第34章 β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素

第34章

β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素1主要內(nèi)容一、

-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的概述二、青霉素類(lèi)（重點(diǎn)）三、頭孢菌素類(lèi)（重點(diǎn)）四、其他

-內(nèi)酰胺類(lèi)（自學(xué)）2臨床上最常用的抗菌藥物包括：1、青霉素類(lèi)

2、頭孢菌素類(lèi)

3、其他

-內(nèi)酰胺類(lèi)化學(xué)結(jié)構(gòu)均含有β-內(nèi)酰胺環(huán)，抗菌機(jī)制、耐藥機(jī)制基本相同。

-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的概述3青霉素類(lèi)：6-氨基青霉烷酸頭孢類(lèi)：7-氨基頭孢烯酸1、基本結(jié)構(gòu)

β-內(nèi)酰胺環(huán)β-內(nèi)酰胺環(huán)，為抗菌活性之關(guān)鍵。4抑制細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖（黏肽）的合成→殺菌作用靶點(diǎn)：青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）PBPs：細(xì)菌細(xì)胞壁合成過(guò)程中不可缺少的酶。與細(xì)菌形態(tài)和功能相關(guān)，維持細(xì)菌生命必需。其中，最重要的一種是轉(zhuǎn)肽酶。激活細(xì)菌自溶酶→細(xì)菌自溶

2、抗菌作用機(jī)制

5細(xì)菌細(xì)胞壁位于細(xì)胞質(zhì)膜之外，為人體細(xì)胞所不具有。細(xì)菌的細(xì)胞結(jié)構(gòu)6NAGNAMNAGNAML-lysineD-ala細(xì)胞壁的形成轉(zhuǎn)肽酶78粘肽交叉聯(lián)結(jié)粘肽(二糖十肽)細(xì)胞壁轉(zhuǎn)肽酶β-內(nèi)酰胺環(huán)+PBPS自溶酶活化

抑制×水分內(nèi)滲菌體膨脹、變形缺損細(xì)菌裂解、死亡9給藥前給藥后PG對(duì)葡萄球菌的殺菌作用1011抗菌特點(diǎn)：1.對(duì)G＋作用強(qiáng)，對(duì)G－作用弱2.對(duì)繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)，對(duì)靜止期細(xì)菌作用弱3.對(duì)人和哺乳動(dòng)物細(xì)胞無(wú)影響人體細(xì)胞沒(méi)有細(xì)胞壁，不受β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥的影響，故對(duì)人體幾無(wú)毒性12細(xì)菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的耐藥性在臨床上非常普遍：1941年青霉素G開(kāi)始臨床使用，1947年就有耐藥性的報(bào)道；大腸桿菌對(duì)青霉素天然耐藥；60%以上的金黃色葡萄球菌對(duì)青霉素耐藥。（獲得性耐藥）。3、耐藥性13①產(chǎn)生水解酶----β-內(nèi)酰胺酶窄譜酶：僅能水解青霉素或頭孢菌素廣譜酶：水解青霉素和頭孢菌素

——G-菌產(chǎn)生的

-內(nèi)酰胺酶超廣譜酶：水解第三代頭孢菌素和單環(huán)

-內(nèi)酰胺類(lèi)

——克雷伯肺炎桿菌和腸桿菌屬產(chǎn)生細(xì)菌耐藥機(jī)制14②PBPs發(fā)生變化（結(jié)構(gòu)、數(shù)目和新PBPs）③牽制機(jī)制④胞壁外膜通透性改變⑤自溶酶減少15

第一節(jié)青霉素類(lèi)6－氨基青霉烷酸（6－APA)16青霉素發(fā)現(xiàn)者、英國(guó)科學(xué)家弗萊明霍華德·弗羅里與弗萊明、錢(qián)恩同獲1945年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

17分類(lèi)

天然青霉素：從青霉菌的培養(yǎng)液中提取，即生物合成，有F、G、K、X及雙氫F等成分，其中以青霉素G性質(zhì)穩(wěn)定，抗菌作用強(qiáng)，產(chǎn)量高，用于臨床；半合成青霉素：用人工合成的不同基團(tuán)取代天然青霉素母核上的側(cè)鏈而獲得。18一、天然青霉素青霉素G（PenicillinG）第一個(gè)用于臨床的抗生素結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈中含有芐基，故又名芐青霉素性質(zhì)：不穩(wěn)定（1）水溶液易失效并產(chǎn)生致敏物，故用前配制；（2）易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用

