肺癌早期診斷的研究進(jìn)展

肺癌早期診斷的研究進(jìn)展

現(xiàn)在，肺癌是世界上發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤。近20年來(lái),由于大力推行戒煙,歐洲和美國(guó)等西方國(guó)家男性肺癌的發(fā)病率已開(kāi)始下降,但女性肺癌的發(fā)病率卻持續(xù)上升。我國(guó)是香煙生產(chǎn)和銷售大國(guó),不論男性還是女性,肺癌的發(fā)病率均呈持續(xù)上升趨勢(shì),尤以女性發(fā)病率上升更快。臨床研究表明,原位癌治愈率接近100%,Ⅰ期肺癌患者的5年生存率達(dá)60%~90%,而Ⅲb和Ⅳ患者的5年生存率僅5%~20%。提示早期診斷是改善肺癌預(yù)后的關(guān)鍵。然而,由于缺乏理想的早期診斷方法,肺癌的早期診斷率僅14%左右。因此,如何提高肺癌早期診斷水平已成為肺癌防治工作者面臨的嚴(yán)肅而緊迫的任務(wù)。肺癌高發(fā)區(qū)的研究證實(shí)從接觸致癌因素到形成臨床癌(鱗狀細(xì)胞癌)約需30年;肺癌發(fā)病率和死亡率的模式與吸煙的時(shí)間模式一致,其間有20余年的潛伏期。由此說(shuō)明,肺癌是可以預(yù)防和早期診斷、早期治療的疾病,問(wèn)題是我們臨床醫(yī)師如何在這漫長(zhǎng)的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)肺癌?肺癌的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣。大多數(shù)患者早期往往無(wú)明顯的癥狀和體征,部分患者可出現(xiàn)咳嗽、痰中帶血、胸和肩部疼痛、發(fā)熱、食欲下降、局限性喘鳴等,但這些表現(xiàn)常被患者甚至專業(yè)醫(yī)師所忽略。因此,要早期發(fā)現(xiàn)肺癌,首先,必須大力加強(qiáng)肺癌科普知識(shí)宣傳,提倡對(duì)高危人群(40歲以上的男性、重度吸煙者、有腫瘤家族史者、有職業(yè)暴露史者及慢性肺疾病患者等)進(jìn)行定期(每半年一次)篩查。其次,呼吸科醫(yī)師必須具有強(qiáng)烈的責(zé)任心和扎實(shí)的理論知識(shí),仔細(xì)采集病史,全面、認(rèn)真查體,保持對(duì)肺癌的高度警惕;要密切關(guān)注相關(guān)學(xué)科的發(fā)展動(dòng)態(tài),及時(shí)汲取新知識(shí)。只有這樣,才能充分掌握并科學(xué)運(yùn)用相關(guān)檢查方法,減少漏診和誤診,提高肺癌早期診斷水平。1期肺癌篩查中l(wèi)dsct的應(yīng)用X線胸片仍是肺癌篩查最常用、最基本的方法。對(duì)肺癌病例的回顧性分析發(fā)現(xiàn),90%的肺癌在早期的X線胸片上已有異常改變。造成漏診和誤診的原因是:病灶隱藏在心臟后、肺尖區(qū)、肺門(mén)旁、肋骨及膈肌附近等隱蔽區(qū);讀片不慎;已有明確病變存在而遺漏了新病變。近年來(lái),應(yīng)用計(jì)算機(jī)輔助檢測(cè)系統(tǒng)(computer-aideddetection,CAD),通過(guò)對(duì)比增強(qiáng)觀察模式、結(jié)節(jié)增強(qiáng)觀察模式及自動(dòng)或手動(dòng)的分割模式對(duì)數(shù)字化胸部影像中的肺部結(jié)節(jié)進(jìn)行顯示、辨認(rèn)、標(biāo)記及定量分析,明顯提高了重疊及隱蔽區(qū)病灶的發(fā)現(xiàn)率。螺旋CT(spiralCT,SCT)是肺癌影像學(xué)診斷中的一個(gè)里程碑式的進(jìn)步。