中國成人重癥患者血小板減少診療專家共識2020

中國成人重癥患者血小板減少診療專家共識2020天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院Dr.HAN背景血小板是直接參與血塊形成和炎癥調(diào)節(jié)的血細(xì)胞，血小板減少是重癥患者常見的并發(fā)癥。入住重癥監(jiān)護(hù)病房(IntensiveCareUnit，ICU)時成人重癥患者的血小板減少發(fā)生率可達(dá)8.3%~67.6%，在ICU治療期間血小板減少的發(fā)生率可達(dá)14%~44%。發(fā)生血小板減少的重癥患者的出血事件和輸血量也顯著增加，甚至死亡風(fēng)險也明顯提升。背景預(yù)防治療診斷與鑒別診斷病因與病理生理學(xué)定義推薦意見1通常將血小板計數(shù)<100×109/L定義為血小板減少，血小板計數(shù)<50×109/L定義為重度血小板減少。健康人骨髓巨核細(xì)胞每天產(chǎn)生約150×106個血小板，這些血小板的壽命大約為10天。正常人群血小板計數(shù)范圍因年齡、性別和種族而異。2012年我國原衛(wèi)生部發(fā)布衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《血細(xì)胞分析參考區(qū)間》把血小板計數(shù)的正常值范圍定為(125~350)×109/L。根據(jù)血小板計數(shù)下降的速度可以將血小板減少分為絕對減少和相對減少。歐美國家慣例通常將血小板計數(shù)<150×109/L定義為血小板絕對減少。因為中國人群血小板正常值范圍低于歐美人群，本共識建議將中國成人重癥患者血小板計數(shù)<100×109/L定義為血小板絕對減少。血小板計數(shù)下降達(dá)到原有基線水平的30%以上，可定義為血小板相對減少。定義推薦意見2血小板計數(shù)減少須排除標(biāo)本異常和檢驗誤差導(dǎo)致的假性血小板減少。血小板計數(shù)是測定單位容積血液中的血小板數(shù)量，主要檢測方法有血液分析儀法、顯微鏡計數(shù)法和流式細(xì)胞儀法。血液分析儀法檢測速度快、重復(fù)性好、準(zhǔn)確性高，是目前篩查血小板計數(shù)的主要方法。血小板計數(shù)的準(zhǔn)確性會受到標(biāo)本采集、運輸、保存、檢測等環(huán)節(jié)的影響。采血時血流不暢容易造成血小板破壞，血標(biāo)本儲存時間過長或低溫儲存均可激活血小板，造成假性血小板減少。血小板的正常直徑約1.5~3μm，巨血小板的直徑>7μm，常見于巨大血小板綜合征、血小板無力癥、骨髓增生異常綜合征(MDS)等。血液分析儀法通常依據(jù)細(xì)胞大小進(jìn)行計數(shù)，故識別巨血小板也容易出現(xiàn)錯誤，造成假性血小板減少。試管中的乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝劑可與血液中的鈣離子螯合，導(dǎo)致血小板膜糖蛋白受體Ⅱb/Ⅲa構(gòu)象改變，誘導(dǎo)血小板聚集反應(yīng)，又稱血小板衛(wèi)星現(xiàn)象。血液分析儀會把聚集的血小板誤認(rèn)為是白細(xì)胞，造成假性血小板減少。這類情況可行血涂片后采用顯微鏡計數(shù)法鑒別。定義預(yù)防治療診斷與鑒別診斷病因與病理生理學(xué)定義推薦意見3重癥患者的血小板減少往往同時具有多種病因和多種機(jī)制。重癥患者的血小板減少可分為原發(fā)性和獲得性。原發(fā)性血小板減少多以血液疾病為主，獲得性血小板減少的病因則涉及感染、創(chuàng)傷、免疫紊亂、營養(yǎng)障礙等眾多疾病，非常復(fù)雜。依據(jù)病理生理學(xué)分類，血小板減少包括生成減少、消耗增加、破壞增多、異常分布和血液稀釋5種機(jī)制。血小板生成減少常由血液系統(tǒng)疾病、營養(yǎng)底物缺乏或者骨髓抑制等原因引起。正常情況下，血小板可被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的單核/巨噬細(xì)胞清除。免疫功能紊亂時，抗血小板自身抗體與血小板和巨核細(xì)胞結(jié)合，導(dǎo)致網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對血小板的破壞增多，引起血小板減少。如果機(jī)體出現(xiàn)大出血或者廣泛血栓形成，血小板消耗過多，也會導(dǎo)致血小板減少。病因與病理生理學(xué)推薦意見3重癥患者的血小板減少往往同時具有多種病因和多種機(jī)制。大量液體復(fù)蘇和大量輸血可導(dǎo)致血液稀釋，引起血小板減少。異常分布多見于脾臟相關(guān)疾病和低溫。正常機(jī)體有1/3的血小板貯存在脾臟。在脾腫大和脾充血增加的情況下，全身血小板形成再分布，脾臟中的血小板數(shù)量增加，導(dǎo)致循環(huán)中的血小板減少。一種疾病可能同時通過兩種或兩種以上機(jī)制引起血小板減少，例如慢性肝病既可因為造成骨髓抑制減少血小板生成，又會形成自身抗體導(dǎo)致血小板破壞增多。既往針對ICU中重癥患者血小板減少的多項研究結(jié)果顯示，重癥患者發(fā)生血小板減少的病因從多到少排序依次為：膿毒癥、彌散性血管內(nèi)凝血(disseminatedintravascularcoagulation，DIC)、稀釋性血小板減少、葉酸缺乏、惡性腫瘤、藥物相關(guān)性血小板減少等。