特點(diǎn)：不耐酸、不耐酶、窄譜19課堂討論一位患有肺部感染的病人，發(fā)熱數(shù)日，并出現(xiàn)代謝性酸中毒，醫(yī)生開(kāi)了下列處方，請(qǐng)分析是否合理？處方：青霉素鈉注射劑800萬(wàn)U5%碳酸氫鈉注射液100ml10%葡萄糖注射液250ml用法：靜滴，1日1次20【體內(nèi)過(guò)程】1.囗服無(wú)效(為什么？)2.肌注吸收迅速3.分布廣，不易透過(guò)血腦屏障(腦組織發(fā)炎時(shí)可以透過(guò)嗎？)4.經(jīng)腎排泄：幾乎全部以原形從腎臟排泄，約10%經(jīng)腎小球過(guò)濾，90%經(jīng)腎小管分泌。5.半衰期0.5～1h，作用維持時(shí)間4～6h。如何延長(zhǎng)青霉素的作用時(shí)間？21特別提示

窄譜抗生素好，只要你能得到它

廣譜抗生素不好，除非你需要它窄譜抗生素，繁殖期殺菌藥對(duì)G+菌作用強(qiáng)，對(duì)G-菌作用弱，G-桿菌無(wú)效對(duì)真菌、病毒、衣原體、支原體、立克次體及寄生蟲(chóng)無(wú)效【抗菌作用】22敏感菌“三菌一體”231.G＋球菌感染：溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎等草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎－－預(yù)防和治療首選藥肺炎鏈球菌引起的大葉性肺炎、腦膜炎－－可作為首選藥2.G－球菌感染：

腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎淋球菌引起的淋?。憾嘁涯退帲儆?/p>

【臨床應(yīng)用】敏感菌感染的首選藥243.G＋桿菌感染：白喉、破傷風(fēng)等但應(yīng)加用相應(yīng)抗毒血清以中和外毒素4.螺旋體感染：鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱

5.放線菌病：大劑量、長(zhǎng)療程251.過(guò)敏反應(yīng)———最常見(jiàn)不良反應(yīng)注射后1-2周內(nèi)出現(xiàn)的癥狀：皮膚過(guò)敏反應(yīng)：藥疹、粘膜水腫血清病樣反應(yīng)：關(guān)節(jié)腫痛、血管神經(jīng)性水腫等注射后立即出現(xiàn)的癥狀：（5-20min內(nèi)倒地不起）過(guò)敏性休克（最嚴(yán)重）【不良反應(yīng)】毒性低，安全范圍大26過(guò)敏性休克的臨床表現(xiàn)呼吸系統(tǒng)：喉頭水腫、肺水腫致呼吸困難等癥狀心血管系統(tǒng)：血管擴(kuò)張導(dǎo)致循環(huán)衰竭，出現(xiàn)血壓下降、脈搏細(xì)弱、心律失常等癥中樞神經(jīng)系統(tǒng)：缺氧致昏迷、抽搐等癥狀消化系統(tǒng)：腹痛、有便意、惡心嘔吐

－→神志不清、大小便失禁、昏迷、抽搐－→呼吸、循環(huán)衰竭－→死亡

須高度重視27過(guò)敏反應(yīng)防治原則一問(wèn)二試三觀察四治療過(guò)敏性休克搶救原則

爭(zhēng)分奪秒28

防治：重在預(yù)防切記！一問(wèn)：詳細(xì)詢問(wèn)病史（用藥史、過(guò)敏史、家族史）

；二試：用藥前必須皮試；注意：青霉素需現(xiàn)配現(xiàn)用；靜脈給藥時(shí)選用適宜溶媒；避免過(guò)分饑餓時(shí)給藥；注射器不得混用。三觀察：注射青霉素后必須至少觀察30分鐘；必須備好急救藥品和急救設(shè)備。29皮試適應(yīng)癥：初、三、換第一次用藥需作皮試；更換批號(hào)需重作皮試；停藥3天以上重作皮試；劑量：10-20IU/0.1ml部位：前臂曲側(cè)皮內(nèi)，注射后觀察30min；陽(yáng)性：局部紅腫、腫塊＞1cm，癢、全身反應(yīng)皮試陽(yáng)性者禁用青霉素30

