論惡性腫瘤的中醫(yī)治療

論惡性腫瘤的中醫(yī)治療

0培本、扶正培本法基于這一共識，以中醫(yī)和西醫(yī)為指導的治療方法在癌癥臨床應用，并已成為主要的治療方法之一。扶正即扶助正氣,培本即培植元氣,扶正培本意即通過扶助正氣和培植本元來調(diào)節(jié)人體陰陽氣血、臟腑經(jīng)絡的生理功能,提高人體抗病能力,幫助機體抵御和祛除病邪。大量臨床研究已經(jīng)證實,扶正培本法,包括益氣養(yǎng)血、養(yǎng)陰生津、健脾和胃、溫腎助陽等,可以有效提高患者的生活質(zhì)量,延長生存期,減輕放化療的不良反應,在與放化療合用的基礎上,更能有效提高惡性腫瘤局部控制率,減少遠處轉移的發(fā)生。實驗研究方面,亦以腫瘤局部微環(huán)境為主要作用靶點對扶正培本法進行了多方面的研究,進一步明確了扶正培本法在治療惡性腫瘤中的分子作用機制,現(xiàn)將近年來的具體研究綜述如下。1扶正培本法治療腫瘤的臨床目中醫(yī)認為,在腫瘤的發(fā)病過程中,始終存在著“內(nèi)虛”的基本因素?！秲?nèi)經(jīng)》云:“正氣存內(nèi),邪不可干”、“邪之所湊,其氣必虛”,說明正氣不足是腫瘤發(fā)生的內(nèi)在根本原因。后世醫(yī)家對此有更一步的認識,陳藏器曰:“夫眾病積聚,皆起于虛”;《景岳全書》指出:“脾胃不足及虛弱失調(diào)之人,多有積聚之病”;《丹溪心法》在論及噎嗝反胃時指出:“噎嗝反胃名雖不同,病出一體,多有氣血虛弱而成?！薄夺t(yī)宗必讀》在論述體內(nèi)腫塊時說:“積之成也,正氣不足而后邪氣踞之”;《外證醫(yī)案匯編》更明確地指出“正氣虛則成巖”。以上論述均說明,臟腑虛損、氣血虧虛或先天稟賦不足是引起腫瘤的內(nèi)在因素。正氣不足、臟腑失調(diào)為本,加之情志失調(diào),外來客邪居之致氣滯血瘀、痰凝毒聚互相膠結,形成腫塊。腫瘤形成后,由于其進展迅猛,病情險惡,進一步損傷機體正常組織賴以榮養(yǎng)的氣、血、津液,從而引起正氣的進一步損傷;現(xiàn)代腫瘤治療中的手術、放化療等,也加劇了人體正氣的損傷。因此,在腫瘤發(fā)病過程中最基本的病理特點即為正虛。早在《內(nèi)經(jīng)》就指出了“虛則補之”、“堅者削之,結者散之,留者攻之,勞者溫之”等腫瘤治療原則,而張潔古也提出了“養(yǎng)正積自消”的著名論點,使后世醫(yī)家治療腫瘤頗多啟發(fā),在此基礎上扶正培本法逐漸成為治療惡性腫瘤的基本大法。扶正即扶助正氣,培本即培植元氣,扶正培本不單指運用補益性質(zhì)的中藥,純補陰陽氣血改善腫瘤患者的“虛證”狀態(tài),還包括通過調(diào)節(jié)機體陰陽、氣血、津液、經(jīng)絡的平衡,提高機體抵御邪氣的能力。2支持正培法治療腫瘤的機制2.1病料治療原則機體免疫功能正常是保持宿主自身穩(wěn)態(tài)的重要機制。機體免疫系統(tǒng)功能正常時,可以識別腫瘤細胞表面表達的腫瘤抗原產(chǎn)生免疫應答,引起效應細胞的激活,釋放一系列效應分子,攻擊和清除腫瘤細胞,抑制腫瘤的生長。而一些腫瘤細胞經(jīng)過免疫清除和免疫對抗后,能夠以多種方式逃避免疫監(jiān)視而存活:它可以通過細胞表面Fas/FasL的異常表達、MHC分子的表達缺陷或表達量降低以逃避免疫監(jiān)視;通過自分泌、旁分泌等途徑分泌多種免疫抑制性物質(zhì)如IL-10、IL-6、前列腺素E2(PGE2)、轉化生長因子-β(TGF-β)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等,使腫瘤局部形成深度免疫抑制區(qū)并促進腫瘤細胞增殖;誘導腫瘤細胞表面免疫原性的下降以逃避免疫系統(tǒng)對瘤細胞的殺傷;主動出擊殺傷免疫細胞以維持自身的生存與增殖。