第17章 -治療中樞退行性疾病藥

第17章

治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥Chapter17DrugsusedforNeurodegenerativeDiseasesofCNS中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病一組由慢性進(jìn)行性的中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱。病理上可見腦和(或)脊髓發(fā)生神經(jīng)元退行變性、丟失。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病主要疾?。号两鹕。≒arkinson’sdisease,PD）阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease,AD亨廷頓病(Huntingtondisease，HD)肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）病因和發(fā)病機(jī)制本組疾病的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，有關(guān)假說：興奮毒性（excitotoxicity）細(xì)胞凋亡（apoptosis）氧化應(yīng)激（oxidativestress）治療藥物隨著社會(huì)發(fā)展和人口老齡化的出現(xiàn)，本組疾病已成為繼心血管疾病和癌癥之后,嚴(yán)重影響人類健康的第三位因素。但除PD患者通過合理用藥可延長(zhǎng)其壽命和改善其生活質(zhì)量外，其他疾病的治療效果均不理想。本章重點(diǎn)介紹治療帕金森病的藥物。第一節(jié)抗帕金森病藥帕金森?。≒arkinson’sdisease，PD）又稱震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂所引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。帕金森病在歐美國(guó)家發(fā)病率高達(dá)50人/1萬(wàn)人，在我國(guó)患病率近年呈逐年增加趨勢(shì)。到目前為止，人們對(duì)PD的病因仍缺乏深入的了解，因而限制了人們?nèi)ヌ剿饔行У闹委熓侄位蜓兄评硐氲闹委熕幬?。如不進(jìn)行及時(shí)有效的治療，病情呈慢性進(jìn)行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活動(dòng)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。帕金森病表現(xiàn)：靜止震顫、肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩、共濟(jì)失調(diào)、姿勢(shì)反射受損，嚴(yán)重患者伴有記憶障礙和癡呆癥狀多巴胺缺失學(xué)說

PD病因?qū)W說帕金森病是由于多巴胺能神經(jīng)（抑制運(yùn)動(dòng)神經(jīng)）功能減弱，膽堿能神經(jīng)（興奮運(yùn)動(dòng)神經(jīng)）功能相對(duì)加強(qiáng)所致。發(fā)病機(jī)制紋狀體黑質(zhì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)機(jī)能DA（－）Ach（＋）多巴胺能神經(jīng)PD是由于紋狀體內(nèi)多巴胺(dopamine,DA)減少所致，而紋狀體內(nèi)DA的減少主要是由于黑質(zhì)神經(jīng)元受損變性所致。PD發(fā)病機(jī)制紋狀體黑質(zhì)發(fā)病機(jī)制DADAAchAch正常人帕金森病人黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)變性原因？DA氧化應(yīng)激—自由基學(xué)說正常情況下DAH2O2清除代謝抗氧化系統(tǒng)病理情況下氧化應(yīng)激抗氧化系統(tǒng)失調(diào)DA大量的H2O2生成了大量的氧自由基氧化黑質(zhì)神經(jīng)元脂質(zhì)黑質(zhì)神經(jīng)元壞死、變性帕金森病是由于多巴胺能神經(jīng)功能減弱，膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)加強(qiáng)所致。治療藥物主要是：1擬多巴胺類藥物2中樞抗膽堿藥

抗帕金森病藥一、擬多巴胺藥：（一）多巴胺前體藥左旋多巴Levodopa（二）左旋多巴增效藥卡比多巴Carbidopa（三）多巴胺受體激動(dòng)劑溴隱亭Bromocriptine利修來得Lisuride培高利特Pergolide（四）促多巴胺釋放藥金剛烷胺Amantadine二、中樞抗膽堿藥：

苯海索Benzhexol苯扎托品Benzatropine左旋多巴LevodopaL-dopa是兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)酶促合成過程中的中間代謝產(chǎn)物，也是DA遞質(zhì)的前體物質(zhì)，由酪氨酸羥化酶催化左旋酪氨酸生成。藥理作用及應(yīng)用L-dopa對(duì)大多數(shù)PD患者具有顯著療效，起病初期用藥療效更為顯著。應(yīng)用左旋多巴后，患者感覺良好，抑制和淡漠的癥狀改善，關(guān)心周圍環(huán)境，思維清晰敏捷，聽覺和口語(yǔ)學(xué)習(xí)能力也明顯改進(jìn)，生活質(zhì)量顯著改善。藥理作用及應(yīng)用L-dopa的作用具有以下特點(diǎn)：奏效慢，用藥2~3周后才出現(xiàn)體征的改善，1~6個(gè)月后才獲得最大療效。對(duì)輕癥及年輕患者療效較好，而對(duì)重癥及老年者患者效果較差。作用機(jī)制L-dopa在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變成DA，補(bǔ)充了紋狀體中DA的不足，抑制膽堿能神經(jīng)元的功能。問題：為什么不能直接補(bǔ)充DA？

治療應(yīng)用

L-dopa可廣泛用于治療各類型PD患者改善：運(yùn)動(dòng)障礙和肌肉強(qiáng)直，震顫，步態(tài)不協(xié)調(diào)面部無(wú)表情，流涎，使患者精神活力增加，情緒好轉(zhuǎn)，增加對(duì)周圍事物和家庭的樂趣；思維表達(dá)能力有改善，但對(duì)癡呆癥狀不易改善。對(duì)吩噻嗪類抗精神病藥引起的錐體外系癥狀無(wú)效，因?yàn)樗鼈冎苯幼钄嗔硕喟桶肥荏w。治療應(yīng)用應(yīng)用L-dopa治療的數(shù)年內(nèi)，患者療效穩(wěn)定，近乎達(dá)到完全改善的程度。然而長(zhǎng)期服藥的效果有較大的個(gè)體差異。服藥6年后，約半數(shù)病人失效，只有25％患者仍可獲得良好效果。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，與未服L-dopa的PD患者比較，服用者明顯延長(zhǎng)生命時(shí)間，提高生活質(zhì)量。左旋多巴多巴胺終止作用脫羧酶攝取MAOCOMT僅1%左旋多巴進(jìn)入CNS多巴胺不能通過血腦屏障→不良反應(yīng)與芳香族氨基酸競(jìng)爭(zhēng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)→影響生物利用度體內(nèi)過程不良反應(yīng)一、早期反應(yīng)1．胃腸道反應(yīng)：厭食、惡心、嘔吐或上腹部不適等機(jī)理：由于DA刺激延髓催吐化學(xué)感受區(qū)所致?？捎肈2受體阻斷劑多潘立酮治療。2.心血管反應(yīng)：直立性低血壓，患者智力通常無(wú)癥狀，但有些患者可感到頭暈，偶見暈厥?？捎忙率荏w阻斷劑治療。不良反應(yīng)二、長(zhǎng)期反應(yīng)1.運(yùn)動(dòng)過多癥由于大量長(zhǎng)期服用左旋多巴，導(dǎo)致多巴胺受體興奮，患者出現(xiàn)手舞足蹈現(xiàn)象。2．異常不隨意運(yùn)動(dòng)

：“開一關(guān)”現(xiàn)象，即患者突然多動(dòng)不安（開），而后又出現(xiàn)肌強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)不能（關(guān)），兩種現(xiàn)象可交替出現(xiàn)，嚴(yán)重妨礙患者的日常活動(dòng)。3．精神障礙：

引起幻覺、妄想、躁狂、失眠、焦慮、惡夢(mèng)和情感抑郁等。藥物相互作用1．VitB6（脫羧酶輔基）可增加L-dopa外周副作用2

非選擇性單胺氧化酶抑制劑，可阻礙DA的失活