其可發(fā)現(xiàn)直徑<5mm的病灶;對(duì)Ⅰ期肺癌的發(fā)現(xiàn)率達(dá)71%~100%。對(duì)無(wú)癥狀的患者,單次CT篩查可較X線胸片早1年發(fā)現(xiàn)病變。目前認(rèn)為,CT掃描最關(guān)鍵技術(shù)是切薄層,做增強(qiáng),測(cè)數(shù)據(jù),用軟件。增強(qiáng)CT掃描可顯示結(jié)節(jié)及其邊緣的微小血管結(jié)構(gòu),對(duì)判斷結(jié)節(jié)的良惡性有重要價(jià)值。在SCT的基礎(chǔ)上,加用靶向高分辨CT(highresolutionCT,HRCT)或局部靶重建,可進(jìn)一步顯示病灶內(nèi)部結(jié)構(gòu)、邊緣特征及其與肺門(mén)、胸膜的關(guān)系。低放射劑量SCT(lowdoseSCT,LDSCT)是迄今最佳的肺癌篩查方法。在不降低圖像質(zhì)量的同時(shí),其輻射劑量?jī)H為常規(guī)劑量的1/6,對(duì)肺內(nèi)小結(jié)節(jié)的檢出率是X線胸片的10倍。應(yīng)用LDSCT技術(shù),國(guó)際早期肺癌行動(dòng)計(jì)劃(internationalearlylungcanceractionproject,I-ELCAP)對(duì)31567例40歲以上的高危人群進(jìn)行了篩查,發(fā)現(xiàn)484例肺癌,其中344例屬Ⅰ期,10年生存率為80%。對(duì)其中302例患者在診斷后1月內(nèi)進(jìn)行了手術(shù)治療,其10年生存率達(dá)92%。然而,另一項(xiàng)大規(guī)模研究發(fā)現(xiàn),Ⅰ期肺癌的生存率與I-ELCAP結(jié)果相似,但在第二年后,Ⅰ期肺癌的比例明顯減少,可能與年度篩查容易發(fā)現(xiàn)那些早期、生長(zhǎng)緩慢的病變,難以發(fā)現(xiàn)那些生長(zhǎng)快、早期即有轉(zhuǎn)移的肺癌有關(guān)。雖然LDSCT能發(fā)現(xiàn)早期肺癌,但篩查組肺癌死亡率和對(duì)照組肺癌死亡率無(wú)顯著性差異。提示對(duì)LDSCT能否作為肺癌篩查的常規(guī)方法仍有爭(zhēng)議。由美國(guó)國(guó)家癌癥研究所于2002年啟動(dòng)、50000余人參與的、目前正在進(jìn)行隨訪的國(guó)家癌癥篩查試驗(yàn)(nationallungscreentrial,NLST)結(jié)果值得期待。當(dāng)然,LDSCT在早期肺癌篩查中存在領(lǐng)先時(shí)間偏倚(leadtimebias,存活時(shí)間不受影響,早診斷出來(lái)只是早知道而已)、病程偏倚(lengthtimebias,有的肺癌生長(zhǎng)緩慢,呈良性過(guò)程,即使未檢查出來(lái)亦能長(zhǎng)期存活)和過(guò)度診斷偏倚(overdiagnosisbias)。LDSCT難以確定非鈣化結(jié)節(jié)的性質(zhì),導(dǎo)致4%~55%的患者過(guò)度治療。磨玻璃影(groundglassopacity,GGO)是多種疾病如炎癥(包括非特異性炎癥、結(jié)核及曲霉感染)、局灶性纖維化、非典型腺瘤樣增生(atypicaladenomatoushyperplasia,AAH,為腺癌癌前病變)、小腺癌及細(xì)支氣管肺泡癌較為常見(jiàn)的影像學(xué)表現(xiàn)。其在CT上呈局灶性云霧狀影,病變區(qū)血管及支氣管影清晰可見(jiàn),CT值約-300Hu。持續(xù)存在的GGO,尤其是結(jié)節(jié)狀GGO可能是早期肺腺癌或AAH的征象。