化學(xué)藥藥代動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)原則

化學(xué)藥品臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則法規(guī)文獻(xiàn)

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小一、概述新藥的臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究旨在闡明藥品在人體內(nèi)的吸取、分布、代謝和排泄的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。對(duì)藥品上述處置過(guò)程的研究，是全方面認(rèn)識(shí)人體與藥品間互相作用不可或缺的重要構(gòu)成部分，也是臨床制訂合理用藥方案的根據(jù)。在藥品臨床實(shí)驗(yàn)階段，新藥的臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究重要涉及以下內(nèi)容：1、健康志愿者藥代動(dòng)力學(xué)研究涉及單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究、多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究、進(jìn)食對(duì)口服藥品藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究、藥品代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究以及藥品－藥品的藥代動(dòng)力學(xué)互相作用研究。2、目的適應(yīng)癥患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究3、特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)研究涉及肝功效損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究、腎功效損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究、老年患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究和小朋友患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究。上述研究?jī)?nèi)容反映了新藥臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的基本規(guī)定。在新藥研發(fā)實(shí)踐中，可結(jié)合新藥臨床實(shí)驗(yàn)分期分階段逐步實(shí)施，以期闡明臨床實(shí)踐所關(guān)注的該藥藥代動(dòng)力學(xué)的基本特性，為臨床合理用藥奠定基礎(chǔ)。鑒于不同類型藥品的臨床藥代動(dòng)力學(xué)特性各不相似，故應(yīng)根據(jù)所研究品種的實(shí)際狀況進(jìn)行綜合分析，擬定不同階段所擬研究的具體內(nèi)容，合理設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案，采用科學(xué)可行的實(shí)驗(yàn)技術(shù)，實(shí)施有關(guān)研究，并作出綜合性評(píng)價(jià)，為臨床合理用藥提供科學(xué)根據(jù)。二、藥代動(dòng)力學(xué)碩士物樣品分析辦法的建立和確證由于生物樣品普通來(lái)自全血、血清、血漿、尿液或其它臨床生物樣品，含有取樣量少、藥品濃度低、干擾物質(zhì)多（如激素、維生素、膽汁以及可能同服的其它藥品）以及個(gè)體差別大等特點(diǎn)，因此必須根據(jù)待測(cè)物的構(gòu)造、生物介質(zhì)和預(yù)期的濃度范疇，建立敏捷、專一、精確、可靠的生物樣品定量分析辦法，并對(duì)辦法進(jìn)行確證。（一）慣用分析辦法現(xiàn)在慣用的分析辦法有：（1）色譜法：氣相色譜法(GC)、高效液相色譜法(HPLC)、色譜－質(zhì)譜聯(lián)使用方法（LC－MS、LC-MS-MS，GC-MS，GC-MS-MS）等，可用于大多數(shù)藥品的檢測(cè)；（2）免疫學(xué)辦法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、熒光免疫分析法等，多用于蛋白質(zhì)多肽類物質(zhì)檢測(cè)；（3）微生物學(xué)辦法，可用于抗生素藥品的測(cè)定。從現(xiàn)在發(fā)展看，生物樣品的分析普通首選色譜法，如HPLC、GC法或LC－MS、GC－MS法，這類辦法敏捷度、特異性、精確性普通都能適應(yīng)臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的需要，多數(shù)實(shí)驗(yàn)室也含有條件，因此應(yīng)用最廣，大概90%的藥品濃度測(cè)定能夠用色譜法來(lái)完畢。具體選用何種分析辦法應(yīng)根據(jù)藥品的化學(xué)構(gòu)造、理化性質(zhì)、儀器條件以及借鑒文獻(xiàn)辦法多方面因素來(lái)考慮擬定。（二）辦法學(xué)確證建立可靠的和可重復(fù)的定量分析辦法是進(jìn)行臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的核心之一。為了確保分析辦法可靠，必須對(duì)辦法進(jìn)行充足確證，普通應(yīng)進(jìn)行下列幾方面的考察：1、特異性(Specificity)特異性是指在樣品中存在干擾成分的狀況下，分析辦法能夠精確、專一地測(cè)定分析物的能力。必須證明所測(cè)定物質(zhì)是受試藥品的原形藥品或特定活性代謝物，生物樣品所含內(nèi)源性物質(zhì)和對(duì)應(yīng)代謝物、降解產(chǎn)物不得干擾對(duì)樣品的測(cè)定，如果有幾個(gè)分析物，應(yīng)確保每一種分析物都不被干擾。