二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識解讀

《二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識》

解讀GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017主要內(nèi)容共識制訂的背景共識重點內(nèi)容解讀GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017多數(shù)國際指南推薦二甲雙胍是2型糖尿病治療的唯一一線藥物AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare,2014,37Suppl1:S14-80.GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.20172013中國2型糖尿病防治指南

二甲雙胍為一線首選用藥

二甲雙胍為

一線首選取消二/三線的備選路徑如血糖控制不達(dá)標(biāo)(AIC≥7.0%)則進(jìn)入下一步治療一線藥物治療二線藥物治療三線藥物治療四線藥物治療二甲雙胍胰島素促泌劑/α-糖苷酶抑制劑/二肽基肽酶IV抑制劑/噻唑烷二酮類基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素/每日3次預(yù)混胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素胰島素促泌劑/α-糖苷酶抑制劑/二肽基肽酶IV抑制劑/噻唑烷二酮類/胰高血糖素樣肽1受體激動劑α-糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑備選治療路徑主要治療路徑生活方式干預(yù)2013年版中國2型糖尿病防治指南GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017然而臨床醫(yī)生、患者存在對二甲雙胍使用的誤區(qū)因擔(dān)心胃腸道反應(yīng)未能發(fā)揮二甲雙胍的劑量優(yōu)勢因擔(dān)心二甲雙胍損害肝腎功能和引起乳酸酸中毒等，使一些原本可從二甲雙胍治療中獲益的患者錯失治療良機在二甲雙胍的基礎(chǔ)上如何選擇二線降糖藥物？……GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017為指導(dǎo)臨床醫(yī)生和患者正確認(rèn)識并合理使用二甲雙胍，組織內(nèi)分泌專家和藥學(xué)專家共同制訂此共識定稿會審稿會啟動會作者：母義明、紀(jì)立農(nóng)、寧

光、李光偉、單忠艷、李

焱、孫子林、李延兵、趙家軍、王衛(wèi)慶、朱大龍、洪天配、童南偉、周智廣、鄒大進(jìn)、劉

超、李

強、郭立新、彭永德、陳璐璐、肖新華、余學(xué)鋒、王佑民、姬秋和、李啟富、李春霖、時立新、李益明、石勇銓、趙志剛、楊婉花、紀(jì)立偉、趙榮生、吳久鴻GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017共識共參考106篇國內(nèi)外著作、指南及研究重點參考了很多來自中國人群的研究GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017主要內(nèi)容共識制訂的背景共識重點內(nèi)容解讀GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017共識中的主要推薦意見推薦級別：A：強力推薦。證據(jù)肯定，能夠改善健康結(jié)局，利大于弊；B：推薦。有較好證據(jù)，能夠改善健康結(jié)局，利大于弊；C：不作為常規(guī)推薦。有證據(jù)能夠改善健康結(jié)局，但無法明確風(fēng)險獲益比；D：不推薦。證據(jù)不足或?qū)】到Y(jié)局弊大于利。GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017二甲雙胍的臨床地位共識中的推薦意見推薦級別如果無禁忌證和不耐受，二甲雙胍是治療T2DM的首選藥物，且應(yīng)一直保留在糖尿病治療方案中AGLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017國內(nèi)外大多數(shù)指南推薦

二甲雙胍作為T2DM患者首選與全程用藥CDS2010中國指南IDF2012指南ADA-EASD2012共同聲明AACE2013指南GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017二甲雙胍是否只是超重或肥胖2型糖尿病患者的首選用藥？共識中的推薦意見推薦級別二甲雙胍不僅是超重或肥胖2型糖尿病患者的首選用藥，也適用于非超重/肥胖的2型糖尿病人群，且療效和不良反應(yīng)與患者的BMI無關(guān)。

AGLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017日本T2DM患者回顧性研究：

二甲雙胍強效降糖不受BMI影響，同時調(diào)節(jié)體重肥胖患者(n=105)非肥胖患者(n=108)一項回顧性研究，213例T2DM患者根據(jù)體重指數(shù)分為肥胖組(BMI≥25kg/m2)和非肥胖組(BMI<25kg/m2)，接受二甲雙胍治療，觀察長期治療對患者血糖控制及體重的影響ItoH,etal.NutrMetab(Lond).2010Nov12;7:83與基線(0個月)相比：*P<0.05；**P<0.01；與肥胖組相比：$P<0.01GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017澳大利亞T2DM患者回顧性研究：二甲雙胍對肥胖和非肥胖患者的血糖控制無差異HbA1c（%）持續(xù)時間（年）BMI＜30kg/m2（n=136）BMI≥30kg/m2（n=258）二甲雙胍單藥治療期間，肥胖組與非肥胖組的平均HbA1c水平無統(tǒng)計學(xué)差異OngCR,etal.DiabetesCare,2006,29(11):2361-2364.P=0.7GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017中國新診斷2型糖尿病患者的前瞻性研究：

二甲雙胍降低HbA1c1.8%，療效不受BMI影響基線至16周的校正后的HbA1c變化(LOCF)(%)正常體重(n=111)超重(n=111)肥胖(n=112)總體(n=334)基線HbA1c(%)8.508.388.268.3816周HbA1c(%)6.566.606.586.58方差分析顯示，三組間HbA1c降幅沒有統(tǒng)計學(xué)差，P=0.664JiL,etal.PLoSOne.2013;8(2):e57222.GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017二甲雙胍的最佳劑量是多少？使用時應(yīng)如何調(diào)整劑量？共識中的推薦意見推薦級別二甲雙胍起效最小劑量500mg/d，最佳有效劑量2000mg/d，成人最大推薦劑量2550mg/d。在患者可以耐受的情況下，建議逐漸加量至最佳有效劑量(2000mg/d)，以使患者血糖達(dá)標(biāo)并得到長期良好控制AGLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017Garber劑量效應(yīng)研究：

二甲雙胍最佳降糖效果出現(xiàn)于2000mg/日HbA1cFPGGarberAJ,etal.AmJMed.1997Dec;103(6):491-7.終點時與安慰劑相比△HbA1c的平均差異(%)*****二甲雙胍日劑量(mg)1000mg(n=73)500mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)2500mg(n=77)安慰劑組自基線的△HbA1c=+1.2%(n=79)*P＜0.001終點時與安慰劑相比△FPG的平均差異(mg/dL)***

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二甲雙胍日劑量(mg)1000mg(n=73)500mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)2500mg(n=77)安慰劑組自基線的△FPG=-8(n=79)*P=0.054，**P＜0.01，***P＜0.001一項關(guān)于二甲雙胍的14周、多中心、雙盲、劑量-效應(yīng)關(guān)系研究，納入451例年齡≥30歲的2型糖尿病患者，隨機分為二甲雙胍日劑量500mg、1000mg、1500mg、2000mg和2500mg組以及安慰劑組，3周沖洗期后強制滴定劑量，評估與安慰劑相比不同劑量的療效與安全性GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017劑量在1000-2000mg/日時

因消化系統(tǒng)紊亂停藥率相近（<5%）GarberAJ,etal.AmJMed.1997;103(6):491-7.消化系統(tǒng)紊亂包括腹瀉、惡心、消化不良、食欲減退研究結(jié)果認(rèn)為，二甲雙胍耐受性好，最常見的不良反應(yīng)為消化系統(tǒng)紊亂，尤其是腹瀉。二甲雙胍應(yīng)用劑量為500mg/d時，無消化系統(tǒng)紊亂發(fā)生，應(yīng)用劑量在1000-2000mg/d范圍內(nèi)時，消化系統(tǒng)紊亂發(fā)生率相近，應(yīng)用劑量達(dá)到2500mg/d時，消化系統(tǒng)紊亂發(fā)生率繼續(xù)增加。GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017ADOPT研究：二甲雙胍2000mg/d單藥治療可在約4年內(nèi)維持血糖達(dá)標(biāo)（HbA1c7%以下）在新診斷的2型糖尿病患者中，二甲雙胍(2000mg/d)單藥治療可以在45個月內(nèi)使受試者平均HbA1c水平維持在7%以下KahnSE,etal.NEnglJMed,2006,355(23):2427-2443.HbA1c=7.0%GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017二甲雙胍的劑量調(diào)整原則為