膿毒癥是ICU中重癥患者血小板減少最常見的原因。絕對性血小板減少多同時存在3種及3種以上發(fā)病機(jī)制，相對性血小板減少也多存在2種發(fā)病機(jī)制。病因與病理生理學(xué)重癥患者血小板減少的常見病因重癥患者血小板減少的常見病因推薦意見4重癥患者的血小板減少據(jù)病因不同具有相應(yīng)的動態(tài)變化規(guī)律。血小板減少的動態(tài)變化與疾病本身特點有關(guān)，因此，探明血小板減少的變化規(guī)律有助于判斷血小板減少的原因。反之，明確不同疾病的血小板計數(shù)變化特點也有助于預(yù)判血小板減少的變化趨勢。這種現(xiàn)象是由于急性血小板減少引起血小板生成素水平升高，血小板生成素促使巨核細(xì)胞增殖分裂成血小板一般需要3d。嚴(yán)重創(chuàng)傷患者可在入院后2h出現(xiàn)血小板計數(shù)下降，如果在隨后的22h內(nèi)以1×109/(L·h)的速度持續(xù)下降，患者的出血事件和死亡率也會隨之增加。內(nèi)科膿毒癥患者在入ICU后3d內(nèi)血小板計數(shù)降至150×109/L以下者可達(dá)40%，5d內(nèi)血小板計數(shù)降至150×109/L以下者達(dá)到90%。如基礎(chǔ)病得到有效控制，一般5d內(nèi)血小板計數(shù)可恢復(fù)正常。病因與病理生理學(xué)推薦意見5血小板計數(shù)在短時間內(nèi)的急劇下降或持續(xù)減少，往往提示預(yù)后不良。重癥患者血小板下降的發(fā)生時間、下降速度和持續(xù)時間不同，其臨床意義也不相同。血小板計數(shù)在短時間內(nèi)的迅速下降或持續(xù)減少，往往提示患者可能出現(xiàn)急性血小板功能障礙且預(yù)后不良，需要積極尋找病因和及早干預(yù)。既往研究顯示，如果重癥患者的血小板計數(shù)恢復(fù)時間超過4d，死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率會顯著提高。例如，Akca等報道，重癥患者入ICU后血小板計數(shù)減少持續(xù)達(dá)14d，其死亡率可高達(dá)66%，而血小板計數(shù)恢復(fù)正?；蛏哒咚劳雎蕛H為16%。此外，血小板的恢復(fù)速度也有助于判斷預(yù)后。據(jù)統(tǒng)計，重癥患者發(fā)生血小板減少后，存活者的血小板計數(shù)平均每天增加約30×109/L，而死亡者每天增加不超過6×109／L。病因與病理生理學(xué)預(yù)防治療診斷與鑒別診斷病因與病理生理學(xué)定義推薦意見6詳細(xì)了解重癥患者血小板減少的臨床背景對明確原因十分重要。獲得患者完整的病史有助于確定血小板減少的病因。詳細(xì)詢問患者是否有出血或血栓栓塞的癥狀；詢問患者是否有感染相關(guān)的癥狀(病毒、細(xì)菌、真菌、寄生蟲、螺旋體、立克次體等)，飲食是否存在任何營養(yǎng)缺陷，是否存在肝臟疾病、脾功能亢進(jìn)、RA或SLE等自身免疫疾病史，是否有減肥手術(shù)史和輸血治療史，是否使用過可能導(dǎo)致血小板減少藥物的用藥史，是否有血小板減少的家族史，既往是否有血小板計數(shù)檢驗結(jié)果以便確定患者血小板計數(shù)的基線。體格檢查需要詳細(xì)檢查全身皮膚和其他部位是否有出血或者栓塞的表現(xiàn)。血小板減少引起出血的主要表現(xiàn)為皮膚瘀點瘀斑、牙齦出血、鼻出血、月經(jīng)過多、關(guān)節(jié)或肌肉血腫，嚴(yán)重者可發(fā)生血尿、消化道出血、眼底出血甚至腦出血。合并靜脈血栓時，如為下肢深靜脈血栓可見下肢腫脹，肺栓塞可表現(xiàn)為呼吸困難、休克，腎靜脈血栓可引起腎衰竭，肝靜脈血栓可引起布-加綜合征，視網(wǎng)膜靜脈血栓可引起失明。合并動脈血栓時，可見于腦梗死、心肌梗死、腎衰竭、肢端壞疽等。此外，還要檢查皮膚黏膜是否黃染，肝臟、脾臟和淋巴結(jié)是否腫大，是否合并神志異常、抽搐、語言障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。妊娠患者如出現(xiàn)胎盤血管血栓，往往與習(xí)慣性流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、先兆子癇和HELLP綜合征有關(guān)。診斷與鑒別診斷推薦意見7完善的實驗室檢查有助于確診復(fù)雜的血小板減少。因為血小板減少涉及的病因眾多，初步診斷發(fā)生誤診的情況也時有發(fā)生。因此，對于病因不明的血小板減少患者，可以推薦如下檢驗項目進(jìn)行篩查。常規(guī)篩查不能明確血小板減少診斷者，可結(jié)合病史及臨床表現(xiàn)選擇確診實驗。例如近3周有血小板輸注史可以檢查血小板相關(guān)抗體排除PTP。如臨床癥狀表現(xiàn)有反復(fù)動靜脈栓塞，可進(jìn)行抗心磷脂抗體(aCL)、狼瘡抗凝物(LAC)和抗β2糖蛋白Ⅰ(β2GPI)抗體檢測?？扇缗R床癥狀有血小板減少、微血管病性溶血、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、發(fā)熱、腎功能損害，可進(jìn)行vWF裂解酶ADAMTS13活性和ADAMTS13抑制物檢測。如根據(jù)臨床表現(xiàn)懷疑血友病，但凝血因子Ⅷ、Ⅸ活性正常，建議進(jìn)行vWF抗原及活性檢測排除VWD。近3月如有肝素類藥物暴露史，且4T評分≥3分，建議進(jìn)行HIT抗體檢測。