應(yīng)擬定確保分析辦法的最佳檢測(cè)條件。對(duì)于色譜法最少要考察6個(gè)不同個(gè)體的空白生物樣品色譜圖、空白生物樣品外加對(duì)照物質(zhì)色譜圖（注明濃度）及用藥后的生物樣品色譜圖，以反映分析辦法的特異性。對(duì)于以軟電離質(zhì)譜為基礎(chǔ)的檢測(cè)法（LC-MS、LC-MS-MS）應(yīng)注意考察分析過(guò)程中的介質(zhì)效應(yīng)，如離子克制等。2、原則曲線和定量范疇（CalibrationCurve）原則曲線反映了所測(cè)定物質(zhì)濃度與儀器響應(yīng)值之間的關(guān)系，普通用回歸分析法（如用加權(quán)最小二乘法等）所得的回歸方程來(lái)評(píng)價(jià)。應(yīng)提供原則曲線的線性方程和有關(guān)系數(shù)，闡明其線性有關(guān)程度。原則曲線高低濃度范疇為定量范疇，在定量范疇內(nèi)濃度測(cè)定成果應(yīng)達(dá)成實(shí)驗(yàn)規(guī)定的精密度和精確度。配制原則樣品應(yīng)使用與待測(cè)樣品相似生物介質(zhì)，測(cè)定不同生物樣品應(yīng)建立各自的原則曲線，用于建立原則曲線的原則濃度個(gè)數(shù)取決于分析物可能的濃度范疇和分析物/響應(yīng)值關(guān)系的性質(zhì)。必須最少用6個(gè)濃度建立原則曲線，對(duì)于非線性有關(guān)可能需要更多濃度點(diǎn)。定量范疇要能覆蓋全部待測(cè)的生物樣品濃度范疇，不得用定量范疇外推的辦法求算未知樣品的濃度。建立原則曲線時(shí)應(yīng)隨行空白生物樣品，但計(jì)算時(shí)不涉及該點(diǎn)，僅用于評(píng)價(jià)干擾。原則曲線各濃度點(diǎn)的實(shí)測(cè)值與標(biāo)示值之間的偏差*在可接受的范疇之內(nèi)時(shí)，可鑒定原則曲線合格?？山邮芊懂犉胀ㄒ?guī)定為最低濃度點(diǎn)的偏差在±20%以內(nèi)，其它濃度點(diǎn)的偏差在±15%以內(nèi)。只有合格的原則曲線才干對(duì)臨床待測(cè)樣品進(jìn)行定量計(jì)算。當(dāng)線性范疇較寬的時(shí)候，推薦采用加權(quán)的辦法對(duì)原則曲線進(jìn)行計(jì)算，以使低濃度點(diǎn)計(jì)算得比較精確。3、定量下限（LowerLimitofquantitation，LLOQ）定量下限是原則曲線上的最低濃度點(diǎn)，表達(dá)測(cè)定樣品中符合精確度和精密度規(guī)定的最低藥品濃度。LLOQ應(yīng)能滿足測(cè)定3～5個(gè)消除半衰期時(shí)樣品中的藥品濃度或能檢測(cè)出Cmax的1/10～1/20的藥品濃度。其精確度應(yīng)在真實(shí)濃度的80%～120%范疇內(nèi)，相對(duì)原則差(RSD)應(yīng)不大于20%。最少應(yīng)由5個(gè)原則樣品測(cè)試成果證明。4、精密度與精確度（PrecisionandAccuracy）精密度是指在擬定的分析條件下，相似介質(zhì)中相似濃度樣品的一系列測(cè)量值的分散程度。普通用質(zhì)控樣品的批內(nèi)和批間相對(duì)原則差（RSD）來(lái)考察辦法的精密度。普通RSD應(yīng)不大于15％，在LLOQ附近RSD應(yīng)不大于20％。精確度是指在擬定的分析條件下，測(cè)得的生物樣品濃度與真實(shí)濃度的靠近程度(即質(zhì)控樣品的實(shí)測(cè)濃度與真實(shí)濃度的偏差)，重復(fù)測(cè)定已知濃度分析物樣品可獲得精確度。普通應(yīng)在85％～115％范疇內(nèi)(普通偏差應(yīng)少于15％)，在LLOQ附近應(yīng)在80％～120％范疇內(nèi)。*：偏差=【（實(shí)測(cè)值－標(biāo)示值）/標(biāo)示值】X100%普通規(guī)定選擇高、中、低3個(gè)濃度的質(zhì)控樣品同時(shí)進(jìn)行辦法的精密度和精確度考察。低濃度普通選擇在LLOQ的3倍以內(nèi)；高濃度靠近于原則曲線的上限；中間選一種濃度。在測(cè)定批內(nèi)精密度時(shí)，每一濃度最少制備并測(cè)定5個(gè)樣品。為獲得批間精密度，應(yīng)在不同天持續(xù)制備并測(cè)定，最少有持續(xù)3個(gè)分析批（不少于45個(gè)樣品）的成果合格。5、樣品穩(wěn)定性(Stability)根據(jù)具體狀況，對(duì)含藥生物樣品在室溫、冰凍和凍融條件下以及不同寄存時(shí)間進(jìn)行穩(wěn)定性考察，以擬定生物樣品穩(wěn)定的寄存條件和時(shí)間，應(yīng)在確保樣品穩(wěn)定的條件下進(jìn)行測(cè)定。還應(yīng)注意考察儲(chǔ)藏液的穩(wěn)定性以及樣品解決后的溶液中分析物的穩(wěn)定性，以確保檢測(cè)成果的精確性和重現(xiàn)性。6、提取回收率從生物樣本基質(zhì)中回收得到分析物質(zhì)的響應(yīng)值除以原則品產(chǎn)生的響應(yīng)值即為分析物的提取回收率。也能夠說(shuō)是將供試生物樣品中分析物提取出來(lái)供分析的比例?？疾旄?、中、低3個(gè)濃度的提取回收率，其成果應(yīng)精密并含有可重現(xiàn)性。7、微生物學(xué)和免疫學(xué)辦法確證上述分析辦法確證重要針對(duì)色譜法，諸多參數(shù)和原則也合用于微生物學(xué)或免疫學(xué)分析，但在辦法確證中應(yīng)考慮到它們的某些特殊之處。微生物學(xué)或免疫學(xué)分析的原則曲線本質(zhì)上是非線性的，因此，應(yīng)盡量采用比化學(xué)分析更多的濃度點(diǎn)來(lái)建立原則曲線。成果的精確度是核心因素，如果重復(fù)測(cè)定能夠改善精確度，則應(yīng)在辦法確證和未知樣品測(cè)定中采用同樣的環(huán)節(jié)。