第29章作用于血液和造血系統(tǒng)的藥物

作用于血液及

造血器官的藥物第二十九章南京醫(yī)科大學藥理教研室汪紅儀血液系統(tǒng)：凝血-----抗凝纖溶-----抗纖溶出血性疾病、血栓栓塞、血管內(nèi)凝血出血——促凝血藥血栓——抗凝血藥貧血——抗貧血藥失血——血容量擴充藥主要內(nèi)容：一、影響凝血過程的藥物

㈠促凝血藥：維生素K等㈡抗凝血藥二、抗貧血藥三、血容量擴充劑四、促進白細胞增生藥抗凝血藥anticoagulants定義：指能通過干擾機體生理性凝血過程的某些環(huán)節(jié)而阻止血液凝固的藥物分類：抗凝血過程藥：肝素、香豆素類抗血小板藥：阿司匹林等纖維蛋白溶解藥：鏈激酶、尿激酶等

內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑

VIIaII凝血過程共同途徑HMWKXII組織因子IIIVII凝血酶原XIII纖維蛋白穩(wěn)定因子IIXIXIXXIIIaIIaXaIXaXIIaXIaXI抗凝系統(tǒng)

抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）：主要由肝細胞合成，是絲氨酸蛋白酶的抑制劑，能與以絲氨酸為活性中心的凝血因子形成1:1復合物，從而使上述凝血因子失活，產(chǎn)生抗凝作用

蛋白質(zhì)C肝素（heparin）豬腸粘膜和豬、牛肺臟提取粘多糖硫酸酯一、結(jié)構(gòu)特點：1.帶大量負電荷2.強酸性體內(nèi)過程口服無效常注射給藥80％與血漿蛋白結(jié)合單核－巨噬細胞系統(tǒng)破壞不通過胸膜、腹膜、胎盤屏障、不經(jīng)乳汁分泌，也不透過透析膜二、藥理作用1.抗凝作用:

a.作用機制：依賴于抗凝血酶III（AT-III）精氨酸反應(yīng)中心賴氨酸肝素IIaIXaXaXIaXIIa絲氨酸活性中心肝素的藥理作用機制

AT-IIIAT-IIIIXa/IIa肝素肝素AT-IIIXaLMWHAT-IIIXa肝素、LMWH和AT-III及凝血因子的作用b、抗凝作用特點1.體內(nèi)、體外均有強大抗凝作用2.可逆結(jié)合，反復利用3.口服無效：極性大，靜脈注射2.抑制血小板聚集3.抗動脈粥樣硬化

降脂：促進脂蛋白脂肪酶釋放水解乳糜微粒和VLDL

保護動脈內(nèi)皮作用

抗血管內(nèi)膜增生4.其他作用：抗補體、降低血液粘稠度、抗炎三、臨床應(yīng)用1.血栓栓塞性疾?。悍乐窝ㄐ纬珊退ㄈ瑢σ研纬傻难ǒ熜芳?.彌散性血管內(nèi)凝血（DIC），早期應(yīng)用3.體外抗凝：心血管手術(shù)、心導管及血液透析等，防止血栓形成四、不良反應(yīng)1.自發(fā)性出血：監(jiān)測凝血時間或PTT

搶救：緩慢靜脈注射硫酸魚精蛋白<50mg2.血小板減少癥：監(jiān)測血小板計數(shù)3.過敏反應(yīng)4.早產(chǎn)及胎兒死亡5.骨質(zhì)疏松和骨折禁忌癥具有出血素質(zhì)、血友病、潰瘍病、惡性高血壓、腦出血病史、近期外傷或手術(shù)注意：不能與堿性藥物合用不能與阿司匹林、雙嘧達莫合用

低分子量肝素（LMWH)與普通肝素相比，具有一下特點：1.選擇性抗凝血因子Xa的活性2.抗凝作用增強，較少受PF4抑制，不易誘導血小板減少癥3.生物利用度高，半衰期長4.所引起的出血并發(fā)癥少，一般無需監(jiān)測凝血酶時間，需監(jiān)測凝血因子Xa的活性常用制劑：

依諾肝素、替地肝素臨床應(yīng)用

用于預防骨外科手術(shù)后深靜脈血栓形成、急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛和血液透析、體外循環(huán)香豆素類（口服抗凝藥）一、抗凝作用特點1.體外無抗凝作用2.可口服，ViK拮抗劑3.緩慢、持久雙香豆素、華法林、醋硝香豆素二、抗凝作用機制

ViK拮抗劑，抑制VitK由環(huán)氧型向氫醌型轉(zhuǎn)化，阻礙VitK再利用，從而抑制肝臟合成凝血因子II、VII、IX、X（含Glu）活化，對已合成的凝血因子無抑制作用，起效慢KH2KOCO2,O2羧化酶香豆素類的作用機制COOHCH2CH2CHCOOHH2NCOOHCH2CH2CHH2NCOOH香豆素類GluHOOC環(huán)氧化物氫醌型II、VII、IX、X三、體內(nèi)過程可口服，血漿蛋結(jié)合率90%～99%，可通過胎盤屏障，經(jīng)肝代謝，半衰期40～50小時維持2～5天四、臨床應(yīng)用1.防治血栓栓塞性疾病，防止血栓形成與發(fā)展2.預防術(shù)后深靜脈血栓形成3.心梗輔助藥多采用序貫療法，與抗血小板藥合用可減少術(shù)后靜脈血栓發(fā)生率五、不良反應(yīng)1.自發(fā)性出血