機體免疫功能抑制是導致腫瘤進展及治療失敗的重要原因,研究表明,扶正培本中藥可以通過對以上多種免疫細胞和免疫分子的調(diào)節(jié)增強機體免疫功能。鄭紅剛等用流式細胞儀檢測肺瘤平膏及其拆方含藥血清干預樹突狀細胞(DC)與抗原遞呈功能相關表面分子的表達,以及對DC分泌IL-12含量的影響,結果顯示肺瘤平膏可上調(diào)DC和抗原遞呈功能相關膜分子MHC-Ⅱ、CD80、CD83、CD86和CD40的表達,并促進DC分泌IL-12,初步證實扶正中藥肺瘤平膏能夠調(diào)節(jié)DC抗原遞呈功能,提高機體的抗腫瘤免疫監(jiān)視功能。臨床研究亦證實,肺瘤平膏合并化療相對于單純化療組,可提高非小細胞肺癌患者外周髓系樹突狀細胞(MDC)水平及MDC/LDC比值,提高CD3+細胞[(72.53±6.25)vs.(65.26±10.66)]、CD4+細胞數(shù)量[(41.44±10.86)vs.(31.56±7.58)]、NK細胞含量[(25.23±13.45)vs.(16.51±11.30)]及CD4+/CD8+比值[(1.92±0.64)vs.(1.07±0.49)],降低CD8+細胞含量[(25.60±9.46)vs.(32.19±8.67)](P<0.05),提示肺瘤平膏結合化療對非小細胞肺癌有調(diào)整體內(nèi)免疫反應向Th1方向極化、從而調(diào)動細胞免疫的作用。王紅麗等實驗證明高劑量的射干扶正口服液可顯著提高H22肝癌荷瘤小鼠的脾臟指數(shù)(4.67±0.50)mg/g及胸腺指數(shù)(3.42±0.49)mg/g,使降低的小鼠CD3+T細胞、CD4+T細胞和CD8+T細胞比例回升,升高CD4+/CD8+比值。黃玉娥等報導黃芪扶正湯可以通過上調(diào)Lewis肺癌荷瘤小鼠血清IL-2、IFN-γ的含量來提高其免疫功能,從而發(fā)揮可能的抗腫瘤作用。黃禮明等研究表明復方扶正中藥含藥血清與急性髓細胞白血病完全緩解期(AML-CR)患者骨髓單個核細胞(BMNC)培養(yǎng)能促進BMNC分化為形態(tài)特征典型的DC,高表達成熟DC的特異性標記(CD86、CD-1a和HLA-DR),并激發(fā)T細胞殺傷K562細胞。Cao等亦從體內(nèi)和體外兩方面證實中藥扶正抑瘤顆粒能夠提高荷瘤小鼠血清中CD3+、CD4+細胞水平,并升高IL-2、TNF-β的表達。而補益性單藥人工蛹蟲草子(CCM)可通過下調(diào)荷瘤小鼠體內(nèi)CD4+、CD25+T細胞水平、抑制TGF-β分泌而激發(fā)機體的抗腫瘤免疫,從而抑制Lewis肺癌移植腫瘤的生長與轉移。2.2對細胞外基質(zhì)降解酶的影響ECM是腫瘤生長的局部微環(huán)境,經(jīng)過腫瘤重塑的ECM為腫瘤細胞創(chuàng)造一個寬松的“土壤”,導致腫瘤細胞高增殖、低分化、凋亡抑制以及侵襲、轉移。細胞外基質(zhì)蛋白Tenascin家族中成員有Tn-C、Tn-X、Tn-R以及最新發(fā)現(xiàn)的Tn-W,猶如“種子”長成大樹必須生根、破土、發(fā)芽,腫瘤細胞的浸潤轉移也必須突破周圍的基質(zhì)蛋白,而這一過程主要是通過腫瘤細胞產(chǎn)生蛋白分解酶對基質(zhì)進行降解。實驗證明,癌細胞侵襲轉移能力與其產(chǎn)生或誘導產(chǎn)生的降解細胞外基質(zhì)的蛋白酶密切相關;而非侵襲轉移性癌細胞或正常細胞則不能穿過這些細胞外基質(zhì)屏障。當前發(fā)現(xiàn)的參與腫瘤侵襲和轉移的細胞外基質(zhì)降解酶主要有基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMPs)、(urokinase-typeplasminogenactivator,u-PA)、組織蛋白酶(cathepsin尿激酶型纖溶酶原激活劑)、類肝素酶等。