8、辦法學(xué)質(zhì)控應(yīng)在生物樣本分析辦法確證完畢后來(lái)開(kāi)始測(cè)定未知樣品。在測(cè)定生物樣品中的藥品濃度時(shí)應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量控制，以確保所建立的辦法在實(shí)際應(yīng)用中的可靠性。推薦由獨(dú)立的人員配制不同濃度的質(zhì)控樣品對(duì)分析辦法進(jìn)行考核。每個(gè)未知樣品普通測(cè)定一次，必要時(shí)可進(jìn)行復(fù)測(cè)。來(lái)自同一種體的生物樣品最佳在同一批中測(cè)定。每個(gè)分析批生物樣品測(cè)定時(shí)應(yīng)建立新的原則曲線，并隨行測(cè)定高、中、低三個(gè)濃度的質(zhì)控樣品。每個(gè)濃度最少雙樣本，并應(yīng)均勻分布在未知樣品測(cè)試次序中。當(dāng)一種分析批中未知樣品數(shù)目較多時(shí)，應(yīng)增加各濃度質(zhì)控樣品數(shù)，使質(zhì)控樣品數(shù)不不大于未知樣品總數(shù)的5%。質(zhì)控樣品測(cè)定成果的偏差普通應(yīng)不大于15%，低濃度點(diǎn)偏差普通應(yīng)不大于20%。最多允許1/3的質(zhì)控樣品成果超限，但不能出現(xiàn)在同一濃度質(zhì)控樣品中。如質(zhì)控樣品測(cè)定成果不符合上述規(guī)定，則該分析批樣品測(cè)試成果作廢。原則曲線的范疇不能外延，任何濃度高于定量上限的樣品，應(yīng)采用對(duì)應(yīng)的空白介質(zhì)稀釋后重新測(cè)定。對(duì)于濃度低于定量下限的樣品，在進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析時(shí)，在達(dá)成Cmax以前取樣的樣品應(yīng)以零值計(jì)算，在達(dá)成Cmax后來(lái)取樣的樣品應(yīng)以無(wú)法定量（Notdetectable,ND）計(jì)算，以減小零值對(duì)AUC計(jì)算的影響。整個(gè)分析過(guò)程應(yīng)當(dāng)遵從預(yù)先制訂的實(shí)驗(yàn)室SOP以及GLP原則。（三）分析數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)與保存分析辦法的有效性應(yīng)通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明。在臨床報(bào)告中，應(yīng)提供完畢這些實(shí)驗(yàn)工作的有關(guān)具體資料。建立普通性和特殊性原則操作規(guī)程、保存完整的實(shí)驗(yàn)統(tǒng)計(jì)是分析辦法有效性的基本要素。生物分析辦法建立中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)和QC樣品測(cè)試成果應(yīng)全部統(tǒng)計(jì)并妥善保存，并提供足夠的可供評(píng)價(jià)的辦法學(xué)建立和樣品分析的數(shù)據(jù)。需提供的數(shù)據(jù)最少涉及：1、辦法建立與確認(rèn)的數(shù)據(jù)分析辦法的具體描述；儀器設(shè)備、分析條件，該辦法所用對(duì)照品（被測(cè)藥品、代謝物、內(nèi)標(biāo)物）的純度和來(lái)源；描述測(cè)定特異性、精確度、精密度、回收率、定量限、原則曲線的實(shí)驗(yàn)并給出獲得的重要數(shù)據(jù)列表；列出批內(nèi)批間精密度和精確度的具體成果；描述穩(wěn)定性考察及有關(guān)數(shù)據(jù)；根據(jù)具體狀況提供代表性的色譜圖或質(zhì)譜圖并加以闡明，并對(duì)所建立辦法的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行闡明。2、樣品分析的數(shù)據(jù)樣品解決和保存的狀況；分析樣品時(shí)原則曲線列表；用于計(jì)算成果的回歸方程；各分析批質(zhì)控樣品測(cè)定成果綜合列表并計(jì)算批內(nèi)和批間精密度、精確度；各分析批涉及的未知樣品濃度計(jì)算成果。保存全部的原始數(shù)據(jù)資料。需主動(dòng)提供20%受試者樣品測(cè)試的色譜圖復(fù)印件或基本原始數(shù)據(jù)，涉及對(duì)應(yīng)分析批的原則曲線和QC樣品的色譜圖復(fù)印件。3、其它有關(guān)信息注明缺失樣品的因素，重復(fù)測(cè)試的成果。對(duì)舍棄任何分析數(shù)據(jù)和選擇所報(bào)告的數(shù)據(jù)闡明理由。三、藥代動(dòng)力學(xué)研究的具體內(nèi)容（一）健康志愿者藥代動(dòng)力學(xué)研究本研究在Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行，目的是探討藥品在體內(nèi)吸取、分布和消除（代謝和排泄）的動(dòng)態(tài)變化特點(diǎn)。由于多個(gè)疾病的病理狀態(tài)均可不同程度的對(duì)藥品的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響，為了客觀反映藥品在人體的藥代動(dòng)力學(xué)特性，故多選擇健康受試者。但如果實(shí)驗(yàn)藥品的安全性較小，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中可能對(duì)受試者造成損害，在倫理上不允許在健康志愿者中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)，可選用目的適應(yīng)癥的患者作為受試者。健康志愿者的藥代動(dòng)力學(xué)研究涉及單次與多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究、進(jìn)食對(duì)口服藥品制劑藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究、藥品代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究、藥品－藥品藥代動(dòng)力學(xué)互相作用研究。