4T評分主要用于HIT的初步診斷，由血小板減少的數(shù)量特征、血小板減少的時間特征、血栓形成類型以及是否存在其他導(dǎo)致血小板減少的原因四個要素，四項評分相加，根據(jù)得分多少確定HIT的可能性，≤3分為低度，4~5分為中度，6~8分為高度可能。診斷與鑒別診斷血小板減少的常規(guī)篩查推薦意見8重癥患者血小板減少不推薦常規(guī)進(jìn)行骨髓穿刺。因為ICU中重癥患者血小板減少的病因以膿毒癥、彌散性血管內(nèi)凝血、營養(yǎng)不良、藥物等因素多見，因此不推薦常規(guī)進(jìn)行骨髓穿刺。但當(dāng)沒有明確病因且合并其他細(xì)胞系異常時可進(jìn)行骨髓穿刺。Thiolliere等報道針對ICU中255例重癥患者進(jìn)行骨髓活檢的結(jié)果顯示，絕對性血小板減少患者的骨髓穿刺結(jié)果按發(fā)生頻率依次表現(xiàn)為巨核細(xì)胞耗竭為特征的膿毒癥相關(guān)骨髓象、正常骨髓象、類葉酸與維生素B12缺乏改變、巨幼紅細(xì)胞增多癥和血液腫瘤。如血小板減少合并發(fā)熱(體溫>38.5℃，持續(xù)>7d)、脾大、血紅蛋白<90g/L或中性粒細(xì)胞計數(shù)<1.0×109/L、高甘油三酯血癥、低纖維蛋白原血癥、血清鐵蛋白升高、NK細(xì)胞活性下降和可溶性CD25升高的表現(xiàn)，需考慮HLH可能，此時需行骨髓穿刺尋找嗜血細(xì)胞以明確診斷。診斷與鑒別診斷推薦意見9外周血涂片能夠協(xié)助診斷重癥患者的血小板減少。外周血涂片能夠分析血小板數(shù)量、大小和形態(tài)，判斷血小板破壞增多和消耗增加的情況，識別假性血小板減少，并通過粒細(xì)胞改變鑒別膿毒癥、登革熱、鉤端螺旋體等急性發(fā)熱疾病。外周血涂片發(fā)現(xiàn)異形紅細(xì)胞或紅細(xì)胞碎片是TMA的特征表現(xiàn)。血涂片顯示紅細(xì)胞體積增大或大小不一，提示葉酸或維生素B12缺乏；顯示球形、靶形、新月形、角形等變形紅細(xì)胞提示DIC或AIHA等溶血性疾病；顯示大血小板(血小板直徑>4μm)可見于巨大血小板綜合征、血小板無力癥、粒細(xì)胞白血病、ITP等；顯示小血小板(血小板直徑<1.5μm)見于AA等疾病。如進(jìn)行骨髓穿刺時建議與外周血涂片同時進(jìn)行。診斷與鑒別診斷推薦意見10對于血小板減少同時合并血栓栓塞癥狀時，需要進(jìn)行DIC、TMA、HELLP綜合征、APS、HIT和PNH等疾病的相關(guān)鑒別。血小板減少通常表現(xiàn)為出血，但出現(xiàn)血栓栓塞或溶血時，需要進(jìn)行DIC、TMA、HELLP綜合征、APS、HIT和PNH等疾病鑒別。DIC可由多種原因?qū)е戮植课⒀軗p傷，進(jìn)而促發(fā)廣泛的凝血系統(tǒng)激活和器官功能障礙。膿毒癥性DIC是DIC最常見的類型，其發(fā)生率是TMA的150倍。膿毒癥性DIC主要的實驗室特點包括血小板、凝血因子的消耗和纖維蛋白標(biāo)志物的升高。TMA通常繼發(fā)于特定情況下，如與惡性腫瘤、感染、膠原性疾病或者妊娠相關(guān)。TMA包括TTP、非典型HUS和產(chǎn)志賀毒素大腸桿菌相關(guān)的HUS。這些疾病盡管發(fā)病機(jī)制有所不同，但均以微血管病性溶血性貧血為特征，具體表現(xiàn)為溶血性貧血、血小板減少和器官功能衰竭。診斷與鑒別診斷推薦意見10對于血小板減少同時合并血栓栓塞癥狀時，需要進(jìn)行DIC、TMA、HELLP綜合征、APS、HIT和PNH等疾病的相關(guān)鑒別。DIC和TTP都會引起微血管血栓，但DIC因凝血系統(tǒng)激活主要引起毛細(xì)血管后小靜脈血栓，TTP主要是由血小板和vWF微聚集形成的毛細(xì)血管后小動脈血栓。因為獲得性TTP是由ADAMTS-13自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致的，TTP時ADAMTS-13活性通常都<10%，而DIC和其他類型的TMA通常>30%，可以據(jù)此進(jìn)行鑒別診斷。非典型HUS發(fā)病是因補體過度活化引起血管內(nèi)皮損傷，同時激活血小板并誘導(dǎo)溶血反應(yīng)。溶血可導(dǎo)致游離血紅素等紅細(xì)胞損傷相關(guān)分子大量釋放，進(jìn)而誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(NETs)生成，激活炎凝交互作用并導(dǎo)致廣泛血栓形成。產(chǎn)志賀毒素大腸桿菌感染引起的HUS比非典型HUS更常見。產(chǎn)志賀毒素大腸桿菌HUS的發(fā)病機(jī)制是由于產(chǎn)志賀毒素大腸桿菌特別是O157:H7或O104:H4引起胃腸道感染后，產(chǎn)生毒素引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞補體沉積并干擾補體活性。一旦診斷為產(chǎn)志賀毒素大腸桿菌HUS，首選支持療法而不建議使用抗生素。HELLP綜合征是妊娠期先兆子癇的嚴(yán)重并發(fā)癥。HELLP綜合征時ADAMTS-13活性受損、vWF多聚體大量釋放導(dǎo)致活化vWF生成，進(jìn)而形成微血管血小板性血栓。血小板減少、微血管病性貧血和肝臟損傷是HELLP綜合征的主要臨床表現(xiàn)。及時分娩是HELLP綜合征的標(biāo)準(zhǔn)處理措施，如分娩后癥狀仍持續(xù)惡化就必須考慮獲得性TTP。