骨軟化癥的病因與機制大約有50種以上的疾病,其通過降低血鈣/血磷，引起骨礦化障礙進而可能導(dǎo)致OM.較常見的病因見表1。由于日照不足導(dǎo)致的維生素D缺乏，維生素D攝入不足以及腸道吸收障礙是OM最常見的病因。表1.骨軟化癥的病因維生素D缺乏飲食不足，日照缺乏，胃腸道疾病導(dǎo)致的吸收不良（如胃局部切除術(shù)或全胃切除術(shù)后，慢性胰腺炎）維生素D代謝異常內(nèi)源性維生素D合成不足，抗癲癇藥，慢性腎功能衰竭，腎性骨病，某些腫瘤低磷血癥遺傳性、獲得性或腫瘤性低磷血癥腎小管疾病腎小管性酸中毒、Fanconi綜合征藥物鋁中毒、四環(huán)素、腸外營養(yǎng)、雙磷酸鹽（如依替膦酸鈉、帕米磷酸二鈉），重金屬，高氟攝入其他骨髓纖維化由于維生素D缺乏，一方面腸鈣吸收減少，血鈣磷降低，導(dǎo)致骨基質(zhì)缺乏礦物質(zhì)沉著，新骨生成不足。另一方面低鈣血癥刺激PTH分泌，后者作用于骨，促進骨吸收；作用于腎小管，抑制磷的重吸收，加重骨損害和低磷血癥。OM患者主要表現(xiàn)為骨質(zhì)變軟，礦物質(zhì)缺乏，骨變形與骨折。骨軟化癥的診斷與鑒別診斷3.1臨床表現(xiàn)OM的癥狀是非特異性的，早期癥狀往往是持續(xù)乏力，骨關(guān)節(jié)疼痛和壓痛逐漸加重。OM的典型表現(xiàn)為骨痛、骨畸形和假性骨折。除腰腿痛、肌無力、行走困難等外,負重后疼痛加重特別明顯,輕微損傷碰撞或跌倒后易引起肋骨、脊椎和骨盆骨折。嚴(yán)重病例可有長骨畸形、胸廓和骨盆畸形、駝背。部分患者有手足搐搦和麻木。肌力減弱是OM的后期標(biāo)志之一，表現(xiàn)為近端無力，影響至肩部、腿部和軀干，甚至活動困難。然而彌漫性肌肉疼痛可能誤診為纖維肌痛或抑郁癥的軀體癥狀。3.2生化改變3.2.1以鈣和維生素D代謝異常為病因者(1)血清鈣水平明顯降低,同時血磷水平也可能降低,并可伴繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥,因此血甲狀旁腺激素(PTH)水平增高。(2)營養(yǎng)缺乏佝僂病常有血清25羥維生素D水平降低。(3)維生素D代謝異常(1α羥化酶缺乏)常會出現(xiàn)單純1,25(OH)2D3水平降低,維生素D抵抗者1,25(OH)2D3的水平升高。3.2.2以磷代謝異常為病因者(1)血鈣水平通常在正常范圍,而特征性的改變?yōu)檠姿斤@著降低。(2)血清25(OH)D水平和PTH水平可能在正常范圍,但也有部分患者血清1,25(OH)2D3水平可能會低于正常范圍。幾乎所有的OM患者的血清堿性磷酸酶水平均會顯著升高。3.3維生素D代謝維生素D，是由表皮和真皮內(nèi)含有的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射轉(zhuǎn)變維生素D3或膽鈣化醇而成。維生素D的量取決于緯度，季節(jié)，皮膚厚度等。鈣化醇或維生素D2是植物麥角固醇的一種形式，從飲食攝取。這兩種維生素D無生物活性，需要通過兩個步驟羥基化激活。當(dāng)來自食物及皮膚的維生素D經(jīng)血液進入肝臟后，在25-羥化酶的作用下生成25（OH）D，在腎臟經(jīng)1α羥化酶系統(tǒng)的作用下生成1,25(OH)2D后，才能有效地發(fā)揮其生物作用，其低水平提示維生素D皮膚合成不足或者攝入不足。檢測25（OH）D（骨化二醇）的水平，用于評估維生素D的營養(yǎng)狀況，以及識別骨軟化癥前期（圖1）。圖1.