手性與手性藥物

手性與手性藥物化學(xué)所公眾開放日化學(xué)改善生存環(huán)境中國科學(xué)院化學(xué)研究所分子識別與選擇性合成室2005年9月17日范青華手性是自然界的基本屬性宇宙是非對稱的，如果把構(gòu)成太陽系的全部物體置于一面跟隨著它們的鏡子面前，鏡子中的影像不能和實(shí)體重合。……生命由非對稱作用所主宰。我能預(yù)見，所有生物物種在其結(jié)構(gòu)上、在其外部形態(tài)上，究其本源都是宇宙非對稱性的產(chǎn)物。LouisPasteur法國化學(xué)家巴斯頓手性(chirality)這個詞來源于希臘字“手”(cheir)。

手是手性的—右手與左手成鏡像。手性是三維物體的基本屬性。如果一個物體不能與其鏡像重合，該物體就稱為手性物體。手性從天文學(xué)到地球科學(xué)，從化學(xué)到生物學(xué)，幾乎處處都有手性顯身影。太陽系的所有天體（包括小行星）都是按照右旋方向旋轉(zhuǎn)的，稱為右手定則。2000年8月發(fā)生于大西洋的阿爾貝托颶風(fēng)，其螺旋具有手性特征。在植物學(xué)中，手性也是一個重要的形態(tài)特征。絕大部分攀緣植物是沿著主干往右纏繞的，但也有少部分是往左纏繞的，如香忍冬。左手性紫藤右手性多花紫藤長瓣兜蘭：花兩側(cè)長瓣的螺旋是左右對稱的，右側(cè)是左旋，左側(cè)是右旋2002年6月13日，英國《自然》周刊發(fā)表加拿大科學(xué)家杰森（L.Jesson）和巴雷特（S.Barrett）研究某植物花柱手性的論文，指出兩個等位基因中的一個控制花柱的左右，其中向右是顯性的。在平面上，直線運(yùn)動和旋轉(zhuǎn)運(yùn)動相結(jié)合就產(chǎn)生螺旋線，而在空間就產(chǎn)生螺旋面。螺旋線和螺旋面不存在雙側(cè)對稱，它們旋轉(zhuǎn)的方向不是往左就是向右。在貝類中較普遍的方向是往右旋轉(zhuǎn)，但也有些種類的貝殼，如大西洋海邊熠熠發(fā)光的海螺一般是往左旋轉(zhuǎn)。有機(jī)分子中的碳原子如果連有四個不同的原子（或基團(tuán)），由于具有不同的空間排列形式，存在一對立體異構(gòu)體，稱為鏡像異構(gòu)體。就象左手和右手一樣，看起來相似，但不能重疊，稱為有機(jī)分子的手性。

(-)-乳酸 (R)

(+)-乳酸(S)有機(jī)手性分子有機(jī)分子手征性的發(fā)現(xiàn)1848年，法國化學(xué)家巴斯頓（L.Pasteur,1822～1895）發(fā)現(xiàn)酒石酸兩種不同的存在形式：

左旋酒石酸

右旋酒石酸圖：巴斯頓把酒石酸晶體分開成兩個鏡像異構(gòu)體手性與生命現(xiàn)象：氨基酸、糖、蛋白質(zhì)、DNA都是手性的；手性與人類健康：“反應(yīng)?！笔录cFDA手性藥物指導(dǎo)原則，藥物中近50%具有手性，開發(fā)中的有2/3以上是手性的；手性與環(huán)境：手性技術(shù)與手性產(chǎn)品符合綠色化學(xué)原則；手性與材料和信息科學(xué)：手性液晶顯示、手性傳感、手性分離等；手性技術(shù)與國民經(jīng)濟(jì)：巨大的手性藥物和手性化學(xué)品市場，2003年>1600億美元，預(yù)計(jì)2010>2000億美元。國內(nèi)手性化學(xué)品、手性藥物及原料藥銷售額估計(jì)在200億，僅占醫(yī)藥工業(yè)銷售額2751億的10%左右。手性技術(shù)壁壘：手性藥物安全規(guī)則與加入WTO后手性技術(shù)的知識產(chǎn)權(quán)問題。手性(Chirality)的重要性DNA在生命的產(chǎn)生、演變、進(jìn)化這樣漫長的過程中，自然界造就了許多分子，手性分子占去了很大的比例。構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸都是L型氨基酸，多糖和核酸的單糖是D型糖。人們甚至發(fā)現(xiàn)，1969年墜落在澳大利亞默奇森的隕石中的氨基酸也主要是L型的。生物分子手性同一性有人將上述現(xiàn)象歸之于對稱性自發(fā)破缺，并比喻為薩拉姆(AbdusSalam,1979年諾貝爾物理獎獲得者)設(shè)宴請客。吃飯前，服務(wù)員將餐具布置于圓桌，各碟子間和相鄰碟子間的筷子都嚴(yán)格等距離。入席時(shí)客人坐在碟子后，距兩邊筷子等距。假定所有客人無偏愛某只手拿筷子的習(xí)慣，因此未開桌前該圓桌體系是左右對稱的。突然某人先拿起左(或右)邊筷子，結(jié)果左右對稱性打破了。這一過程迅速影響全桌，最后人人都拿左(或右)邊筷子，結(jié)果左右對稱性打破了。