診斷與鑒別診斷推薦意見10對于血小板減少同時合并血栓栓塞癥狀時，需要進(jìn)行DIC、TMA、HELLP綜合征、APS、HIT和PNH等疾病的相關(guān)鑒別。HIT是在應(yīng)用肝素類藥物過程中出現(xiàn)的、由血小板活化抗體誘發(fā)的疾病，臨床上以血小板計數(shù)降低為主要臨床表現(xiàn)，可引發(fā)靜、動脈血栓形成，甚至死亡。據(jù)文獻(xiàn)報道，HIT的發(fā)病率約0.1%~5.0%，普通肝素誘發(fā)的HIT顯著高于低分子肝素。HIT的主要發(fā)病機(jī)制是由于血小板釋放的血小板第4因子(plateletfactor4，PF4)與肝素形成PF4-肝素復(fù)合物，刺激免疫細(xì)胞形成PF4-肝素復(fù)合物抗體(即HIT抗體)，進(jìn)引起血小板持續(xù)活化，激活凝血途徑，形成血小板性血栓和纖維蛋白血栓。如4T評分≥4分且HIT的IgG特異性抗體呈陽性即可基本確診。合并膿毒癥時HIT容易誤診，因為兩者都會出現(xiàn)白細(xì)胞增多和缺血性肢體壞死。但HIT常引起下肢靜脈血栓，DIC更容易引起對稱性周圍肢體壞疽。APS是一種以反復(fù)動靜脈血栓形成、習(xí)慣性流產(chǎn)、血細(xì)胞減少和抗磷脂抗體持續(xù)中高滴度陽性為特征的自身免疫性疾病，多見于青年女性。習(xí)慣性流產(chǎn)和宮內(nèi)死胎是APS女性患者的主要臨床表現(xiàn)。血栓形成可見于所有大、中、小動脈和靜脈，少數(shù)病人可在1周內(nèi)同時出現(xiàn)多部位血栓形成導(dǎo)致災(zāi)難性血管閉塞，稱之為災(zāi)難性抗磷脂綜合征(CAPS)。常規(guī)檢查可見血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、溶血性貧血，血中檢出抗磷脂抗體(aCL、LAC和β2GPI抗體)是診斷APS的必要條件。PNH是一種獲得性造血干細(xì)胞基因突變所致的紅細(xì)胞膜缺陷性溶血病，臨床主要表現(xiàn)為血管內(nèi)溶血性貧血、骨髓衰竭導(dǎo)致血細(xì)胞減少、血栓形成和平滑肌功能障礙。其中血栓形成多見于肝靜脈，其次為腸系膜、腦靜脈和下肢深靜脈，動脈血栓少見。典型病例表現(xiàn)為特征性間歇發(fā)作的睡眠后血紅蛋白尿。流式細(xì)胞儀是診斷PNH的金標(biāo)準(zhǔn)。診斷與鑒別診斷推薦意見11血小板減少時需對血小板功能進(jìn)行評估。血小板數(shù)量是影響血小板功能的直接因素。但因致病因素和病程階段的不同，再加上部分患者正在接受抗血小板藥物治療的影響，導(dǎo)致重癥患者血小板功能與血小板計數(shù)并不完全平行。部分中藥成分或食物也對血小板功能具有抑制作用，如銀杏、大蒜、姜、當(dāng)歸、白菊、人參、山楂、姜黃、穿心蓮、山茱萸等。膿毒癥初期血小板的黏附、聚集能力明顯增強，即便發(fā)生血小板計數(shù)減少，膿毒癥患者的血小板仍可表現(xiàn)為功能亢進(jìn)，隨著血小板過度消耗，隨后出現(xiàn)血小板聚集功能下降。創(chuàng)傷患者尤其合并顱腦外傷時，即便血小板計數(shù)尚處于正常范圍，也會出現(xiàn)血小板聚集功能減弱。長期口服抗血小板藥物的創(chuàng)傷患者更會因為血小板功能障礙導(dǎo)致預(yù)后不良。急性髓細(xì)胞性白血病(AML)患者合并血小板減少，其血小板聚集和活化功能檢測結(jié)果比血小板計數(shù)能更好預(yù)測患者是否會發(fā)生出血。因此，血小板減少時要對血小板功能進(jìn)行評估。診斷與鑒別診斷推薦意見11血小板減少時需對血小板功能進(jìn)行評估。傳統(tǒng)的血小板功能實驗是指對血小板在止血過程中發(fā)揮的黏附、聚集、釋放能力的檢測?；谡硰椓υ淼臋z驗設(shè)備(血栓彈力圖儀和凝血與血小板功能分析儀)均可全面反映包括凝血因子、纖維蛋白原和血小板的整體功能，并用于指導(dǎo)血小板的替代治療或抗血小板藥物治療。血栓彈力圖、凝血與血小板功能分析儀等粘彈力檢測實驗可以反映血小板在血液凝固過程中的貢獻(xiàn)，因原理不同與傳統(tǒng)血小板功能實驗結(jié)果不能相互解釋。凝血與血小板功能分析儀針對血小板功能的評價較血栓彈力圖儀受纖維蛋白原干擾小，準(zhǔn)確度高。光學(xué)比濁法(lighttransmissionaggregometry，LTA)、血小板功能分析儀(plateletfunctionanalyser-100，PFA-100)易受血小板計數(shù)減少的影響(<100×109/L時)，故對血小板減少患者進(jìn)行血小板功能監(jiān)測時不作為常規(guī)推薦。診斷與鑒別診斷適合血小板減少患者的血小板功能試驗預(yù)防治療診斷與鑒別診斷病因與病理生理學(xué)定義推薦意見12盡早去除或控制引起血小板減少的誘因是治療的前提。引起血小板減少的誘因很多，要治療血小板減少必須先盡快去除或控制引起血小板減少的誘發(fā)因素。停用引起血小板減少的藥物本身就是DITP的一線治療措施。治療膿毒癥相關(guān)的血小板減少，就必須先有效控制感染。治療活動性出血引起血小板減少，就必須先有效止血。免疫性疾病引起的血小板減少，就必須有效控制過度的免疫反應(yīng)。正在接受ECLS的患者出現(xiàn)血小板減少，應(yīng)及時調(diào)整治療方案避免血小板過度損耗。治療前提推薦意見13維生素B12和葉酸可治療維生素B12和葉酸不足導(dǎo)致的血小板減少。維生素B12和葉酸是細(xì)胞合成脫氧核糖核酸(deoxyribonucleicacid，DNA)過程中的重要輔酶，危重患者因需要量增加可出現(xiàn)維生素B12和葉酸含量的相對不足，并引起血小板減少、巨幼細(xì)胞性貧血和高同型半胱氨酸血癥。