由于LDSCT產(chǎn)生的噪音較重,與GGO相似,故不宜用于GGO的診斷。對(duì)于GGO,應(yīng)進(jìn)行薄層掃描(層厚1.0~1.5mm),管電壓應(yīng)在200~400mA。正電子發(fā)射體層顯像(positronemissiontomography,PET)是一種新的分子影像學(xué)技術(shù),是迄今獲得腫瘤代謝信息的最敏感的方法,是目前判斷肺部病灶良惡性最可靠的無(wú)創(chuàng)檢查方法。PET-CT是將PET和CT安裝于同一機(jī)架,對(duì)PET提供的代謝信息和CT提供的高分辨解剖信息進(jìn)行準(zhǔn)確匹配、融合,不僅能顯示病灶和周圍組織結(jié)構(gòu)的關(guān)系,而且可準(zhǔn)確定位示蹤劑異常濃集的部位。研究發(fā)現(xiàn),PET-CT診斷肺癌的敏感性、特異性及準(zhǔn)確性均可達(dá)85%左右。孤立性肺結(jié)節(jié)(solitarypulmonarynodule,SPN)的定性診斷一直是困擾臨床醫(yī)師的難題。PET-CT診斷SPN的敏感性達(dá)96%,但特異性并不理想(40%~80%)。其原因可能與閱片者的主觀性及PET/CT的局限性有關(guān)。值得一提的是,PET-CT診斷SPN的陰性預(yù)測(cè)值很高(92%~96%),表明該檢查陰性的病變往往為良性,可不進(jìn)行活檢,定期隨訪即可。盡管大量臨床研究提示PET/CT對(duì)腫瘤的診斷和鑒別診斷有重要作用,但其多為單中心的回顧性分析,缺乏大樣本、多中心的前瞻性研究;炎性假瘤、活動(dòng)性肺結(jié)核、曲霉病、肉芽腫等可造成假陽(yáng)性,假陽(yáng)性率達(dá)10%;腺癌、細(xì)支氣管肺泡癌及類癌可見(jiàn)假陰性;PET/CT在圖像采集過(guò)程中受呼吸運(yùn)動(dòng)影響,導(dǎo)致<5mm的病灶容易漏診;PET/CT對(duì)GGO及<8mm的病灶的診斷幾乎無(wú)能為力。開(kāi)展多種示蹤劑聯(lián)合應(yīng)用、雙時(shí)相顯像及結(jié)合臨床資料綜合分析,有助于提高PET-CT診斷率。2病料處理和檢查工具的選用痰脫落細(xì)胞學(xué)檢查是對(duì)高危人群進(jìn)行篩查及發(fā)現(xiàn)早期肺癌、尤其是隱性肺癌的較為有效的方法。該法無(wú)創(chuàng),操作簡(jiǎn)單,可系統(tǒng)、動(dòng)態(tài)的觀察上皮細(xì)胞從不典型增生到癌前病變直至浸潤(rùn)癌的連續(xù)漸變過(guò)程。PETTY發(fā)現(xiàn),用該法診斷的肺癌中14%為原位癌,74%為Ⅰ期肺癌。痰檢診斷中央型肺癌的敏感性約50%,而對(duì)周圍型肺癌則不足20%。由于陽(yáng)性率不高,故國(guó)內(nèi)目前對(duì)該法明顯重視不夠。陽(yáng)性率不高的原因可能主要與留痰的方法不規(guī)范、送檢次數(shù)少(<4次)、痰液放置時(shí)間過(guò)長(zhǎng)(>2h)、痰中癌細(xì)胞過(guò)少(<2%)、病變的位置(中央型或周圍型)及細(xì)胞病理學(xué)家的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)等有關(guān)。近年來(lái),開(kāi)展了液基薄層細(xì)胞學(xué)制片(liquid-basedcytologytechnique,LCT)和24h痰液凝固沉渣切片檢查,明顯提高了痰檢的陽(yáng)性率。