自發(fā)對稱性破缺具有隨機(jī)性，無法解釋地球上各個蛋白質(zhì)和核酸都具有同一手性的事實(shí)。看來必須存在一種不對稱驅(qū)動力，才有可能解決這一難題。手性的起源：薩拉姆規(guī)則在農(nóng)藥使用上，手性農(nóng)藥的使用可以達(dá)到減少劑量，提高藥效的作用；并且減少不良和無效對映體的可能造成的環(huán)境污染。如除草劑Metolachlor以消旋體的形式問世以來，每年以2萬多噸的產(chǎn)量投放市場，1997年后以手性的替代消旋體，使用量減少了40％，這相當(dāng)于每年少向環(huán)境中排放8千多噸化學(xué)物質(zhì)。

手性與環(huán)境：手性技術(shù)與手性產(chǎn)品符合綠色化學(xué)原則反應(yīng)停:五十年恩怨(R)-thalidomide(S)-thalidomide手性與人類健康:“反應(yīng)停”悲劇沙利度胺的S-異構(gòu)體可導(dǎo)致嚴(yán)重的致畸性

1957年～1962年，造成數(shù)萬名嬰兒嚴(yán)重畸形。

進(jìn)一步研究表明，其致畸作用是由沙利度胺其中的一個異構(gòu)體（S-異構(gòu)體）引起的，而R-構(gòu)型即使大劑量使用，也不會引起致畸作用。圖：沙利度胺的另一個對映體可導(dǎo)致嚴(yán)重的致畸性。雖然產(chǎn)生這種手性的確切機(jī)理、起源和過程仍是科學(xué)上的未解之謎，但有一點(diǎn)是明確的：這些分子的作用以至于生命過程均與手性有關(guān)。對映體的不同生理性質(zhì)是由于它們的分子的立體結(jié)構(gòu)在生物體內(nèi)引起不同的分子識別造成的這個現(xiàn)象稱為“手性識別”。這種識別可比喻為手與手套的關(guān)系，右手能套進(jìn)右手套，而左手就套不進(jìn)右手套。手套與左右手的相互關(guān)系手性識別“苦”“甜”嚴(yán)格地來說，手性藥物是指藥物的分子結(jié)構(gòu)中存在手性因素而言。但通常，手性藥物是指由具有藥理活性的手性化合物組成的藥物，其中只含有效對映體或者以含有效的對映體為主。手性藥物手性與手性藥物化合物的活性關(guān)系一對對映體中的兩個化合物都有等同的或近乎等同的定性和定量的藥理活性；只有一種對映體具有所要求的藥理活性，而另一種對映體則沒有顯著的藥理作用；各種對映體具有定量上不同的活性;兩種對映體具有定量上等同，但定性上不同的活性。

在許多情況下，化合物的一對對映體在生物體內(nèi)的藥理活性、代謝過程、代謝速率及毒性等存在顯著的差異。這就可能存在四種不同的情況：?世界手性藥物銷售以每年15%以上的速度增長手性技術(shù)與國民經(jīng)濟(jì)：巨大的手性藥物市場獲得手性化合物的不同途徑拆分和或或手性池前手性化合物天然手性化合物消旋化合物催化不對稱合成2001年度諾貝爾化學(xué)獎授予了美國化學(xué)家諾爾斯(W.S.knowles)、日本化學(xué)家野依良治(R.Noyori)和美國化學(xué)家夏普雷斯(K.B.Sharpless)，以表彰他們在手性催化氫化反應(yīng)和手性催化氧化反應(yīng)研究方面做出的卓越貢獻(xiàn)。瑞典皇家科學(xué)院指出：“這三位科學(xué)家的發(fā)現(xiàn)對科學(xué)研究以及新藥、新材料的發(fā)展產(chǎn)生了極大的影響，并已在許多藥物和其他生理活性化合物的商業(yè)合成上得到了廣泛的應(yīng)用?！边@三位科學(xué)家獲獎的意義還在于：他們的發(fā)明幫助人們在認(rèn)識和改造世界中建立了信心，提供了一種有力的工具，即可以通過手性催化反應(yīng)得到“手性”產(chǎn)物。孟山都公司的L-多巴生產(chǎn)工藝第一例工業(yè)化成功的催化不對稱反應(yīng)（1970’S）治療帕金森病(S)-Metolachlor(Novatis,1996)不對稱合成最大的工業(yè)化例子（>10,000噸/年）material amountMEA-imine 10,000Kg [Ir(COD)Cl2]2