1、單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究1.1受試者的選擇原則1.1.1健康狀況健康受試者應(yīng)無(wú)心血管、肝臟、腎臟、消化道、精神神經(jīng)等疾病病史，無(wú)藥品過(guò)敏史。在實(shí)驗(yàn)前應(yīng)具體詢問(wèn)既往病史，作全方面的體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查，并根據(jù)實(shí)驗(yàn)藥品的藥理作用特點(diǎn)對(duì)應(yīng)增加某些特殊檢查。AIDS和HIV病毒感染者，藥品濫用者，近來(lái)三個(gè)月內(nèi)獻(xiàn)血或作為受試者被采樣者，嗜煙、嗜酒者和近二周曾服過(guò)多個(gè)藥品者均不適宜作為受試者。1.1.2遺傳多態(tài)性：如已知受試藥品代謝的重要藥品代謝酶含有遺傳多態(tài)性，應(yīng)查明受試者該酶的基因型或表型，使實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)更加合理和成果分析更加精確。

1.1.3性別原則上應(yīng)男性和女性兼有，普通男、女各半，不僅可理解藥品在人體的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，同時(shí)也能觀察到該藥的藥代動(dòng)力學(xué)與否存在性別的差別。但應(yīng)注意，女性作為受試者往往要受生理周期或避孕藥品的影響，因某些避孕藥品含有藥酶誘導(dǎo)作用或克制作用，可能影響其它藥品的代謝消除過(guò)程，因而變化實(shí)驗(yàn)藥品的藥代動(dòng)力學(xué)特性。因此在選擇女性受試者時(shí)必須對(duì)此進(jìn)行詢問(wèn)和理解。另外，某些有性別針對(duì)性的藥品，如性激素類藥品，治療前列腺肥大藥品，治療男性性功效障礙藥品及婦產(chǎn)科專用藥等則應(yīng)選用對(duì)應(yīng)性別的受試者。1.1.4年紀(jì)和體重受試者年紀(jì)應(yīng)為年滿18歲以上的青年人和成年人，普通在18－45歲。正常受試者的體重普通不應(yīng)低于50kg。按體重指數(shù)＝體重（kg）／身高2（m2）計(jì)算，普通在19～24范疇內(nèi)。因臨床上大多數(shù)藥品不按體重計(jì)算給藥劑量，因此同批受試者的體重應(yīng)比較靠近。1.1.5倫理學(xué)規(guī)定按照GCP原則制訂實(shí)驗(yàn)方案并經(jīng)倫理委員會(huì)討論同意，受試者必須自愿參加實(shí)驗(yàn)，并訂立書(shū)面知情同意書(shū)。1.2受試者例數(shù)普通規(guī)定每個(gè)劑量組8～12例。1.3對(duì)實(shí)驗(yàn)藥品的規(guī)定1.3.1藥品質(zhì)量實(shí)驗(yàn)藥品應(yīng)當(dāng)在符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》條件的車(chē)間制備，并經(jīng)檢查符合質(zhì)量原則。

1.3.2藥品保管實(shí)驗(yàn)藥品有專人保管，統(tǒng)計(jì)藥品使用狀況。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后剩余藥品和使用藥品應(yīng)與統(tǒng)計(jì)相符。1.4藥品劑量普通選用低、中、高三種劑量。劑量的擬定重要根據(jù)Ⅰ期臨床耐受性實(shí)驗(yàn)的成果，并參考動(dòng)物藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)及毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)的成果，以及經(jīng)討論后擬定的擬在Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)時(shí)采用的治療劑量推算。高劑量組劑量必須靠近或等于人最大耐受的劑量。根據(jù)研究成果對(duì)藥品的藥代動(dòng)力學(xué)特性作出判斷，如呈線性或非線性藥代動(dòng)力學(xué)特性等，為臨床合理用藥及藥品監(jiān)測(cè)提供有價(jià)值的信息。1.5研究環(huán)節(jié)受試者在實(shí)驗(yàn)日邁進(jìn)入Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)病房，晚上進(jìn)統(tǒng)一清淡飲食，然后禁食10小時(shí)，不禁水過(guò)夜。次日晨空腹（注射給藥時(shí)不需空腹）口服藥品，用200～250ml水送服。如需收集尿樣，則在服藥前排空膀胱。按實(shí)驗(yàn)方案在服藥前、后不同時(shí)間采用血樣或尿樣（如需收集尿樣，應(yīng)統(tǒng)計(jì)總尿量后，留取所需量）。原則上實(shí)驗(yàn)期間受試者均應(yīng)在Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)病房?jī)?nèi)，避免激烈運(yùn)動(dòng)，禁服茶、咖啡及其它含咖啡和醇類飲料，并嚴(yán)禁吸煙。1.6采樣點(diǎn)的擬定采樣點(diǎn)的擬定對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)研究成果含有重大的影響。用藥前采空白血樣品，一種完整的血藥濃度-時(shí)間曲線，應(yīng)涉及藥品各時(shí)相的采樣點(diǎn)，即采樣點(diǎn)應(yīng)涉及給藥后的吸取相、峰濃度附近和消除相。普通在吸取相最少需要2－3個(gè)采樣點(diǎn)，峰濃度附近最少需要3個(gè)采樣點(diǎn)，消除相最少需要3~5個(gè)采樣點(diǎn)。