已有研究證實，維生素B12或葉酸缺乏與患者疾病危重程度相關(guān)。進(jìn)行RRT治療時也會發(fā)生葉酸缺乏。Thiolliere等報道ICU中重癥患者骨髓活檢結(jié)果多見類葉酸與維生素B12缺乏樣改變。臨床表現(xiàn)方面維生素B12缺乏可伴隨神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，葉酸缺乏為主可見惡性貧血和精神異常。血常規(guī)可顯示三系細(xì)胞減少，骨髓穿刺結(jié)果呈骨髓增生象。一旦明確診斷，及時補充維生素B12和葉酸可緩解癥狀。藥物治療推薦意見14促血小板生成藥物可用于治療骨髓抑制性血小板減少。血小板生成素(thrombopoietin，TPO)是血小板生成素受體激動劑，能夠促進(jìn)骨髓巨核細(xì)胞分裂形成血小板釋放入血，主要用于化療后的血小板減少、ITP、AA和肝炎相關(guān)的血小板減少。有研究報道針對膿毒癥性血小板減少患者應(yīng)用TPO治療可以提升血小板計數(shù)并減少血小板輸注，但也有研究證明阻斷血小板生成素可以減輕膿毒癥時的器官功能損害，因此膿毒癥時使用TPO是否能夠改善預(yù)后尚無定論。白介素-11(interleukin-11，IL-11)是由造血微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞和間葉細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，可與細(xì)胞表面特異性受體IL-11Rα結(jié)合，刺激造血干細(xì)胞和巨核系祖細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)巨核細(xì)胞分化成熟，促進(jìn)血小板生成。IL-11已被批準(zhǔn)用于治療化療相關(guān)的血小板減少、白血病、AA和ITP。藥物治療推薦意見15血小板減少同時處于血栓前狀態(tài)或已形成血栓時，需要進(jìn)行抗凝治療。血栓前狀態(tài)是血栓形成高風(fēng)險的病理狀態(tài)，其形成的具體機(jī)制有內(nèi)皮細(xì)胞受損、血小板和凝血因子含量增加或活性增高、抗凝物質(zhì)和纖溶成分含量減少或活性減弱、血流減慢等。血小板減少如合并血栓前狀態(tài),為了預(yù)防血栓形成需要抗凝治療。患者免疫功能異常或發(fā)生嚴(yán)重感染時可導(dǎo)致多處血栓形成并引起血小板消耗性減少，同樣需要抗凝治療。常用的抗凝藥物有普通肝素、低分子肝素、阿加曲班和比伐蘆定，藥物具體選擇需根據(jù)疾病本身的機(jī)制和特點而定。活動性出血是抗凝治療的禁忌癥。APS時如出現(xiàn)反復(fù)雙下肢深靜脈血栓、肺栓塞、抗體滴度持續(xù)高且時間長或合并高凝狀態(tài)時可進(jìn)行抗凝治療。針對反復(fù)靜脈血栓，可選擇普通肝素或低分子肝素(抗Fxa0.3~0.7U/ml)抗凝，與華法令重疊3~5d后單用華法令維持，PT-INR達(dá)2.5，維持時間12個月。針對反復(fù)發(fā)生動脈血栓，可選擇華法令治療，PTINR達(dá)3.0，維持時間12個月。藥物治療推薦意見15血小板減少同時處于血栓前狀態(tài)或已形成血栓時，需要進(jìn)行抗凝治療。對于高度可疑或確診的HIT患者，應(yīng)停用一切肝素類藥物，并改用非肝素類抗凝藥，如阿加曲班或比伐蘆定。阿加曲班在肝臟代謝，可以導(dǎo)致TT顯著延長。推薦阿加曲班起始劑量(0.2~0.5)μg/(kg.min)靜脈滴注，合并肝衰竭者尤須注意使用劑量。比伐盧定的有效抗凝成分為水蛭素衍生物片段，作用短暫(半衰期25~30min)而可逆，起始劑量為0.05mg/(kg.h)?？鼓委熌繕?biāo)為APTT達(dá)到基線的1.5~3.0倍，不超過100s。調(diào)整劑量后每4h監(jiān)測1次APTT，連續(xù)2次結(jié)果達(dá)標(biāo)后可每日監(jiān)測1次。病情穩(wěn)定后血小板計數(shù)≥100×109/L或恢復(fù)至基線水平，可過渡為口服藥物抗凝。如使用華法令，必須重疊治療5d，待INR達(dá)標(biāo)后停用靜脈抗凝藥物。如使用新型口服抗凝藥物(NOAC)如利伐沙班等，可在停用靜脈抗凝藥物2h內(nèi)開始口服NOAC。藥物治療推薦意見15血小板減少同時處于血栓前狀態(tài)或已形成血栓時，需要進(jìn)行抗凝治療。膿毒癥性DIC因促凝機(jī)制上調(diào)、抗凝機(jī)制受損和纖溶抑制，易出現(xiàn)廣泛的微血栓負(fù)荷導(dǎo)致多器官功能損害?？鼓委熌軌虮Ｗo(hù)血管內(nèi)皮、減少血小板和凝血物質(zhì)消耗，減輕血栓負(fù)荷，保護(hù)器官功能。已有研究認(rèn)為肝素類抗凝藥物能降低膿毒癥死亡率。具體應(yīng)用時機(jī)為：膿毒癥患者出現(xiàn)血小板持續(xù)下降、凝血時間持續(xù)延長、且出現(xiàn)微血栓栓塞導(dǎo)致的器官功能障礙時；DIC高凝期誘發(fā)血栓事件需要進(jìn)行抗凝治療時。如患者處于顯著低凝狀態(tài)且出血風(fēng)險高，應(yīng)在補充凝血底物的前提下進(jìn)行抗凝治療。已有關(guān)于基因重組的活化蛋白C、組織因子途徑抑制物(TFPI)和血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)的RCT研究均提示對膿毒癥預(yù)后無改善作用。