維生素D缺乏引起的OM及其危險因素、生化改變3.4影像學(xué)表現(xiàn)OM的X線攝片表現(xiàn)為早期普遍性骨質(zhì)疏松，骨密度減低，骨皮質(zhì)變薄，嚴(yán)重者成線條狀。髓腔透亮度增加。骨小梁逐漸模糊，最終消失，可出現(xiàn)多個囊狀透光區(qū)。假骨折是OM的X線特點(稱為Looser線)，表現(xiàn)為橫越骨皮質(zhì)的透明線，其邊緣密度略高，常呈對稱而多發(fā)（圖2）。多見于肩胛骨、肋骨、坐骨、恥骨等。骨折處無骨痂形成和錯位，日久可出現(xiàn)骨骼彎曲畸形。嚴(yán)重者表現(xiàn)為骨盆變形呈三葉草樣改變（圖3）。圖2Looser線圖3骨盆成三葉狀變形病理學(xué)檢查對影像學(xué)和生化特征缺乏以及治療無效的非典型病例，以骨組織形態(tài)計量學(xué)進行骨活檢是診斷OM的金標(biāo)準(zhǔn)。骨縫寬度增加以及出現(xiàn)類骨質(zhì)增多癥不足以確診OM。四環(huán)素骨標(biāo)記顯示骨前質(zhì)增多，礦化前沿面縮小和礦化停滯，是診斷OM的重要因素。定量骨組織學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)骨形成表面減少。根據(jù)活檢結(jié)果將OM劃分為三個階段：OM前期，伴繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進；輕度OM，局部骨基質(zhì)礦化；OM后期，無骨基質(zhì)礦化。OM伴繼發(fā)性甲旁亢時，骨骼可有纖維囊性骨炎的病理改變。鑒別診斷對于以骨痛、脆性骨折、骨骼畸形、活動受限和肌無力為主要表現(xiàn)就診的患者，首先注意與同樣存在腰背部、髖部疼痛，活動受限的一些疾病如強直性脊柱炎、腰椎間盤突出、股骨頭缺血性壞死、腫瘤骨轉(zhuǎn)移相鑒別（表2）。表2.骨軟化癥的鑒別診斷疾病鑒別要點強直性脊柱炎青年多見，腰背、腰骶部疼痛多伴見明顯晨僵，活動后疼痛減輕血清HLA-B27抗原多為陽性。影像學(xué)檢查存在雙側(cè)或單側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎腰椎間盤突出腰部疼痛多伴見坐骨神經(jīng)癥狀腰椎CT、MRI檢查可幫助明確診斷股骨頭缺血壞死大多有長期或間斷使用腎上腺皮質(zhì)類固醇激素、外傷病史，髖部疼痛可放射至膝部，跛行髖部MRI、CT檢查可以確診腫瘤骨轉(zhuǎn)移骨痛夜間疼痛較重，持續(xù)性加劇，伴見局部腫脹、壓痛，肢體功能活動障礙，病理性骨折骨骼X線檢查有溶骨性或成骨性破壞表現(xiàn)，合并原發(fā)腫瘤的臨床癥狀。骨質(zhì)疏松癥無軀干或四肢骨的彎曲變形骨小梁纖細而清晰，易合并骨折骨軟化癥多有骨骼彎曲變形，骨小梁模糊，常出現(xiàn)假骨折線骨軟化癥的治療4.1治療原發(fā)病OM的治療應(yīng)針對潛在的病因。盡可能地糾正維生素D缺乏，低磷血癥，低鈣血癥和吸收不良。積極治療原發(fā)病，腫瘤所致者，盡早摘除腫瘤；高氟攝入者應(yīng)隔離氟源并行驅(qū)氟治療；藥物引起者應(yīng)停用相應(yīng)藥物；低磷抗維生素D軟骨病或佝僂病,除補充活性維生素D和鈣劑外,還應(yīng)口服中性磷制劑。腎小管酸中毒者，需要給機體提供足夠的HCO3-對抗過多的H+，糾正酸中毒?？捎枰訬aHCO3或者Shohl合劑,有嚴(yán)重骨骼畸形者在病情控制的前提下可考慮行矯形手術(shù)治療。治療期間，一旦血鈣濃度、尿鈣濃度和骨密度下降，需及時隨訪。攝入維生素D過量可能發(fā)生高鈣血癥。4.2維生素D攝入富含維生素D的食物,增加日照,補充適量維生素D制劑等。