普通不少于11～12個(gè)采樣點(diǎn)。應(yīng)有3～5個(gè)消除半衰期的時(shí)間，或采樣持續(xù)到血藥濃度為Cmax的1/10～1/20。如果同時(shí)收集尿樣時(shí)，則應(yīng)收集服藥前尿樣及服藥后不同時(shí)間段的尿樣。取樣點(diǎn)的擬定可參考動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)中藥品排泄過(guò)程的特點(diǎn)，應(yīng)涉及開(kāi)始排泄時(shí)間，排泄高峰及排泄基本結(jié)束的全過(guò)程。為確保最佳的采樣點(diǎn)，建議在正式實(shí)驗(yàn)邁進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)工作，然后根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)的成果，審核并修正原設(shè)計(jì)的采樣點(diǎn)。1.7藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算和評(píng)價(jià)應(yīng)有效整合各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，選擇科學(xué)合理的數(shù)據(jù)解決及統(tǒng)計(jì)辦法。如用計(jì)算機(jī)解決數(shù)據(jù)，應(yīng)注明所用程序的名稱、版本和來(lái)源，并對(duì)其可靠性進(jìn)行確認(rèn)。根據(jù)實(shí)驗(yàn)中測(cè)得的各受試者的血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)繪制各受試者的藥-時(shí)曲線及平均藥-時(shí)曲線，進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算，求得藥品的重要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，以全方面反映藥品在人體內(nèi)吸取、分布和消除的特點(diǎn)。重要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有：Tmax（實(shí)測(cè)值），Cmax（實(shí)測(cè)值），AUC（0-t），AUC（0-∞），Vd，Kel、t1/2，MRT、CL或CL/F。對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析，闡明其臨床意義，并對(duì)Ⅱ期臨床研究方案提出建議。從尿藥濃度估算藥品經(jīng)腎排泄的速率和總量。應(yīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)成果，分析藥品與否含有非線性動(dòng)力學(xué)特性。重要參數(shù)(AUC)的個(gè)體差別較大者(RSD>50%)，提示必要時(shí)需作劑量調(diào)節(jié)或進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)；AUC集中于高低兩極者提示可能有快代謝型、慢代謝型的遺傳性代謝差別。2、多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究

當(dāng)藥品在臨床上將持續(xù)多次應(yīng)用時(shí)，需明確多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)特性。根據(jù)研究目的，應(yīng)考察藥品多次給藥后的穩(wěn)態(tài)濃度（Css），藥品谷、峰濃度的波動(dòng)系數(shù)（DF），與否存在藥品蓄積作用和/或藥酶的誘導(dǎo)作用。2.1受試者的選擇原則、受試者例數(shù)、實(shí)驗(yàn)藥品的規(guī)定均同單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究。2.2實(shí)驗(yàn)藥品劑量根據(jù)Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)擬訂的給藥劑量范疇，選用一種或數(shù)個(gè)劑量進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。根據(jù)單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)中的消除半衰期擬定服藥間隔以及給藥日數(shù)。2.3研究環(huán)節(jié)實(shí)驗(yàn)期間，受試者應(yīng)在Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)病房?jī)?nèi)進(jìn)行服藥、采集樣本和活動(dòng)?？诜幤肪?00～250ml水送服，受試者早、中、晚三餐均進(jìn)統(tǒng)一飲食。2.4采樣點(diǎn)的擬定根據(jù)單劑量藥代動(dòng)力學(xué)求得的消除半衰期，估算藥品可能達(dá)成穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間，應(yīng)持續(xù)測(cè)定三次（普通為持續(xù)三天的）谷濃度（給藥前）以擬定已達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。普通采樣點(diǎn)最佳安排在早上空腹給藥前，以排除飲食、時(shí)辰以及其它因素的干擾。當(dāng)擬定已達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度后，在最后一次給藥后，采集一系列血樣，涉及各時(shí)相（同單次給藥），以測(cè)定穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時(shí)間曲線。