熱射病時因機(jī)體核心溫度顯著升高導(dǎo)致廣泛內(nèi)皮細(xì)胞損傷，全面激活凝血系統(tǒng)，引起血小板快速消耗乃至形成DIC。熱射病性DIC同樣需要在補充凝血底物的前提下進(jìn)行抗凝治療?？鼓幬锸走x普通肝素。藥物治療推薦意見16血小板減少同時處于血栓前狀態(tài)或已形成血栓時，應(yīng)在全面評估出血風(fēng)險的前提下謹(jǐn)慎進(jìn)行抗血小板治療。血小板減少時，血小板聚集功能代償性增高可導(dǎo)致形成血小板性血栓風(fēng)險增高。已有研究顯示，冠狀動脈旁路移植術(shù)術(shù)后患者發(fā)生血小板減少者可達(dá)71.5%，血小板計數(shù)每下降30×109/L，術(shù)后2d后出現(xiàn)遲發(fā)性缺血性卒中的風(fēng)險提高12%。但血小板減少時應(yīng)如何進(jìn)行抗血小板治療尚無明確規(guī)范。如Myles等研究發(fā)現(xiàn)冠狀動脈旁路移植術(shù)術(shù)前是否停用阿司匹林對術(shù)后出血或血栓的發(fā)生并無影響，但Saw等研究認(rèn)為冠狀動脈旁路移植術(shù)術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用替格瑞洛和阿司匹林能夠減少移植血管的栓塞并發(fā)癥。因此，準(zhǔn)確評估血小板減少患者的血小板功能和凝血狀態(tài)，是決定抗血小板治療方案的前提。如血小板減少同時存在血栓高風(fēng)險，可考慮啟動抗血小板治療。在開始進(jìn)行抗血小板在治療后，應(yīng)監(jiān)測抗血小板藥物反應(yīng)性以評估療效和出血風(fēng)險。

藥物治療推薦意見16血小板減少同時處于血栓前狀態(tài)或已形成血栓時，應(yīng)在全面評估出血風(fēng)險的前提下謹(jǐn)慎進(jìn)行抗血小板治療。急性冠脈綜合征(ACS)患者出現(xiàn)血小板減少的發(fā)生率可達(dá)13%，尤其以老年患者合并糖尿病或心、腎功能不全者多見。ACS患者合并血小板減少時進(jìn)行抗血小板治療會增加出血風(fēng)險，因此在應(yīng)用抗血小板藥物治療時須注意：避免同時使用非甾體抗炎藥物或糖蛋白ⅡbⅢa受體拮抗劑；使用阿司匹林應(yīng)從低劑量開始；對已經(jīng)接受長期抗凝治療的患者避免三聯(lián)抗血小板治療；聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療；盡量選擇藥物涂層支架。當(dāng)血小板計數(shù)在(50~100)×109/L且無活動性出血時，如已行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療者，術(shù)后可采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療1個月，隨后改為氯吡格雷單藥抗血小板治療；如未行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療者，可給與氯吡格雷單藥抗血小板治療。當(dāng)血小板計數(shù)＜50×109/L或存在活動性出血時，應(yīng)停止所有抗血小板藥物并避免進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療。

藥物治療推薦意見17血小板減少合并纖溶亢進(jìn)時需要進(jìn)行抗纖溶治療。創(chuàng)傷出血、嚴(yán)重肝病、急性早幼粒細(xì)胞白血病、蛇咬傷等疾病導(dǎo)致的血小板減少，經(jīng)常合并纖溶亢進(jìn)狀態(tài)。嚴(yán)重創(chuàng)傷出血可導(dǎo)致血小板減少，同時由于蛋白C大量釋放抑制纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)活性，導(dǎo)致組織型纖溶酶原激活物(t-PA)活性相對增強形成纖溶亢進(jìn)，此時需要進(jìn)行抗纖溶治療。治療方案為嚴(yán)重創(chuàng)傷發(fā)生后如有大出血傾向，應(yīng)盡早使用氨甲環(huán)酸1g靜脈注射，維持10min，隨后8h內(nèi)1g靜脈滴注。VWD患者伴有血小板減少時如出現(xiàn)口腔黏膜出血或月經(jīng)出血過多，也可以采用抗纖溶治療作為輔助治療措施。藥物治療推薦意見18去氨加壓素能改善接受抗血小板藥物治療患者的血小板功能。1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素(DDAVP)能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放vWF和Ⅷ因子，促進(jìn)血小板膜糖蛋白表達(dá)，增強血小板黏附和聚集，目前是治療VWD出血的首選藥物。已有臨床研究顯示DDAVP能夠改善尿毒癥患者手術(shù)術(shù)后血小板功能并縮短出血時間，改善接受阿司匹林和(或)氯吡格雷治療患者的血小板聚集功能，減少接受阿司匹林治療的心臟外科患者的術(shù)后出血，且罕有心腦血管血栓并發(fā)癥。當(dāng)正在服用抗血小板藥物的患者發(fā)生顱內(nèi)出血時，或VWD患者遭遇創(chuàng)傷時，均可使用DDAVP0.4μg/kg泵注超過30min。藥物治療推薦意見19糖皮質(zhì)激素能減少血小板破壞，可用于治療免疫性血小板減少。