LCT在取材、細(xì)胞分離涂片、背景及細(xì)胞結(jié)構(gòu)觀察上都較傳統(tǒng)方法有很大改進(jìn),基本克服了傳統(tǒng)痰檢制片誤差導(dǎo)致陽(yáng)性率不高的情況;痰涂片聯(lián)合24h痰液凝固沉渣切片檢查較單一檢查陽(yáng)性率更高。該法為肺癌高危人群的篩查和早期肺癌的診斷提供了一種新的工具。晚近,一種基于Feulgenthionin染色DNA的自動(dòng)核影像分析技術(shù)不但提高了檢測(cè)早期肺癌的敏感性,而且還具有較高的特異性。檢測(cè)痰標(biāo)本中P16、脆性組氨酸三聯(lián)體基因(fragilehistidinetriadgene,FHIT)等基因啟動(dòng)子超甲基化、P53和K-ras基因突變、HYAL2和FHIT基因(煙草致癌的靶點(diǎn))缺失及不均一核糖核蛋白A2/B1過(guò)度表達(dá)、微衛(wèi)星改變及自身抗體在早期肺癌的診斷中均可能有一定價(jià)值。3血清bb和ebus、sct、痰檢和afb的診斷意義支氣管鏡檢技術(shù)的開(kāi)展為肺癌的診斷帶來(lái)了革命性的變化。傳統(tǒng)的白光支氣管鏡(whitelightbronchoscopy,WLB)主要適用于中央型肺癌(診斷率達(dá)90%~93%),對(duì)于周圍型肺癌,尤其是對(duì)癌前病變的診斷率很低(<29%)。癌前病變的發(fā)現(xiàn)為肺癌的預(yù)防和早期診斷提供了基礎(chǔ)?，F(xiàn)已明確,鱗狀發(fā)育不良是鱗癌的癌前病變;AAH及彌漫性、特發(fā)性肺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞增生分別是腺癌和類癌的癌前病變;肺纖維化可能是一種癌前病變;小細(xì)胞肺癌的癌前病變目前還不清楚。P53、FHIT、C-erbB-2、表皮生長(zhǎng)因子受體(epithelialgrowthfactorreceptor,EGFR)、表面活性物質(zhì)脫輔蛋白A、β連環(huán)素等可能是癌前病變的標(biāo)志物。由于難發(fā)現(xiàn)、難取材,故關(guān)于癌前病變的研究甚少。自熒光支氣管鏡(autofluorescencebronchoscopy,AFB)技術(shù)是近十年來(lái)癌前病變?cè)\斷方面最主要的進(jìn)展。其利用組織自熒光的不同特性觀察支氣管黏膜病變。在波長(zhǎng)為442nm的藍(lán)光激發(fā)組織時(shí),正常支氣管黏膜呈綠色熒光,癌前病變呈棕色,腫瘤組織呈紅色。在AFB指引下,可對(duì)異常熒光區(qū)域進(jìn)行活檢。該法對(duì)高危人群、反復(fù)痰血或痰檢發(fā)現(xiàn)異型細(xì)胞者及隱性肺癌患者有重要意義;在癌前病變、原位癌及微小侵襲癌的診斷方面,AFB的敏感性較WLB高1.2~6.2倍,但特異性僅4%~94%,低于WLB。聯(lián)合應(yīng)用SCT、痰檢和AFB可顯著提高癌前病變及原位癌的診斷率。由于AFB主要適用于中央型肺癌,對(duì)周圍型肺癌意義不大;假陽(yáng)性率過(guò)高;儀器價(jià)格昂貴,故不宜作為肺癌篩查的常規(guī)工具。支氣管內(nèi)超聲技術(shù)(endobronchialultrasound,EBUS)自從1992年應(yīng)用于臨床以來(lái),隨著EBUS儀器性能日臻完善,操作技術(shù)日漸成熟,已建立了氣道及縱隔的超聲聲像圖譜,使支氣管鏡的檢查范圍從管腔內(nèi)擴(kuò)展到了管腔外,明顯提高了支氣管鏡的檢查效率,已成為胸部腫瘤診斷和治療中最有前景的微創(chuàng)技術(shù)之一。根據(jù)超聲探頭的不同,EBUS分為徑向探頭(radialprobe,RP)-EBUS和凸面探頭(convexprobe,CP)-EBUS。