2.5藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算和評(píng)價(jià)根據(jù)實(shí)驗(yàn)中測(cè)定的三次谷濃度及穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，繪制多次給藥后藥-時(shí)曲線，求得對(duì)應(yīng)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，涉及達(dá)峰時(shí)間（Tmax）、穩(wěn)態(tài)谷濃度（Css_min）、穩(wěn)態(tài)峰濃度（Css_max）、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css_av）、消除半衰期（t1／2）、去除率（CL或CL/F）、穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUCss）及波動(dòng)系數(shù)(DF)等。對(duì)實(shí)驗(yàn)成果進(jìn)行分析，闡明多次給藥時(shí)藥品在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特性，同時(shí)應(yīng)與單劑量給藥的對(duì)應(yīng)藥代動(dòng)力學(xué)的參數(shù)進(jìn)行比較，觀察它們之間與否存在明顯的差別，特別在吸取和消除等方面有否明顯的變化，并對(duì)藥品的蓄積作用進(jìn)行評(píng)價(jià)、提出用藥建議。3、進(jìn)食對(duì)口服藥品制劑藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究許多口服藥品制劑的消化道吸取速率和程度往往受食物的影響，它可能減慢或減少藥品的吸取，但亦可能增進(jìn)或增加某些藥品的吸取。本研究通過(guò)觀察口服藥品在飲食前、后服藥時(shí)對(duì)藥品藥代動(dòng)力學(xué)，特別是對(duì)藥品的吸取過(guò)程的影響，旨在為后續(xù)臨床研究制訂科學(xué)、合理的用藥方案提供根據(jù)。因此，研究時(shí)所進(jìn)的實(shí)驗(yàn)餐應(yīng)是高脂、高熱量的配方，方便使得食物對(duì)胃腸道生理狀態(tài)的影響達(dá)成最大，使進(jìn)食對(duì)所研究藥品的藥代動(dòng)力學(xué)的影響達(dá)成最大。該項(xiàng)研究應(yīng)在Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)階段進(jìn)行，方便獲得有助于Ⅱ、Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的信息。進(jìn)行本實(shí)驗(yàn)時(shí)，受試者的選擇和規(guī)定，實(shí)驗(yàn)藥品的規(guī)定均同健康志愿者單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及實(shí)驗(yàn)環(huán)節(jié)：本實(shí)驗(yàn)普通可采用隨機(jī)雙周期交叉設(shè)計(jì)，也能夠根據(jù)藥品的代謝特性與單劑量交叉實(shí)驗(yàn)結(jié)合在一起進(jìn)行。（1）受試者例數(shù)：每組10～12例。

（2）藥品劑量：選用Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)的擬訂給藥劑量。（3）進(jìn)食實(shí)驗(yàn)餐的辦法：本實(shí)驗(yàn)應(yīng)從開(kāi)始進(jìn)食實(shí)驗(yàn)餐起計(jì)時(shí)，這樣才干排除進(jìn)餐速度對(duì)服藥時(shí)間的影響。實(shí)驗(yàn)餐要在開(kāi)始進(jìn)食后30分鐘內(nèi)吃完。并且在兩個(gè)實(shí)驗(yàn)周期應(yīng)確保明驗(yàn)餐的配方一致。餐后服藥組應(yīng)在進(jìn)餐開(kāi)始30分鐘后給藥，用200-250mL水送服。（4）采樣點(diǎn)擬定：原則上參考單次給藥的采樣辦法，但應(yīng)考慮食物影響的程度，其采樣點(diǎn)分布可作適宜調(diào)節(jié)。根據(jù)實(shí)驗(yàn)成果對(duì)進(jìn)食與否影響該藥吸取及其藥代動(dòng)力學(xué)特性進(jìn)行分析和小結(jié)。4、藥品代謝產(chǎn)物的藥代動(dòng)力學(xué)研究根據(jù)非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究成果，如果藥品重要以代謝方式消除，其代謝物可能含有明顯的藥理活性或毒性作用，或作為酶克制劑而使藥品的作用時(shí)間延長(zhǎng)或作用增強(qiáng)，或通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)血漿和組織的結(jié)合部位而影響藥品的處置過(guò)程，則代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)特性可能影響藥品的療效和毒性。對(duì)于含有上述特性的藥品，在進(jìn)行原形藥品單次給藥、多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，應(yīng)考慮同時(shí)進(jìn)行代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)研究。5、藥品－藥品的藥代動(dòng)力學(xué)互相作用研究當(dāng)所研究的藥品在臨床上可能與其它藥品同時(shí)或先后應(yīng)用，由于藥品間在吸取、與血漿蛋白結(jié)合、誘導(dǎo)/克制藥酶、存在競(jìng)爭(zhēng)排泌或重吸取等方面存在互相作用，特別是藥品與血漿蛋白的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合、對(duì)藥品代謝酶的誘導(dǎo)或克制等均可能造成藥品血漿濃度明顯變化，使藥品療效和/或毒性發(fā)生變化需調(diào)節(jié)用藥劑量時(shí)，應(yīng)進(jìn)行藥品－藥品的藥代動(dòng)力學(xué)互相作用研究，并盡量明確引發(fā)互相作用的因素或機(jī)制，為制訂科學(xué)、合理的聯(lián)合用藥方案提供根據(jù)。