解救：輸新鮮血漿或全血靜脈注射VitK1(植物甲萘醌)對抗2.胎兒出血和畸胎生成3.皮膚壞死、過敏等六、藥物相互作用A..增強抗凝作用的藥物－減量1.VitK缺乏：廣譜抗生素2.血漿蛋白結(jié)合率高藥和肝藥酶抑制藥：水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等，水楊酸鹽、甲硝唑、西咪替丁3.合用阿司匹林、水楊酸類等抗血小板藥物B.減弱口服抗凝藥抗凝作用的藥物1.肝藥酶誘導劑：巴比妥類、利福平、灰黃霉素等2.增加凝血因子合成：VitK(三)、體外抗凝藥

枸櫞酸鈉(sodiumcitrate)抗凝作用特點：1.與鈣絡(luò)合成難解離的絡(luò)合物,產(chǎn)生抗凝作用2.僅用于體外抗凝：主要用于貯存和輸血時的抗凝，是血庫保養(yǎng)液的主要成分之一每100ml全血中加入2.5%枸櫞酸鈉10ml，可使血液不凝固第二節(jié)纖維蛋白溶解藥

fibrinolyticdrugs纖溶系統(tǒng):纖維蛋白溶解酶原(纖溶酶原)纖溶酶纖溶酶原的激活物或抑制物纖維蛋白溶解藥

定義：能夠直接或間接激活纖溶酶原，溶解纖維蛋白，使已形成的血栓溶解，治療血栓性疾病的藥物（又稱溶栓藥）鏈激酶(Streptokinase,SK)丙組溶血性鏈球菌產(chǎn)生的蛋白質(zhì)（多采用靜脈給藥），現(xiàn)已用基因工程制備溶解血栓機制間接使纖溶酶原形成纖溶酶+纖溶酶原構(gòu)型改變SK纖溶酶復合物纖維蛋白表面的纖溶酶原特點：1.選擇性差，呈現(xiàn)全身纖溶狀態(tài)2.血栓栓塞性疾病的治療：對各種原因引起的血管內(nèi)新形成的血栓均有溶解作用早期應(yīng)用2～4h內(nèi)，24小時后無效3.對曾感染溶血性鏈球菌的患者，少量失活4.易引起自發(fā)性出血，用氨甲苯酸對抗尿激酶urokinase,UK人腎細胞合成，尿中分離，無抗原性溶解血栓機制1.直接激活凝血塊表面纖溶酶原斷裂成纖溶酶，產(chǎn)生溶解血栓作用2.選擇性差，不具有抗原性組織型纖溶酶原激活劑（t－PA）特點：1.選擇性作用于血栓中纖維蛋白，并激活于纖維蛋白結(jié)合的纖維蛋白溶酶原變?yōu)槔w溶酶，溶解血栓2.溶栓作用強，作用出現(xiàn)迅速，再灌注率高，出血副作用少前尿激酶尿激酶組織型纖溶酶原激活物t-PA纖維蛋白纖溶酶原纖溶酶PIg+SK阿尼普酶APSACPIg鏈激酶纖溶藥的作用選擇性強，作用迅速，再灌注率高抗纖維蛋白溶解劑氨甲苯酸（P-aminomethylbenzoicacid,PAMBA）氨甲環(huán)酸（tranexamicacid,AMCHA）主要用于纖溶亢進所致出血氨甲苯酸(對羧基芐胺PAMBA)【藥理作用】纖維蛋白溶解抑制劑競爭性抑制纖溶酶原激活因子

纖溶酶原不能轉(zhuǎn)為纖溶酶

纖維蛋白降解

止血【應(yīng)用】

1主要用于纖維蛋白溶解癥所致的出血如產(chǎn)后出血,甲狀腺，前列腺,腎上腺，肝,胰,肺等手術(shù)所致的出血鏈激酶和尿激酶過量引起的出血2對癌癥出血，創(chuàng)傷出血及非纖維蛋白溶解引起的出血無效過量可致血栓,并能誘發(fā)心肌梗塞第三節(jié)抗血小板藥定義：抑制血小板的黏附、聚集和釋放功能，防止血栓的形成，用于防治心臟或腦缺血性疾病、外周血管栓塞性疾病的藥物根據(jù)作用機制分類1.抑制血小板代謝藥物：阿司匹林2.干擾ADP介導的血小板活化藥:噻氯匹啶

3.凝血酶抑制藥水蛭素4.GPIIb/IIIa受體阻斷藥：阿昔單抗抑制血小板代謝的藥物

阿司匹林（aspirin）一、作用機制

不可逆地抑制血小板環(huán)氧酶，減少TXA2的產(chǎn)生，阻止血小板的聚集和釋放，而對血管內(nèi)皮細胞的環(huán)氧酶作用弱

(血小板本身不能合成環(huán)氧酶)二、臨床應(yīng)用1.預防血栓形成和栓塞性疾病50～75mg/d2.急性心梗、一過性腦缺血等三、不良反應(yīng)消化性潰瘍及消化道出血雙嘧達莫（潘生丁）抑制磷酸二酯酶，使cAMP增高激活血小板腺苷環(huán)化酶使cAMP濃度增高增強PGI2活性或促進PGI2生成但用作用弱，一般與口服抗凝血藥和用治療血栓栓塞性疾??；+華法林：防止心臟瓣膜置換術(shù)術(shù)后血栓形成噻氯匹啶ticlopidine不可逆地抑制抑制血小板聚集和黏附

合成強效抗血小板藥物主要用于預防中風、心梗及外周動脈血栓性疾病復發(fā)，療效優(yōu)于阿司匹林不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)，腹瀉，最嚴重的是骨髓抑制，定期進行血常規(guī)檢查干擾ADP介導的血小板活化的藥物第四節(jié)促凝血藥促進凝血因子活性的藥物：維生素K凝血因子制劑維生素K

甲萘醌結(jié)構(gòu)及不同植基側(cè)鏈1.天然形式脂溶性Vit