RP-EBUS系早期開(kāi)發(fā),探頭直徑2mm,可清楚顯示氣道壁及其周圍組織的細(xì)微結(jié)構(gòu),可顯示深達(dá)5cm的肺門(mén)及縱隔淋巴結(jié),主要用于檢查周圍型(亞段以下支氣管)病灶。對(duì)SPN、EBUS引導(dǎo)下的經(jīng)支氣管肺活檢(transbronchialbiopsy,TBB)的敏感性和準(zhǔn)確性分別為75%和83%;當(dāng)病灶>3cm時(shí),常規(guī)TBB和EBUS-TBB的敏感性和準(zhǔn)確性無(wú)顯著差異。但該探頭不能進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控下病灶活檢。CP-EBUS為近年開(kāi)發(fā),探頭和鏡體遠(yuǎn)端融合,頂端外徑6.9mm,可測(cè)量病灶的平面大小;有多普勒模式,可觀察病灶的血供及其周圍的血管情況;可進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控下的病灶活檢,明顯提高了穿刺的準(zhǔn)確性和安全性。主要用于大氣道壁及其周圍病灶的觀察和活檢。CP-EBUS引導(dǎo)下經(jīng)支氣管針吸活檢(transbronchialneedleaspiratory,TBNA)判斷肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性、特異性及陰性預(yù)測(cè)值分別為94%、100%及96%,明顯優(yōu)于CT及PET,尤其當(dāng)淋巴結(jié)<10mm時(shí);EBUS聯(lián)合內(nèi)鏡超聲(endoscopicultrasonography,EUS)實(shí)時(shí)引導(dǎo)幾乎可對(duì)所有縱隔淋巴結(jié)進(jìn)行活檢,有可能取代縱隔鏡成為縱隔淋巴結(jié)分期的新的“金標(biāo)準(zhǔn)”。因此,該技術(shù)是近20年來(lái)肺癌分期方面最主要的進(jìn)展之一。但CP-EBUS價(jià)格及維修費(fèi)用昂貴,難以普及。迄今關(guān)于EBUS對(duì)周圍型肺癌診斷價(jià)值的研究尚少,且多為回顧性或小樣本,嚴(yán)格意義上的前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照、多中心研究尚未見(jiàn)報(bào)道;EBUS對(duì)癌前病變?cè)\斷的價(jià)值尚不明確。盡管如此,EBUS操作簡(jiǎn)單,安全性好,在肺癌淋巴結(jié)分期、SPN及周圍型病灶的診斷方面仍具有明顯的優(yōu)勢(shì)。電磁導(dǎo)航支氣管鏡(electromagneticnavigationbronchoscopy,ENB)具有仿真支氣管鏡和可曲式支氣管鏡的特點(diǎn)。該儀器由電磁定位板、定位傳感探頭、工作通道、計(jì)算機(jī)軟件系統(tǒng)與監(jiān)視器(將CT圖像進(jìn)行虛擬仿真三維支氣管重建)組成。該技術(shù)主要適用于傳統(tǒng)支氣管鏡或肺穿刺無(wú)法確診的周圍型病灶。它既可以準(zhǔn)確到達(dá)常規(guī)支氣管鏡無(wú)法到達(dá)的肺部周圍型病灶,又可進(jìn)行活檢,安全性高。但該儀器昂貴,操作復(fù)雜,需進(jìn)行培訓(xùn)(包括認(rèn)讀CT仿真支氣管鏡圖像及掌握氣道內(nèi)解剖知識(shí)等)。2000年已有應(yīng)用ENB進(jìn)行周圍型病灶檢查的報(bào)道。目前,在美國(guó)和歐洲進(jìn)行了為數(shù)不多的小樣本臨床研究,發(fā)現(xiàn)ENB成功率為67%~88%,中葉最高;成功率與病灶大小無(wú)關(guān);平均檢查時(shí)間16~45min。