大多數(shù)藥代動(dòng)力學(xué)互相作用研究可在健康志愿者中進(jìn)行。（二）目的適應(yīng)癥患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究患者的疾病狀態(tài)可能會(huì)變化藥品的藥代動(dòng)力學(xué)特性，如心力衰竭患者由于循環(huán)淤血影響藥品的吸取、分布及消除，內(nèi)分泌疾病如糖尿病、甲亢或甲低會(huì)明顯影響藥品的分布和消除，其它如消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病均可影響藥品的藥代動(dòng)力學(xué)特性。在目的適應(yīng)癥患者，如其疾病狀態(tài)可能對(duì)藥品的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生重要影響，應(yīng)進(jìn)行目的適應(yīng)癥患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究，明確其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，以指導(dǎo)臨床合理用藥。普通這類研究應(yīng)在Ⅱ期和Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)期間進(jìn)行。本研究涉及單次給藥和／或多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究，也可采用群體藥代動(dòng)力學(xué)研究辦法。許多藥品的血藥濃度與其臨床藥效、毒性反映親密有關(guān)。通過(guò)臨床藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)的有關(guān)性研究，可探討藥品的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)的有關(guān)關(guān)系、治療血藥濃度范疇和中毒濃度，為臨床用藥的有效性安全性提供根據(jù)。（三）特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)研究1、肝功效損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究肝臟是藥品消除的重要器官，許多藥品進(jìn)入體內(nèi)后在肝臟代謝，因此肝臟損害可能會(huì)對(duì)這些藥品經(jīng)肝臟的代謝和排泄產(chǎn)生影響。對(duì)于前藥或其它需經(jīng)肝臟代謝活化者，可使活性代謝物的生成減少，從而造成療效的減少；對(duì)于經(jīng)肝臟代謝滅活的藥品，可使其代謝受阻，原形藥品的濃度明顯升高，造成藥品蓄積，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反映。肝功效受損對(duì)口服且存在首過(guò)效應(yīng)的藥品影響較大，可使血藥濃度增加、提高生物運(yùn)用度；可使多數(shù)藥品血漿蛋白結(jié)合率減少，游離型藥品濃度增加，從而增加藥效甚至引發(fā)毒性效應(yīng)；由于肝藥酶量明顯減少或活性減少，使通過(guò)肝藥酶代謝消除的藥品代謝速率和程度明顯減退，使原形藥濃度升高，消除半衰期延長(zhǎng)，從而增加藥效甚至引發(fā)毒性效應(yīng)；肝內(nèi)淤膽型肝病，由于膽汁流通不暢而影響藥品從膽汁排泄，因此重要從膽汁排泄的藥品的消除將受到影響。藥品研發(fā)過(guò)程中，在（1）藥品或其活性代謝物重要經(jīng)肝臟代謝和/或排泄、（2）雖肝臟不是藥品和/或活性代謝物的重要消除途徑，但藥品的治療范疇窄等狀況下，需考慮進(jìn)行肝功效損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究，并與健康志愿者的藥代動(dòng)力學(xué)成果進(jìn)行比較，為臨床合理用藥提供根據(jù)。該類研究可在Ⅲ、Ⅳ期臨床實(shí)驗(yàn)期間進(jìn)行。2、腎功效損害患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究對(duì)于重要經(jīng)腎臟排泌機(jī)制消除的藥品，腎臟損害可能變化藥品的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效，與用于腎功效正常的人相比，需變化藥品的給藥方案。腎損害引發(fā)的最明顯變化是藥品或其代謝物經(jīng)腎臟分泌的減少，或腎排泄的減少。腎損害也可引發(fā)藥品吸取、肝代謝、血漿蛋白結(jié)合及藥品分布的變化。這些變化在嚴(yán)重腎損害的患者可能特別突出，甚至于在腎臟途徑不是藥品排泄的重要途徑時(shí)也可觀察到這種狀況。對(duì)可能用于腎功效損害患者的藥品，如藥品和/或其活性代謝物的治療指數(shù)小、藥品和/或其活性代謝物重要通過(guò)腎臟消除，由于腎損害可能明顯變化藥品和/或其活性/毒性代謝物的藥代動(dòng)力學(xué)特性，必須通過(guò)調(diào)節(jié)劑量來(lái)確保這些患者用藥的安全和有效時(shí)，需考慮在腎功效損害患者進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，以指導(dǎo)合理用藥。該類研究可在Ⅲ、Ⅳ期臨床實(shí)驗(yàn)期間進(jìn)行。