維生素D缺乏的預(yù)防劑量依年齡而定,一般為400～800IU/d。妊娠及哺乳期可酌情增加,一般的預(yù)防時間為3～6個月。必須注意在口服或肌注大劑量維生素D前和治療中,補充鈣劑800～1000mg/d,并定期檢測血鈣、磷和堿性磷酸酶水平,注意隨時調(diào)整鈣劑和維生素D用量。選用的制劑可為維生素D2膠丸、維生素D2片劑、維生素AD膠丸、維生素AD滴劑、維生素D2膠性鈣注射液、阿法骨化醇等。4.2.1維生素D缺乏在老年人群非常普遍，因此要重視維生素D的補充一項在北京和上海進行的橫斷面研究，測定年齡50-70歲，1,819名女性，1,443名男性的血漿25（OH）D水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血漿25（OH）D的幾何平均值為40.4nmol/L；維生素D缺乏[25（OH）D<50nmol/L]和維生素D不足[50≤25（OH）D<75nmol/L]，分別為69.2％和24.4％。由此可見，中國中年和老年人群中，維生素D缺乏較常見[2009LuL2009]。活性維生素D更適合老年人阿法骨化醇等活性維生素D和普通維生素D屬于不同類的維生素D，但它們同D卻不同質(zhì)。普通維生素D要首先在肝臟代謝活化轉(zhuǎn)變?yōu)?5羥基維生素D3，然后通過腎臟進行1α羥基的活化最終轉(zhuǎn)變?yōu)?,25羥基維生素D3才能發(fā)揮作用。阿法骨化醇是活化了1α羥基的維生素D，僅需在肝臟被100%轉(zhuǎn)化為1,25羥基維生素D3后直接發(fā)揮作用。老年人因年齡增長，肝腎功能不全，特別是肌酐清除率下降，1α-羥化酶活性受損，從而使得維生素D代謝受到影響。而阿法骨化醇屬于活性的維生素D，它的生物利用度顯著高于普通維生素D。Francis學(xué)者對應(yīng)用阿法骨化醇0.5μg與普通維生素D1000IU對鈣吸收的影響進行了比較分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿法骨化醇對鈣吸收的影響明顯優(yōu)于普通維生素D。阿法骨化醇由于已經(jīng)過關(guān)鍵的羥化，再通過人體的生理調(diào)節(jié)，血漿內(nèi)產(chǎn)生穩(wěn)定的活性維生素D，尤其適合老年人、羥化能力減弱及D激素受體表達低下的患者。值得注意的是，臨床上不能簡單地進行普通維生素D與活性維生素D間的劑量換算。阿法骨化醇在老年骨軟化癥中的應(yīng)用一項研究報道，納入41例老年亞臨床骨軟化癥患者，隨機給予阿法骨化醇0.5μg/d或安慰劑至少三個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿法骨化醇0.5μg/天治療三個月，糾正了中老年人亞臨床骨軟化癥。并且安全性良好，未伴有嚴(yán)重高鈣血癥或腎功能損害的風(fēng)險。另一項研究表明阿法骨化醇治療1-2個月減輕患者疼痛癥狀，提高活動能力，6-12個月X線片提示骨再生。治療后增加血鈣濃度，恢復(fù)堿性磷酸酶活性，降低甲狀旁腺激素水平，阿法骨化醇的長期治療未引起病理性副作用和高鈣血癥。鈣劑成人18歲～AI為800mg/d。老年50歲～AI為1000mg/d。成人飲食每日含鈣量僅400～500mg,應(yīng)補鈣劑(按鈣元素量)達AI。骨軟化治療中的被忽視的問題和關(guān)鍵由于骨軟化癥為礦化障礙，應(yīng)禁忌應(yīng)用抗骨吸收藥物，很多臨床醫(yī)師沒有進行詳細的鑒別診斷而千篇一律的給予治療方案。只有當(dāng)骨軟化糾正后才能使用雙