“小劑量起始，逐漸加量”開始時服用500mg/d或小于1000mg/d；1~2周后加量至1000mg/d；繼續(xù)1~2周加量1次，最佳劑量為2000mg/d(1000mgbid)如果發(fā)生胃腸道反應(yīng)，將劑量降至之前較低的劑量，過一段時間再嘗試增大劑量根據(jù)患者狀況個體化治療，每日總劑量1500~2550mg，分2~3次服用也可采用簡化的劑量方案：起始500mgbid，如無明顯胃腸道不良反應(yīng)，2周后可增加至1000mgbid。二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識.中國糖尿病雜志.2014;22(8):673-681.GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017時間(h)血漿濃度(mg/L)二甲雙胍1000mgbid(n=15)二甲雙胍1000mgbid維持24小時有效血藥濃度1)TimminsP,etal.ClinPharmacokinet.2005;44(7):721-9.2).Al-Jebawi,etal.DiabetesCare,1998,21(8):13643)GlucophageUSlabel二甲雙胍有效血漿濃度0.465mg/L二甲雙胍的血漿半衰期5.1小時，但它同時分布于紅細(xì)胞儲藏室，使得全血消除半衰期達(dá)17.6小時血漿濃度0.465~2.5mg/L為二甲雙胍的治療窗濃度二甲雙胍1000mgbid維持24小時有效血藥濃度，位于治療窗內(nèi)

GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017二甲雙胍單藥及聯(lián)合治療的療效如何？共識中的推薦意見推薦級別二甲雙胍具有可靠的降糖療效，可使HbA1c下降1%~2%(去除安慰劑效應(yīng)后)A二甲雙胍可與其他任何非胰島素類降糖藥物聯(lián)合應(yīng)用，單用二甲雙胍血糖控制不佳的患者，加用其他降糖藥后可進(jìn)一步獲得明顯的血糖改善A二甲雙胍與胰島素聯(lián)合可以進(jìn)一步改善血糖控制和減少胰島素用量，并減少胰島素治療引起的體重增加BGLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.20172013年中國2型糖尿病防治指南（去安慰劑效應(yīng)后）降低HbA1c體重改變低血糖二甲雙胍1.0-1.5%降低無磺脲類1.0-1.5%增加有TZD1.0-1.5%增加無格列奈類0.5-1.5%增加有GLP-1受體激動劑0.8%降低無DPP-4抑制劑0.4-0.9%中性無α-葡萄糖苷酶抑制劑0.5%降低無2013中國2型糖尿病防治指南.二甲雙胍是最強效的口服降糖藥GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017針對病理生理機制互補的藥物聯(lián)合更佳HbA1c糾正胰島素抵抗改善胰島素分泌缺陷磺脲類:胰腺

格列奈類：胰腺

DPP-4抑制劑：胰腺

GLP-1類似物：胰腺胃腸道腦二甲雙胍:

噻唑烷二酮類：其他：

α-葡萄糖苷酶抑制劑消化道肌肉肝臟脂肪脂肪肝臟肌肉小腸GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017對磺脲血糖控制不佳的患者，

