第六章藥效與化學結構

MedicinalChemistry&MolecularDesign梁建華博士北京理工大學生命學院第六章藥效與化學結構藥效學（Pharmacodynamic)特性表現(xiàn)在藥物與相應的受體相結合而產(chǎn)生一定的生理作用?；衔锏乃幮W包括化合物與受體（或酶）的親和力（affinity）和內(nèi)在活性（intrinsicactivity），這均與其化學結構有關。藥物與受體的互補性藥物與受體要求有互補性(complementarity)。在疏水性、電性、立體性三個方面與受體的部位相適應。該結構部分的空間排布，與受體的結合程度有相當程度的一致性。根據(jù)誘導契合說，藥物與受體的互補性將隨著藥物與受體復合物的形成而增高。藥效團藥效團（pharmacophore）是一系列具有相同藥理作用機制的化合物中，所共有的幾個在空間排布上相似或相同的結構部分或基團的總稱。所謂空間排布是指這些結構部分或基團之間的距離和空間的角度，這是必須在化合物的三維空間結構（經(jīng)能量優(yōu)化的構象）基礎上決定的。取代基對生物活性的影響1烷基2鹵素3羥基和巰基4醚類和硫醚5酸性基團6堿性基團7硝基烷基給電子疏水基團，化合物引入烷基，可以使分子中電荷密度的分布發(fā)生改變，同時增大化合物的脂溶性和分子體積。隨著C原子數(shù)目增加，烷基的疏水性及立體大小也增大，但給電子的能力幾乎不變。因此，化合物與受體的作用力，如果是以疏水性結合或立體相互作用為主，則引入烷基可增強與受體的結合力2,6-二甲基苯胺的酰胺化合物

的局部麻醉尿嘧啶類對Walker256FUDR

磷酰酶的抑制烷基的給電子效應會影響到化合物電子的分布，因而影響到解離度，進而影響到生物活性。如磺胺嘧啶類解離度：思考題化合物的生活活性主要受電性變化影響時候，可否通過用同系物來提高生物活性？？鹵素鹵素為電負性大于C的疏水原子（脂肪族化合物中F是親水的），除F以外，鹵素的體積均大于H。鹵素的電負性隨著原子序數(shù)增大而減少，疏水性隨著原子序數(shù)增大而增大。烷化劑載體的電子