3、老年人藥代動(dòng)力學(xué)研究與正常成年人不同，老年人可存在胃酸分泌減少，消化道運(yùn)動(dòng)機(jī)能減退，消化道血流減慢，體內(nèi)水分減少，脂肪成分比例增加，血漿蛋白含量減少，腎單位、腎血流量、腎小球?yàn)V過(guò)率均下降，肝血流量減少，功效性肝細(xì)胞減少等變化，以上因素均可造成藥品在老年人體內(nèi)吸取、分布、代謝、排泄發(fā)生對(duì)應(yīng)變化。當(dāng)擬治療疾病是一種典型的老年病或擬治療人群中包含相稱數(shù)量的老年患者時(shí)，需要進(jìn)行老年人藥代動(dòng)力學(xué)研究，從而可根據(jù)其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)選擇恰當(dāng)?shù)乃幤?，并調(diào)節(jié)給藥劑量或給藥間隔。老年人的藥代動(dòng)力學(xué)研究可選擇老年健康志愿者或患者，酌情在四個(gè)階段的臨床實(shí)驗(yàn)期間進(jìn)行。4、兒科人群藥代動(dòng)力學(xué)研究小兒胃液的pH低，胃腸蠕動(dòng)慢，各組織水分的含量高，血漿蛋白含量低，血腦屏障處在發(fā)育階段，對(duì)藥品代謝能力較弱，小朋友的生長(zhǎng)發(fā)育對(duì)藥品的吸取、分布、代謝、排泄這四個(gè)過(guò)程都有影響，藥品在小朋友與成人的藥代動(dòng)力學(xué)特性可能存在較大差別。因此，當(dāng)擬治療疾病是一種典型的兒科疾病或擬治療人群中包含兒科人群時(shí)，應(yīng)在兒科人群中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。另外，不同年紀(jì)階段的小兒其生長(zhǎng)、發(fā)育有其各自的特點(diǎn)，其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)也各不相似。因此，進(jìn)行小兒藥代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，應(yīng)考慮擬應(yīng)用疾病、人群、藥品本身特點(diǎn)等狀況酌情選用不同發(fā)育階段的小兒進(jìn)行。根據(jù)所研究藥品的特點(diǎn)、所治療的疾病類型、安全性考慮，以及可選擇的其它治療的療效和安全性等因素，本研究可在Ⅰ～Ⅳ期臨床實(shí)驗(yàn)期間進(jìn)行。受試者多為目的適應(yīng)癥的患兒。由于在兒科人群多次取血比較困難，因此可考慮使用群體藥代動(dòng)力學(xué)研究辦法。四、結(jié)語(yǔ)在臨床上，患有任一疾病的全部患者均是一種復(fù)雜的群體，不可能全部的患者僅患一種疾病、僅需使用一種藥品治療，并且食物會(huì)影響某些藥品的吸取，合并使用的藥品之間可能會(huì)發(fā)生互相作用，不同患者的代謝酶系統(tǒng)可能存在差別，患者可能同時(shí)存在肝臟功效和/或腎臟功效損害，而肝、腎功效損害會(huì)對(duì)許多藥品的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生明顯影響。即使健康志愿者的藥品藥代動(dòng)力學(xué)研究成果對(duì)指導(dǎo)臨床合理用藥有重要作用，但未必合用于老年、嬰幼兒和孕婦，也不一定合用于多個(gè)疾病狀態(tài)。正是由于人類疾病的復(fù)雜性、臨床用藥的多樣性及許多因素都可能影響藥品的藥代、藥效或安全性，因此，在藥品研發(fā)過(guò)程中，應(yīng)注意根據(jù)藥品的理化特性、臨床前藥理毒理研究成果、擬用適應(yīng)癥、擬用人群狀況等加以綜合考慮。在進(jìn)行臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究時(shí)，不要僅僅考慮健康志愿者的藥代動(dòng)力學(xué)研究，并且要關(guān)注上述各項(xiàng)有關(guān)藥代動(dòng)力學(xué)研究的問(wèn)題。藥品的臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究成果是制訂臨床研究方案和臨床用藥方案、指導(dǎo)臨床合理用藥的基礎(chǔ)，是藥品開(kāi)發(fā)中不可或缺的重要研究?jī)?nèi)容之一。藥品研發(fā)單位應(yīng)親密結(jié)合所研發(fā)藥品的特點(diǎn)，以科學(xué)的態(tài)度，本著為臨床用藥服務(wù)的原則綜合考慮，根據(jù)需要進(jìn)行充足的臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究，并應(yīng)選擇適宜時(shí)機(jī)逐步完畢系統(tǒng)的臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究，盡量提供全方面的人體藥品藥代動(dòng)力學(xué)信息，以確保臨床用藥的安全、有效。闡明書(shū)中的各項(xiàng)內(nèi)容均需有足夠的研究資料支持，藥品臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究是制訂闡明書(shū)的重要根據(jù)之一。如應(yīng)根據(jù)臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究成果敘述肝、腎損害患者與否需要及如何進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)，如未進(jìn)行肝、腎損害的研究，在闡明書(shū)中應(yīng)當(dāng)指出“未在肝、腎損害患者進(jìn)行研究”，在闡明書(shū)的藥代動(dòng)力學(xué)、使用方法用量、注意事項(xiàng)、禁忌癥、特殊人群項(xiàng)下，應(yīng)對(duì)有關(guān)內(nèi)容加以闡明。五、參考文獻(xiàn)1．中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥政局.藥品（西藥）臨床研究的技術(shù)規(guī)定.《藥品（西藥）臨床及臨床前研究指導(dǎo)原則匯編》,1993，166.2．藥品審評(píng)中心.《藥品審批文獻(xiàn)匯編