目前研究表明,扶正培本類中藥可通過下調(diào)細胞外基質(zhì)相關蛋白的表達、降低腫瘤細胞外基質(zhì)降解酶的含量,以阻斷“種子”的破土發(fā)芽。馬軍偉等用參芪扶正注射液含藥血清作用于胃癌MGC-803細胞株48h后檢測到細胞中Tn-CmRNA表達水平明顯下降,且與參芪扶正注射液的血清濃度呈正相關。黃修燕等用明膠酶譜檢測法證明,以黃芪、枸杞等五味補益性中藥組成的“松友飲”可顯著下調(diào)肝癌MHCC97H細胞中MMP-2的活性,抑制肝癌細胞的侵襲性,且MMP-2活性變化與“松友飲”劑量呈濃度依賴性下降趨勢。李素云等研究發(fā)現(xiàn),扶正抑癌方含藥血清可以下調(diào)LoVo細胞TGF-β1、Smad3和p-Smad3的蛋白表達,初步表明扶正抑癌方含藥血清可能通過下調(diào)TGF-β1/Smad3信號轉導通路中的關鍵蛋白表達,抑制LoVo細胞間質(zhì)化轉變而降低結腸癌細胞的運動力和侵襲力。2.3各組大鼠腫瘤中egfr蛋白和mrna表達水平的對比失去調(diào)控的惡性增殖是腫瘤細胞最具特征性的生物學特點,而腫瘤細胞的惡性增殖受到多種蛋白、細胞因子及其受體、原癌基因及抑癌基因的復雜調(diào)控。扶正中藥可通過對腫瘤細胞增殖的調(diào)控抑制腫瘤的發(fā)展。朱成全等采用Westernblot與RT-PCR檢測加味四君固本湯干預的荷瘤小鼠腫瘤組織中EGFR蛋白和mRNA的含量,并計算其抑瘤率,與易瑞沙治療組進行對比,結果聯(lián)合用藥組相對于易瑞沙組具有更高的腫瘤抑制率分別為82.3%、55.75%,(P<0.01),且聯(lián)合用藥組的腫瘤組織中EGFR蛋白和mRNA均較對照組表達量下降。楊亨等通過研究固本抑瘤Ⅱ號及其拆方大鼠含藥血清對人乳腺癌細胞MCF-7自噬的影響,采用MTT法檢測細胞生長抑制,結果顯示與空白組比較,經(jīng)固本抑瘤Ⅱ號全方組、益氣組含藥血清處理的MCF-7細胞表現(xiàn)出明顯的細胞抑制效應,全方組、益氣組的細胞抑制率分別為(31.98±2.15)%,(28.89±0.90)%,遠遠高于空白組(10.11±2.97)%(P<0.01),均顯示了扶正培本中藥對腫瘤細胞增殖的抑制作用。2.4對細胞凋亡相關基因的調(diào)控細胞凋亡(apoptosis)是細胞由于內(nèi)外環(huán)境的變化或死亡信號觸發(fā)以及在基因調(diào)控下所引起細胞主動死亡的過程,是細胞死亡的兩種方式之一?，F(xiàn)代醫(yī)學研究表明,誘導細胞凋亡是藥物發(fā)揮抗腫瘤作用的重要機制之一。在細胞的凋亡過程中,許多基因均參與凋亡的調(diào)控,如p53,C-myc,Bcl-2,p16,IAPS等。中藥對細胞凋亡相關基因的調(diào)控成為近年來中藥抗腫瘤研究的熱點。焦廣宇等給予腫瘤模型小鼠灌服扶正中藥靈芪膠囊11天后,用免疫組織化學法檢測各組凋亡相關基因bcl-2、突變型p53基因的表達,結果顯示靈芪膠囊能明顯抑制腫瘤生長,靈芪膠囊高中低劑量組bcl-2基因、突變型p53基因的表達均小于模型組。提示靈芪膠囊對H22荷瘤小鼠的抑瘤作用與抑制bcl-2、突變型p53基因等凋亡相關基因表達有關。吳洪斌等研究亦表明健脾理氣顆?？梢韵抡{(diào)脾虛荷瘤小鼠Bcl-2的表達、抑制C-myc基因的激活,從而促進腫瘤細胞的凋亡。以扶正為主的理沖生髓飲也可能通過上調(diào)CDKN2A基因和下調(diào)RPS3a基因,達到誘導卵巢癌細胞凋亡的目的。2.5促進血管生長因子檢測腫瘤細胞的生長離不開多種養(yǎng)料,其中最重要的養(yǎng)料來源即是腫瘤新生血管。1971年Folkman等最早提出腫瘤生長依賴于新生血管形成,認為腫瘤細胞和腫瘤血管組成一個高度整合的生態(tài)系統(tǒng),腫瘤細胞或相關炎性細胞分泌的相關細胞因子可促使內(nèi)皮細胞從休止狀態(tài)變?yōu)榭焖偕L狀態(tài),以促進腫瘤血管的生成,它為腫瘤細胞的生長帶來氧和營養(yǎng)物質(zhì),帶走代謝產(chǎn)物,惡性腫瘤的遠處轉移也與之相關。