丹酚酸b熱降解過程及動力學(xué)模型的建立

丹酚酸b熱降解過程及動力學(xué)模型的建立

丹參是我國醫(yī)學(xué)上使用最廣泛的藥物之一。根據(jù)《中華人民共和國藥典》（2005年版），丹參具有“驅(qū)風(fēng)、緩解、活血、凈化、消除疾病”等功效。與currowing一樣，d'a是丹參的一種親水藥物。這是酚酸類化合物具有很強的生物活性，尤其是在抗逆性和自由基方面具有很高的藥物價值。現(xiàn)在研究過的第一部藥物是鈣酸。經(jīng)過近幾十年的藥理學(xué)研究，明確地發(fā)現(xiàn)鈉鹽[l]對心、腦、肝、腎和其他器官有良好的保護作用。隨著對印度酚酸b藥理的深入研究，作為一種藥物開發(fā)的重要途徑[5.8]，而苯丙烯酸b不穩(wěn)定，容易分解，這不僅降低了制劑的有效性，而且給臨床應(yīng)用帶來了潛在的安全風(fēng)險，已成為藥物產(chǎn)業(yè)化的瓶頸。因此，我們使用熱法法詳細(xì)研究了藥物的穩(wěn)定性及其熱分解過程的動力學(xué)。作為藥物開發(fā)的重要環(huán)節(jié)，本文對藥物的熱容性和熱容性以及它們的分解過程進行了探討，作為提高提取技術(shù)、選擇合適的藥物、提高制劑質(zhì)量、保障用藥安全等方面提供了重要的科學(xué)合理。1實驗部分1.1儀器的配制及測量方法中國北京恒久科學(xué)儀器廠HCT-1/2微機差熱天平,該儀器可以對試樣同時進行差熱分析(DTA)、熱重測量(TG)及熱重微分測量(DTG).實驗前用高純Pb,Sn和In等標(biāo)準(zhǔn)樣品對儀器的溫度檢測值進行了校正.其測溫精確度為±0.1K.丹酚酸B由哈藥集團制藥總廠提供.其質(zhì)量分?jǐn)?shù)純度為99.2%.丹酚酸B(C36H30O16)為白色粉末,分子量為718.6,CAS:115939-25-8,結(jié)構(gòu)式如圖1.1.2/溫擴增實驗TG測定:樣品池為0.06mL的Al2O3坩堝,參比物為α-Al2O3,實驗在靜態(tài)空氣氣氛中進行,樣品質(zhì)量約為10mg,升溫速率分別為5,10,15,20K·min-1.2結(jié)果與討論2.1丹酚酸b分子骨架大規(guī)模降解的一般過程熱性能實驗測試了不同升溫速率對丹酚酸B熱重曲線的影響.實驗結(jié)果表明,其熱分解過程包括兩個階段,升溫速率的改變,對每個失重階段的溫度范圍略有影響;隨著升溫速率加大,熱重曲線向高溫方向移動,但每個階段的失重率基本保持不變.圖2給出了該物質(zhì)升溫速率為15K·min-1的TG-DTG曲線.圖中顯示,丹酚酸B從室溫到900K內(nèi),有兩步明顯的失重過程.第一步重量損失發(fā)生在305~373K,失重率為9.8%,這是吸附水脫出所致,如此大的失重率說明丹酚酸B極易吸水.從DTG曲線可以看出,其失重最大速率發(fā)生在326K.第二步是丹酚酸B分子骨架大規(guī)模降解,其溫度范圍在413~864K,失重率為90.2%(理論計算值:90.9%).根據(jù)DTG曲線,我們判斷丹酚酸B分子骨架的大規(guī)模降解包括三個階段,并且每個階段都是比較復(fù)雜的過程.這是因為在每個階段中,DTG曲線上的峰都不是單一的,而是多重性的.其中,第一階段的溫度范圍為413~535K,失重率為9.57%.其降解過程可能是由圖3(a)所標(biāo)識的四個位置的羥基脫出所致.因按此計算的理論失重率為9.46%,這與實驗值相呼應(yīng).