糖皮質(zhì)激素能夠抑制自身抗體IgG的生成，穩(wěn)定血小板和內(nèi)皮細(xì)胞膜，減少血小板和紅細(xì)胞的破壞，刺激骨髓造血，是ITP的一線治療藥物，也是TTP、CAPS等疾病的主要治療手段。糖皮質(zhì)激素治療不同原因?qū)е碌难“鍦p少，治療方案也有所不同。使用糖皮質(zhì)激素治療ITP通常推薦口服給藥，可使用潑尼松1mg/(kg·d)，穩(wěn)定后劑量逐漸減少到5~10mg/d維持3~6個月。如減量過程中，血小板降低則以最小維持量持續(xù)治療。潑尼松治療4周后無反應(yīng)，應(yīng)迅速減量至停用。也可以選擇地塞米松口服40mg/d，持續(xù)4d，無效者2周后重復(fù)1次。藥物治療推薦意見19糖皮質(zhì)激素能減少血小板破壞，可用于治療免疫性血小板減少。針對TTP已證明大劑量糖皮質(zhì)激素[甲基強的松龍10mg/(kg.d)]療效優(yōu)于低劑量[甲基強的松龍1mg/(kg.d)]。因此，治療TTP時推薦在血漿置換后立即給與甲基強的松龍1g/d(靜脈滴注維持2h以上)，并維持3d。激素減量方案尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，通常根據(jù)復(fù)查的血小板計數(shù)和ADAMTS13水平?jīng)Q定。無特殊情況可過渡為潑尼松[1mg/(kg·d)]，緩解后減量。地塞米松40mg/d持續(xù)4d這一方案可用于治療復(fù)發(fā)性或難治性ITP，也可作為一線治療的替代方案。大劑量地塞米松可能提高血小板計數(shù)耗時更短，但總體療效是否優(yōu)于甲基強的松龍尚無定論。盡管缺乏循證依據(jù)，大劑量糖皮質(zhì)激素同樣被推薦用于CAPS的治療。膿毒癥休克患者常合并血小板減少，如經(jīng)過充分液體復(fù)蘇和血管活性藥物治療仍不能維持血流動力學(xué)穩(wěn)定時，可使用靜脈注射氫化可的松200mg/d。藥物治療推薦意見20人丙種球蛋白和單克隆抗體藥物是免疫性血小板減少的主要治療藥物。人丙種球蛋白于1981年就被作為ITP的一線治療手段，對70%~80%的ITP有效。丙種球蛋白可競爭性抑制抗原呈遞細(xì)胞與T細(xì)胞結(jié)合，阻斷活化的Fcγ受體(FcγRs)，上調(diào)抑制性受體FcγRIIb，抑制補體級聯(lián)反應(yīng)，中和病理性自身抗體和致病性細(xì)胞因子，發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫平衡的作用。人丙種球蛋白常用劑量可選擇400mg/(kg·d)，連續(xù)5d；或者1g/(kg·d)，使用1~2d。人丙種球蛋白治療ITP反應(yīng)時間優(yōu)于糖皮質(zhì)激素，通常為24~48h，故常用于ITP合并大出血時、ITP需緊急侵入性手術(shù)準(zhǔn)備時和難治性ITP。人丙種球蛋白與血漿置換的聯(lián)合治療被認(rèn)為是治療難治性TTP和CAPS的有力措施。DITP或PTP出現(xiàn)血小板嚴(yán)重減少(血小板計數(shù)<5×109/L)或發(fā)生危及生命的出血，也可以使用人丙種球蛋白治療。對常規(guī)抗凝治療療效不明顯的HIT，大劑量丙種球蛋白治療可能有效。但是，人丙種球蛋白目前并不被推薦用于治療膿毒癥休克伴發(fā)的血小板減少。藥物治療推薦意見20人丙種球蛋白和單克隆抗體藥物是免疫性血小板減少的主要治療藥物。利妥昔單抗(Rituximab)是一種人鼠嵌合的抗CD20單克隆抗體，能夠清除血液、淋巴結(jié)和骨髓中的B淋巴細(xì)胞。標(biāo)準(zhǔn)劑量為375mg/m2，每周1次，共4次。亦可采用利妥昔單抗100mg每周1次，共4次，同樣有效，但起效時間略長。利妥昔單抗可用于重癥或復(fù)發(fā)性TTP的一線治療和ITP的二線治療?？ㄆ召愔閱慰?caplacizumab)是一種強效選擇性雙價抗vWF納米抗體，已在歐洲被批準(zhǔn)用于獲得性TTP的治療。它能阻斷超大vWF多聚體(ULvWF)與血小板的相互作用，可作為重癥TTP的一線治療。藥物治療推薦意見21常規(guī)治療無效的免疫性血小板減少可選擇免疫抑制劑治療。針對大多數(shù)免疫相關(guān)的血小板減少，免疫抑制劑可作為二線治療用于治療常規(guī)治療無效的APS、AIHA、ITP、TTP。對于以三系細(xì)胞減少為主要表現(xiàn)的免疫性疾病，免疫抑制劑也可作為一線治療方案，比如HLH。常用的免疫抑制劑包括長春新堿(VCR)、環(huán)孢素A、環(huán)磷酰胺、氯喹、硫唑嘌呤、雷公藤總甙、達(dá)那唑等。因為免疫抑制劑副作用大，目前多在常規(guī)治療無效時采用，治療方案也需個體化制定。與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用可減少糖皮質(zhì)激素的用量。藥物治療推薦意見22血小板減少導(dǎo)致出血風(fēng)險增加或已經(jīng)出血時可進(jìn)行血小板輸注。我國臨床實踐中血小板制劑常見有3種。來源于200ml全血中分離制備的血小板為1單位濃縮血小板。其濃度及純度高，含量≥2.0×1010個，一般須多袋聯(lián)合使用。兩袋及兩袋以上的濃縮血小板匯集在同一血袋內(nèi)的血小板制劑為混合濃縮血小板，血小板含量≥2.0×1010×混合單位數(shù)。采用血細(xì)胞分離機(jī)從單個獻(xiàn)血者循環(huán)血液中采集得到的血小板為單采血小板，也叫機(jī)采血小板。