34gLigand 68gNaI 92gH2SO4 250gH.U.Blaser,ASC2002,344,17除草劑不對稱催化在精細(xì)化工品生產(chǎn)中的應(yīng)用Productionprocesses: Pharma(generics,NCE) 7 Agro 2 Flavors&fragrances 2 Intermediates(PH,other) 2 Chiralbuildingblocks 2H.U.Blaser,F.Spindler,M.Studer,AppliedCatalysis:AGeneral221(2001)119.成功工業(yè)化的不對稱催化反應(yīng)體系屈指可數(shù)！手性金屬配合物催化不對稱反應(yīng)示意圖九寨風(fēng)光水相不對稱催化反應(yīng)生物催化反應(yīng)酶催化樹狀分子酶Dendrizyme外層區(qū)內(nèi)層區(qū)核心

在推動人類文明和社會進(jìn)步方面，化學(xué)在歷史上功不可沒，在今后仍將起作不可替代的作用。美國化學(xué)會組織了美國著名化學(xué)家組成的專家組，探討了未來25年化學(xué)新進(jìn)展，于1998年發(fā)表了題為“化學(xué)的黃金時(shí)代”的文章，該文指出“未來的25年將成為化學(xué)的黃金時(shí)代，在這個時(shí)代，化學(xué)家揭示出更多的生物學(xué)秘密，創(chuàng)造出更為奇妙的材料，并通過與環(huán)境友好的食物生產(chǎn)與能源開發(fā)，來滿足人類生活的需要和正常的經(jīng)濟(jì)運(yùn)轉(zhuǎn)?！被瘜W(xué)的黃金時(shí)代化學(xué)創(chuàng)造美好生活Thankyou!化學(xué)改善生存環(huán)境樹立質(zhì)量法制觀念、提高全員質(zhì)量意識。10月-2310月-23Sunday,October22,2023人生得意須盡歡，莫使金樽空對月。23:36:1923:36:1923:3610/22/202311:36:19PM安全象只弓，不拉它就松，要想保安全，常把弓弦繃。10月-2323:36:1923:36Oct-2322-Oct-23加強(qiáng)交通建設(shè)管理，確保工程建設(shè)質(zhì)量。23:36:1923:36:1923:36Sunday,October22,2023安全在于心細(xì)，事故出在麻痹。10月-2310月-2323:36:1923:36:19October22,2023踏實(shí)肯干，努力奮斗。2023年10月22日11:36下午10月-2310月-23追求至善憑技術(shù)開拓市場，憑管理增創(chuàng)效益，憑服務(wù)樹立形象。22十月202311:36:19下午23:36:1910月-23嚴(yán)格把控質(zhì)量關(guān)，讓生產(chǎn)更加有保障。十月2311:36下午10月-2323:36October22,2023作業(yè)標(biāo)準(zhǔn)記得牢，駕輕就熟除煩惱。2023/10/2223:36:1923:36:1922October2023好的事情馬上就會到來，一切都是最好的安排。11:36:19下午11:36下午23:36:1910月-23專注今天，好好努力，剩下的交給時(shí)間。10月-2310月-2323:3623:36:1923:36:19Oct-23牢記安全之責(zé)，善謀安全之策，力務(wù)安全之實(shí)。2023/10/2223:36:19Sunday,October22,2023相信相信得力量。10月-232023/10/2223:36:1910月-23謝謝大家！踏實(shí)，奮斗，堅(jiān)持，專業(yè)，努力成就未來。10月-2310月-23Sunday,October22,2023弄虛作假要不得，踏實(shí)肯干第一名。23:36:1923:36:1923:3610/22/202311:36:19PM安全象只弓，不拉它就松，要想保安全，常把弓弦繃。10月-2323:36:1923:36Oct-2322-Oct-23重于泰山，輕于鴻毛。23:36:1923:36:1923:36Sunday,October22,2023不可麻痹大意，要防微杜漸。10月-2310月-2323:36:1923:36:19October22,2023加強(qiáng)自身建設(shè)，增強(qiáng)個人的休養(yǎng)。2023年10月22日11:36下午10月-2310月-23追求卓越，讓自己更好，向上而生。22十月202311:36:19下午23:36:1910月-23嚴(yán)格把控質(zhì)量關(guān)，讓生產(chǎn)更加有保障。十月2311:36下午10月-2323:36October22,2023重規(guī)矩，嚴(yán)要求，少危險(xiǎn)。2023/10/222