由于相關(guān)研究尚少,故其對(duì)周圍型肺癌的診斷價(jià)值尚需進(jìn)一步積累資料。熒光共聚焦顯微鏡(fluoresecentconfocalmicroscope,FCFM)檢查是將直徑1mm的纖維光學(xué)探頭裝入支氣管鏡工作通道,從而獲得活組織顯微圖像。其具有實(shí)時(shí)觀測(cè);對(duì)可疑病變部位有選擇的進(jìn)行檢查,即“光學(xué)活檢”,極大提高了活檢陽(yáng)性率,并避免了在陰性部位活檢和重復(fù)操作;探測(cè)范圍深達(dá)支氣管壁下50μm;光源和探測(cè)器整合在一個(gè)微型探頭,經(jīng)工作通道達(dá)肺泡管,故亦稱肺泡鏡;圖像放大倍數(shù)和分辨率使肺泡結(jié)構(gòu)及其內(nèi)細(xì)胞清晰可見(jiàn);實(shí)時(shí)視頻。但FCFM檢查范圍小;需先行AFB。THIBERVILLE等應(yīng)用FCFM準(zhǔn)確診斷了22例支氣管上皮化生,19例間變,5例原位癌和2例浸潤(rùn)癌。聯(lián)合應(yīng)用FCFM和AFB,可在最小的組織損傷下,觀察和癌前病變有關(guān)的基底膜變化,甚至原位癌。該檢查目前仍處于實(shí)驗(yàn)階段,準(zhǔn)確性尚待進(jìn)一步研究。4肺癌早期診斷價(jià)值生物標(biāo)志物的篩選一直是腫瘤早期診斷研究的熱點(diǎn)。迄今,文獻(xiàn)報(bào)道的腫瘤標(biāo)志物已超過(guò)1200余種,但美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于臨床的不足10種。癌胚抗原(carcinoembryomicantigen,CEA)、細(xì)胞角蛋白19的片斷(cytokeratin19fragments,CYFRA21-1)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuronspecificenolase,NSE)、糖鏈抗原(carbohydrateantigen,CA)125、CA199、鱗癌抗原(squamouscellcarcinomaantigen,SCCAg)等是目前常用的標(biāo)志物,但這些標(biāo)志物對(duì)肺癌的篩查和早期診斷幾乎沒(méi)有價(jià)值。分子生物學(xué)研究顯示,檢測(cè)血液循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞、DNA、雜和性丟失(lossofheterozygosity,LOH)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、端粒酶催化亞單位活性、K-ras及P53突變、FHIT基因缺失、P16超甲基化等均可能對(duì)肺癌早期診斷有一定價(jià)值。但由于肺癌是一種多因素誘導(dǎo)、多基因參與、多階段發(fā)展的復(fù)雜疾病實(shí)體;肺癌組織具有明顯的異質(zhì)性。因此,單一標(biāo)志物對(duì)肺癌,尤其是早期肺癌的診斷價(jià)值非常有限。近十余年來(lái),隨著高通量、大規(guī)?；蚣暗鞍踪|(zhì)分析技術(shù)的涌現(xiàn),腫瘤基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等研究方興未艾,已篩選出了許多有前景的候選標(biāo)志物譜(profiles)[23,24,25,26,27,28]。XIAO等建立了一個(gè)新的策略來(lái)發(fā)掘腫瘤細(xì)胞釋放