血管生成是一個多步驟的復雜過程,涉及很多生長因子信號通路和系統(tǒng),其中VEGF和bFGF是主要的促進因子。研究發(fā)現(xiàn)VEGF及MMP-2在腫瘤浸潤、轉移和血管生成之間關系密切,同時表達MMP-2與VEGF的腫瘤細胞有更強的浸潤和轉移能力。孫靜用益氣養(yǎng)陰大鼠含藥血清和空白血清分別作用于CAM移植瘤細胞,分析VEGF和MMP-2在CAM移植瘤中的表達。結果顯示益氣養(yǎng)陰方組VEGF和MMP-2的表達均明顯低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01),提示中藥益氣養(yǎng)陰方對腫瘤誘導的CAM血管生成有明顯抑制作用。亦有報導顯示扶正中藥靈芪膠囊能夠下調(diào)血管生長因子bFGF的表達從而達到抑制腫瘤血管生成的作用,并推斷其為抗腫瘤作用的機制之一。高晉生等研究證明中藥復方平調(diào)飲(當歸、白芍、熟地、生黃芪等)能顯著降低H22肝癌腹水荷瘤小鼠腫瘤組織和腫瘤周圍組織中VEGF表達,抑制腫瘤周圍血管生成。柏長青等研究發(fā)現(xiàn)黃芪、黨參提取物能減少荷瘤小鼠腫瘤組織內(nèi)的微血管密度(MVD)。從扶正中藥人參中提取的單體人參皂苷Rg3可以通過下調(diào)腫瘤VEGF蛋白質(zhì)水平以及VEGF受體Flt、KDR蛋白水平以有效的抑制腫瘤誘導的新生血管形成;與三氧化二砷聯(lián)合應用后可明顯抑制乳腺癌新生血管形成,降低乳腺癌組織內(nèi)的MVD,進而抑制裸鼠乳腺癌移植瘤的生長。由人參皂苷Rg3單體研制成的參一膠囊成為了國內(nèi)第一個具有抗轉移作用的一類中藥新藥。2.6對腫瘤淋巴管及腫瘤組織的作用腫瘤微環(huán)境中的淋巴管是腫瘤細胞轉移播散至局部淋巴結的主要通路,血管內(nèi)皮生長因子-C(VEGF-C)和血管內(nèi)皮生長因子-D(VEGF-D)是與淋巴管生長有關的因子,兩者通過與VEGFR-3結合而介導淋巴管生成。越來越多的研究顯示,人類腫瘤表達的VEGF-C和VEGF-D與腫瘤的轉移播散有直接的相關性,且腫瘤進展過程與淋巴管生成密切有關。已有研究表明扶正培本類中藥在抑制腫瘤淋巴管生成方面具有一定作用。張立忠等研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rh2能抑制LYVE-1在腫瘤組織淋巴管和JAM-1在癌細胞以及JAM-2在淋巴管的表達,從而抑制腫瘤細胞脫離癌巢,抑制腫瘤淋巴管的生成,干擾腫瘤的轉移途徑。李明秋等采用MTT法和劃痕實驗證實參麥注射液能抑制淋巴管內(nèi)皮細胞增殖、抑制淋巴管內(nèi)皮細胞遷移,從而抑制淋巴管生成。2.7見細胞基因突變惡性腫瘤通常是因為基因突變導致細胞的過度增殖而發(fā)生,導致癌癥發(fā)生的突變后基因稱為癌基因。通過掃描定位、生物鑒定等方法,目前已經(jīng)有上百個癌基因被鑒定。已有研究表明,扶正類中藥可以通過抑制蛋白激酶的突變從而阻止腫瘤基因突變而發(fā)揮抗腫瘤作用。徐瑞榮等研究表明扶正方(黃芪、太子參、生地、黃精、女貞子、天冬、麥冬、白術、茯苓、甘草)能顯著降低白血病干細胞中過度表達的Flt3和N-ras基因水平。楊傳標等研究發(fā)現(xiàn)中晚期大腸癌脾虛證患者存在K-ras,p53基因突變現(xiàn)象,而經(jīng)中藥健脾康復方(黨參、白術、茯苓、仙鶴草、卷柏、甘草)治療1療程后,外周血K-ras基因突變率下降,血清突變型p53基因蛋白含量亦明顯降低。在肝癌的發(fā)生發(fā)展過程中,抑癌基因PTEN的缺失或突變可能導致了ERK1的過度活