其純度高，1個單位單采血小板含量≥2.5×1011個，與濃縮血小板相比，可降低同種免疫反應(yīng)的發(fā)生率。輸注血小板適用于防止和治療血小板減少或血小板功能缺損患者的出血，通常分為兩種類型：預(yù)防性輸注(血小板低或功能障礙，但無出血)和治療性輸注(血小板數(shù)低或功能障礙，有出血表現(xiàn))。如果不發(fā)生致命性出血，PTP、TTP、HUS和HIT患者禁止預(yù)防性輸注血小板。啟動血小板輸注治療前應(yīng)對患者的出血風(fēng)險、血小板計數(shù)和功能、即將接受的侵入性治療等情況進(jìn)行評估。替代治療推薦意見22血小板減少導(dǎo)致出血風(fēng)險增加或已經(jīng)出血時可進(jìn)行血小板輸注。若病情穩(wěn)定的非出血患者推薦PLT≤10×109/L時進(jìn)行輸注；若病情不穩(wěn)定(如伴有發(fā)熱或感染等)的非出血患者，推薦PLT＜20×109/L時進(jìn)行輸注。對于侵入性操作和手術(shù)預(yù)防性輸注閾值，中心靜脈導(dǎo)管置入患者，PLT＜20×109/L時進(jìn)行輸注。正在進(jìn)行ECLS治療、擇期診斷性腰椎穿刺和非神經(jīng)軸索手術(shù)的患者，PLT＜50×109/L時進(jìn)行輸注。擬行椎管內(nèi)麻醉的患者，PLT≤80×109/L時開始輸注。擬行神經(jīng)外科或眼科手術(shù)的患者，≤100×109/L時進(jìn)行輸注。活動性出血，應(yīng)維持血小板計數(shù)50×109/L。心胸外科手術(shù)患者凝血指標(biāo)異常，并伴隨大量微血管出血，PLT＜100×109/L時開始輸注。血小板輸注劑量遵循個體化輸血原則，根據(jù)患者體重、脾功、其他消耗因素綜合考慮，一般一次輸注1個單采劑量或相當(dāng)劑量濃縮血小板，致命的嚴(yán)重出血可以≥2個單采劑量。輸注后根據(jù)效果評估及時調(diào)整，以達(dá)到預(yù)期效果的最低劑量輸注及維持為原則。輸注一個單位血小板，理論上成人(70kg)可升高4×109~8×109/L血小板。替代治療推薦意見22血小板減少導(dǎo)致出血風(fēng)險增加或已經(jīng)出血時可進(jìn)行血小板輸注。正在接受抗血小板治療的患者因出血導(dǎo)致血小板減少后，其死亡率、出血量和手術(shù)率都明顯上升。接受抗血小板治療的患者發(fā)生血小板功能障礙，其預(yù)后與接受的抗血小板藥物有關(guān)。已有研究顯示正在接受阿司匹林治療的患者發(fā)生嚴(yán)重創(chuàng)傷甚至腦外傷時，死亡率不會增加但輸血量明顯增加。正在接受氯吡格雷治療的患者發(fā)生嚴(yán)重創(chuàng)傷，其死亡率會明顯增高。因此，接受抗血小板藥物治療的患者如果出現(xiàn)持續(xù)出血并發(fā)生血小板功能障礙甚至血小板減少，建議輸注血小板。接受抗血小板藥物治療的患者如果因為腦出血要接受手術(shù)治療，建議輸注血小板。但對于接受抗血小板藥物治療的患者雖然發(fā)生腦出血但不需要手術(shù)治療，無須輸注血小板。應(yīng)用血小板計數(shù)作為血小板輸注的啟動指征并未顯示能改善危重患者的預(yù)后。針對重癥血小板減少患者應(yīng)用血小板功能指標(biāo)指導(dǎo)血小板輸注對危重患者的結(jié)局可能有益。替代治療推薦意見23輸血時應(yīng)首選ABO/RhD相容性血小板。血小板輸注時ABO血型的選擇：血小板輸注應(yīng)首選ABO同型；如出血危及生命且無同型血小板時，可考慮ABO不同型的輸注，即次選相容性輸注。輸注ABO次要不相容血小板(獻(xiàn)血者血漿含有針對受血者紅細(xì)胞及血小板ABH抗原的抗體)和ABO主要不相容(受血者血漿中含有針對獻(xiàn)血者紅細(xì)胞及血小板ABH抗原的抗體)可能存在溶血反應(yīng)的風(fēng)險。通常成人患者能夠稀釋或中和輸入血漿中的不相容抗體，絕大多數(shù)表現(xiàn)為直接抗球蛋白試驗陽性，而無溶血表現(xiàn)。國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)ABO不相容性對輸注效果并無顯著影響，因此，有學(xué)者建議對無須長期輸血小板的患者，尤其是手術(shù)患者，可以不考慮ABO不相容性對血小板輸注效果的影響。替代治療推薦意見23輸血時應(yīng)首選ABO/RhD相容性血小板。血小板輸注時RhD血型的選擇：D抗原是Rh血型系統(tǒng)中免疫原性最強的抗原。根據(jù)紅細(xì)胞是否存在D抗原，可將Rh血型分為“Rh陽性”和“Rh陰性”兩類。盡管血小板表面無D抗原，但血小板制品中含有一定量的紅細(xì)胞(1個治療量單采血小板中含有紅細(xì)胞不到1ml，濃縮血小板紅細(xì)胞含量更多一些)，仍可使患者致敏，從而給RhD陰性患者以后的輸血安全或女性患者以后的妊娠帶來新生兒溶血病風(fēng)險。因此RhD陰性患者盡可能輸RhD陰性血小板，但在緊急情況下，可輸RhD不相容血小板。若RhD陽性血小板輸注給可能懷孕的RhD陰性婦女，推薦使用抗D抗體。替代治療推薦意見24血小板輸注后應(yīng)進(jìn)行輸注效率評價。血小板輸注無效(PTR)是指患者在連續(xù)2次接受足夠劑量的血小板輸注后，血小板計數(shù)未見明顯增高甚至反而下降，臨床出血表現(xiàn)無改善。PTR的原因可分為非免疫性和免疫性因素兩種。非免疫性因素常見于創(chuàng)傷性凝血病、脾大、DIC等疾病