對生物活性的影響氨基的推電子效應使氮芥中的氯更易離去，因此為較強的烷化試劑，氯取代則相反。鹵代苯海拉明的抗組胺作用氯、氟原子對體內(nèi)代謝有穩(wěn)定性的作用，替代后可增加藥物作用時間。氟，是藥物改造中經(jīng)常使用的原子，其立體大小與H相近。羥基氧電負性大于C，取代后會引起電子分布變化?？梢孕纬蓺滏I，OH既可能是氫鍵的給予體（H），又是氫鍵的接受體（O）。羥基為親水基團，引入后增強水溶性，降低疏水性。山莨菪堿（如下）比莨菪堿在C-6多一個羥基，脂溶性下降，對中樞的作用減弱。苯丙胺具有中樞興奮作用，βC上引入羥基則脂溶性下降，不能透過血腦屏障，而具有擬腎上腺素能作用。苯環(huán)上類似，如苯丙胺體內(nèi)先代謝成對羥基苯丙胺，增加水溶性。巰基巰基只是氫鍵的給予體，不能接受活潑H。巰基可與金屬形成配合物?？ㄍ衅绽膸€基與血管緊張素轉化酶中的鋅離子配位結合，比相對應的羧基化合物抑制作用提高100倍醚醚相當于CH2被O替換了。替換后，幾何形狀變化不大，但電子分布發(fā)生一定的變化。嗎啡的鎮(zhèn)痛作用強，而鎮(zhèn)咳作用弱。酚羥基醚化為OCH3為可待因Codeine，鎮(zhèn)痛為嗎啡的1/7，而鎮(zhèn)咳大大增強。6－OH轉化6－OCH3則增強鎮(zhèn)痛硫醚在體內(nèi)可被氧化成亞砜或砜，增加了代謝部分。如抗精神失常硫利噠嗪Thioridazine，其代謝產(chǎn)物美索噠嗪的活性高一倍酸性基團包括羧酸和磺酸磺酸易解離而不易轉運，加入后可起到增加水溶性作用，本身不顯生理作用。引入磺酸基團還能降低化合物毒性。如奶油黃和甲基橙，前者有致癌性，后者易從尿中排泄，無積蓄作用羧基化合物引入羧基，生物活性一般下降，但可能出現(xiàn)其他類型的生物活性。如苯破壞造血細胞，而苯甲酸防腐苯酚腐蝕蛋白質，而水楊酸解熱消炎藥物改造中，引入羧基少見，會改變藥物作用機制，常用酯和酰胺酯，酰胺可能是前藥，但多數(shù)具有自己的生理作用。如甲氯芬酯具有中樞興奮作用，其酸則無當分子中有多個酰胺（多肽）提高了其結構的特異性，結構略有不同便有不同的生理作用。它既是氫鍵的接受體又是給予體堿性基團氨基既是氫鍵的接受體又是給予體氨基是親水基團，引入會增加水溶性伯胺毒性最強，叔胺最弱季胺化合物不易通過血腦屏障，無中樞作用，有神經(jīng)阻滯作用，可用于降壓氨基乙?；亲龀汕八幍囊环N方法，也可以降低氨基的毒性。肼也是堿性基團硝基硝基為強吸電子基團，成為氫鍵接受體。二氫吡啶類鈣拮抗劑如硝本地平藥物的構型構象對生物活性的影響藥物的構型對生物活性的影響旋光異構體（手性藥物）幾何異構體藥物的構象對生物活性的影響藥物與受體的復合物應該具有適當?shù)姆€(wěn)定性，太弱不足以發(fā)揮生理作用，太強則類似不可逆結合，產(chǎn)生毒性。藥物與受體的結合必是三個或以上的結合點結合，才能保證一定的穩(wěn)定性。藥物與受體的互補性，除了藥效團的幾個基團在理化性質，即疏水性、電性、立體性與受體的幾個結合部位應該互補外，這幾個基團的空間排布，也就是藥物的構象也應該與受體互補。藥物的構型對生物活性的影響旋光異構體（手性藥物）幾何異構體藥物的構象對生物活性的影響構型（configuration)是指化合物分子中特定立體異構體特征原子的排列。旋光異構體用RS表示絕對構型幾何異構體用EZ表示化合物由于構型不同，其生理作用可能有下列四種情況：一種異構體有效而另一種無效異構體顯示不同的生理作用異構體生理作用相同，但強度不同異構體生理作用相同，強度也相同藥物的構型對生物活性的影響旋光異構體（手性藥物）幾何異構體藥物的構象對生物活性的影響組成DNA和蛋白質的糖類和氨基酸均具有構型的特異性，因此生物大分子本身是具有立體特異性的。藥物與大分子相互作用產(chǎn)生的生理作用，受化學結構的構型影響是顯而易見的。作用與神經(jīng)系統(tǒng)的藥物中，氯胺酮S-異構體有麻醉作用，而R-異構體則產(chǎn)生興奮和精神紊亂。R-(-)-1-甲基-5-苯基-5-丙基巴比妥為GABA受體的拮抗劑，可抑制癲癇的發(fā)作，而S-異構體則可誘導發(fā)作。舒必利R-異構體的多巴胺受體拮抗作用比S-異構體強得多。左啡諾可與阿片受體特異性的結合而為強效鎮(zhèn)痛藥，其異構體則無此作用。生理作用不同或相反，必須分離，以手性藥物上市；生理作用強弱不同或一個無效，以外消旋體上市的藥物可以以手性藥物作為新藥上市?？寡姿幍淖饔脵C制是抑制環(huán)氧合酶，阻斷由花生四烯酸轉變成前列腺素。體外實驗表明布洛芬和非諾布芬的S-異構體對環(huán)氧合酶要比R-異構體強很多。然而