聯(lián)合二甲雙胍顯著降低HbA1c達(dá)1.7%MeanChangesinHbA1c（%）RalphA,etal.NewEnglandJournalofMedicine.1995;333:541-549.隨機、雙盲、對照研究，單用磺脲類血糖控制不佳的2型糖尿病患者，格列本脲聯(lián)合二甲雙胍治療，與格列本脲單藥治療比較，29周后觀察HbA1c的變化情況基線HbA1c8.5%8.8%GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017二甲雙胍聯(lián)合米格列奈：更好控制空腹和餐后血糖，提高達(dá)標(biāo)率，而不良事件的發(fā)生率無顯著性差異ChoYM,etal.JDiabetesInvestig.2010;1(4):143-148.研究設(shè)計：一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的前瞻性研究，在單用二甲雙胍后血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者中，評估加用米格列奈的療效與安全性。研究共納入138名30-70歲的2型糖尿病患者，這些患者單用二甲雙胍后血糖仍控制不佳（HbA1c7.5-11%）。研究包括8周導(dǎo)入期和16周治療期，導(dǎo)入期前4周患者接受二甲雙胍500mgbid治療，后4周接受二甲雙胍500mgtid治療，然后隨機分為兩組，70名患者加用米格列奈10mgtid、68名加用安慰劑治療16周。主要終點為HbA1c較基線的變化。米格列奈+二甲雙胍

(n=67)二甲雙胍+安慰劑(n=66)P<0.0001-3.76-0.84P<0.05P<0.05-0.77-0.05而二組不良事件的發(fā)生率無顯著差異GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017西格列汀100mgq.d.(n=50)二甲雙胍500mgb.i.d.(n=64)二甲雙胍1000mgb.i.d.(n=87)西格列汀50mg+二甲雙胍500mgb.i.d.(n=96)西格列汀50mg+二甲雙胍1000mgb.i.d.(n=105)HbA1c(%)時間(周)一項104周研究表明：二甲雙胍2000mg/d聯(lián)合西格列汀治療長期維持HbA1c<7%一項54周基礎(chǔ)治療期+50周延長治療期的多中心、隨機、雙盲、析因研究，納入517例調(diào)節(jié)飲食和運動但血糖控制不佳的2型糖尿病患者(HbA1c為7.5-11％)，隨機分為6組，評估西格列汀和二甲雙胍起始聯(lián)合治療和單藥治療104周后的療效和安全性Williams-HermanD,etal.DiabetesObesMetab.2010May;12(5):442-51.GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017HOME研究：

二甲雙胍聯(lián)合胰島素組：胰島素劑量減少19.63IU/日KooyA,etal.ArchInternMed.2009;169(6):616-625.胰島素每日劑量平均減少19.63IU，P<0.001胰島素+安慰劑胰島素+二甲雙胍每日胰島素用量(IU)隨訪時間(年)前瞻性、隨機、安慰劑對照多中心臨床研究，納入390例胰島素治療T2DM患者，隨機分配至二甲雙胍+胰島素組和安慰劑+胰島素組，隨訪4.3年10090807060012345GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017血糖均值KooyA,etal.ArchInternMed.2009;169(6):616-25CefaluWT.NatRevEndocrinol.2009;5(9):478-9糖化血紅蛋白均值糖化血紅蛋白87.97.87.77.67.57.47.37.27.17P<0.0017.97.5180%mg/dL170160150140130120147.7140.5169.4160.3餐前血糖餐后血糖胰島素+安慰劑胰島素+二甲雙胍HOME研究：

二甲雙胍聯(lián)合胰島素較單純胰島素顯著提高降糖療效雖然，研究設(shè)計2組可通過調(diào)整胰島素劑量達(dá)到相似血糖控制水平，但結(jié)果卻顯示二甲雙胍+胰島素組對血糖控制（HbA1C，空腹血糖，

餐后血糖）顯著優(yōu)于單純胰島素組GLU/2016/SL01V3ValiduntilFeb.2017HOME研究：

二甲雙胍聯(lián)合胰島素較單純胰島素組體重增加更少平均體重(kg)胰島素+二甲雙胍組與胰島素+安慰劑組平均體重差異為-3.07kg(P＜0.001)KooyA,etal.ArchInternMed.2009;169(6):616-625.胰島素+二甲雙胍胰島素