第二階段的溫度范圍為535~645K,失重率為24.69%.其降解過程可能是由圖3(b)所標(biāo)識的兩個位置的甲苯脫出所致.因按此計算的理論失重率為24.77%,這與實驗值相符.第三階段為645~864K,失重率為55.94%,此過程是剩余部分全部轉(zhuǎn)變?yōu)镃O2和H2O,其過程由圖3(c)可知.按此過程熱降解的理論失重率為56.7%,這與實驗值一致.2.2丹酚酸b的熱分解動力學(xué)參數(shù)2.2.1丹酚酸b階段的活化能分別用Friedman法[10~12]和Ozawa-Flynn-Wall法[13~17]計算了丹酚酸B第二步重量損失過程中的三個階段降解過程的活化能.Friedman法和Ozawa-FlynnWall法的公式表示如下:Friedman:Ozawa-Flynn-Wall:在Friedman法[公式(1)]中:β為升溫速率,A為指前因子,R為氣體常數(shù)(8.314J·K-1·mol-1),Ea為活化能,α為轉(zhuǎn)化率.將對1/T作圖,由直線的斜率即可求出活化能.同理,在Ozawa-Flynn-Wall法[公式(2)]中,將lnβ對1/T作圖,也可由直線斜率得到活化能值.圖4和圖5分別給出了用上述兩種方法計算的丹酚酸B第二階段降解過程的活化能.由圖4可求出丹酚酸B第二階段降解過程的活化能為118.3kJ·mol-1.由圖5可求出丹酚酸B第二階段降解過程的活化能為110.2kJ·mol-1.表1列出了用上述兩種方法計算的丹酚酸B三個階段降解過程的活化能.由表1可知,丹酚酸B三個階段降解過程的活化能依次增大.活化能越大,說明降解過程越難進行.2.2.2丹酚酸b熱降解過程的活化能使用15種常用的機理函數(shù)[18~24]對丹酚酸B降解過程的動力學(xué)曲線進行擬合.將實驗數(shù)據(jù)代入這15種機理函數(shù)所對應(yīng)的方程中,并使用多步線性回歸方法,最終確定了丹酚酸B熱降解過程動力學(xué)模型.通常,相關(guān)系數(shù)最大(>0.99)的那一個函數(shù)即是最佳動力學(xué)模型.應(yīng)用此動力學(xué)模型,我們計算了丹酚酸B熱降解過程活化能Ea和指前因子lnA.結(jié)果見表2.由表2可看出,用最佳動力學(xué)模型計算的丹酚酸B熱降解過程的活化能值與Friedman法和Ozawa-Flynn-Wall法所得的結(jié)果都非常相近.該物質(zhì)三個階段降解過程的活化能分別為102.7,114.6和118.2kJ·mol-1,其最佳動力學(xué)模型為Fn-F2-F1.該模型指的是常見化學(xué)反應(yīng)的機理.n,2,1分別代表反應(yīng)級數(shù)為n級(n≥3),一級和二級.反應(yīng)級數(shù)是用來闡明反應(yīng)物濃度對反應(yīng)速率影響的大小.通過熱分析動力學(xué)得到的Fn模型,如丹酚酸B分子骨架大規(guī)模降解過程中的第一階段,n=6,它表示在這一階段降解過程中,該化學(xué)反應(yīng)的總級數(shù)是6級,這表明該階段降解過程十分復(fù)雜.F2,F1模型分別表示丹酚酸B分子骨架大規(guī)模降解過程中的第二階段、第三階段分別是二級反應(yīng)和一級反應(yīng).3分子骨架大規(guī)模降解動力學(xué)用熱重法研究了丹酚酸B的熱穩(wěn)定性.該物質(zhì)的熱失重分兩步進行,笫