搶救停藥；皮下或肌內(nèi)注射0.1%

腎上腺素

0.5-1.0mg，癥狀未明顯緩解者每隔約30分鐘重復(fù)注射一次；建立靜脈通道，給予糖皮質(zhì)激素、H1-受體阻斷劑等，以增強(qiáng)療效，防止復(fù)發(fā)；其它：補(bǔ)充血容量、升壓、給氧、使用呼吸機(jī)等。一定要及時(shí)!312.赫氏反應(yīng)用PG治療梅毒或鉤端螺旋體時(shí)，出現(xiàn)癥狀加劇表現(xiàn)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛、心動(dòng)過(guò)速等機(jī)理：（1）螺旋體抗原抗體免疫反應(yīng)（2）短時(shí)間內(nèi)被殺滅的大量螺旋體裂解釋放有害物質(zhì)預(yù)防：初次小劑量給藥323.其他高血鉀、高血鈉癥（監(jiān)測(cè)血清離子濃度）肌注：局部刺激癥狀（紅腫、疼痛、硬結(jié)），尤其是鉀鹽青霉素腦?。呵蕛?nèi)注射或大劑量靜滴引起腱反射增強(qiáng)、肌肉痙攣、抽搐、昏迷等神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，多見(jiàn)于老年人，嬰兒和腎功能減退患者大劑量應(yīng)用（4000萬(wàn)U/d）致凝血障礙33優(yōu)點(diǎn)：對(duì)敏感菌作用強(qiáng)，毒性小，價(jià)廉缺點(diǎn)：

①不耐酸，口服無(wú)效；②抗菌譜窄，對(duì)多數(shù)G-桿菌無(wú)效；③不耐-內(nèi)酰胺酶，細(xì)菌易耐藥；

④引起過(guò)敏反應(yīng)PG的評(píng)價(jià)34二、半合成青霉素本類(lèi)藥是在天然青霉素的基礎(chǔ)上，用化學(xué)合成的方法合成的一類(lèi)青霉素。其抗菌機(jī)制、不良反應(yīng)與青霉素相同，與青霉素有交叉過(guò)敏反應(yīng)。35分類(lèi)常用藥物特點(diǎn)及應(yīng)用耐酸不耐酶青霉素類(lèi)青霉素V非奈西林口服吸收好，在胃酸中不被破壞，但不耐酶。用于輕度和中度感染。耐酸耐酶青霉素類(lèi)苯唑西林氯唑西林口服易吸收，主要用于耐青霉素的金葡菌感染。廣譜青霉素氨芐西林阿莫西林對(duì)G+、G-均具有殺菌作用，但對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效，且耐酸不耐酶。主用于G-桿菌感染引起的傷寒、副傷寒、呼吸道、泌尿道和膽道感染?？广~綠假單胞菌廣譜青霉素類(lèi)羧芐西林磺芐西林替卡西林不耐酸不耐酶，對(duì)G+、G-均有作用，對(duì)銅綠假單胞菌作用強(qiáng)。主用于G-引起的感染，特別是銅綠假單胞菌引起的嚴(yán)重感染。主要作用于G-的青霉素類(lèi)美西林替莫西林窄譜，主要用于敏感的G-感染的治療。如大腸埃希菌等引起的泌尿道、軟組織感染。36第二節(jié)頭孢菌素類(lèi)是一類(lèi)廣譜半合成抗生素，其母核為7-氨基頭孢烯酸（7-ACA），也有一個(gè)β-內(nèi)酰胺環(huán)。頭孢類(lèi)：7-氨基頭孢烯酸37與青霉素相比它有如下特點(diǎn)：1、抗菌譜廣，作用強(qiáng)2、對(duì)

-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，不易耐藥3、過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率低，約為PG的5-10%4、毒性小，主要為腎毒性5、臨床用途廣泛38依據(jù)：抗菌譜對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性抗G-桿菌作用的不同腎臟毒性及臨床應(yīng)用的差異頭孢菌素分為四代391.吸收：一般口服吸收差，需注射給藥。但某些如：頭孢氨芐、頭孢克洛可口服。2.分布：體內(nèi)分布廣泛。第三代、四代頭孢菌素穿透力強(qiáng)，分布廣，可透過(guò)血腦屏障。3.排泄：主要經(jīng)腎臟排泄。注意：頭孢哌酮、頭孢曲松主要經(jīng)膽汁排泄?！倔w內(nèi)過(guò)程】401.抗菌譜：前三代對(duì)G+菌的抗菌力一代不如一代，對(duì)G-菌的抗菌力則一代比一代強(qiáng)。第四代對(duì)G+和G-菌作用都很強(qiáng)。2.酶穩(wěn)定性：對(duì)β-內(nèi)酰胺酶一代比一代穩(wěn)定。3.腎毒性：對(duì)腎的毒性一代比一代低，三、四代無(wú)。4.體內(nèi)分布：第三代和第四代都能透入腦脊液?！究咕饔锰攸c(diǎn)】41分類(lèi)抗菌譜對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性腎毒性臨床用途一G+部分穩(wěn)定較大耐PG金葡菌感染二G+↓、G-↑部分厭氧菌較穩(wěn)定低G-菌感染三G+↓↓、G-↑↑厭氧菌銅綠假