第32章 胰島素口服降糖藥

第三十二章

胰島素及口服降糖藥糖尿病（diabetesmellitus，DM）：胰島素分泌絕對或相對不足,引起糖、脂肪、蛋白質代謝紊亂的疾病。糖尿病診斷標準被確定為任何時候血糖≥11.1毫摩爾/升(≥200毫克/分升)，和(或)空腹血糖≥7.0毫摩爾/升(≥126毫克/分升)，則可以診斷為糖尿病胰腺pancreas糖尿病

分類Ⅰ型(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM)自身免疫性疾病–

細胞破壞，胰島素分泌缺乏Ⅱ型(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,NIDDM)

細胞功能低下，胰島素相對缺乏、胰島素抵抗(INR)TypeIorinsulin-dependentdiabetesmellitus

istheresultofafrankdeficiencyofinsulin.Theonsetofthisdiseasetypicallyisinchildhood.ItisduetodestructionpancreaticBcells,mostlikelytheresultofautoimmunitytooneormorecomponentsofthosecells.Manyoftheacuteeffectsofthisdiseasecanbecontrolledbyinsulinreplacementtherapy.Maintainingtightcontrolofbloodglucoseconcentrationsbymonitoring,treatmentwithinsulinanddietarymanagementwillminimizethelong-termadverseeffectsofthisdisorderonbloodvessels,nervesandotherorgansystems,allowingahealthylife.TypeIIornon-insulin-dependentdiabetesmellitus

beginsasasyndromeofinsulinresistance.Thatis,targettissuesfailtorespondappropriatelytoinsulin.Typically,theonsetofthisdiseaseisinadulthood.Despitemonumentalresearchefforts,thenatureofthedefecthasbeendifficulttoascertain-insomepatients,theinsulinreceptorisabnormal,inothers,oneormoreaspectsofinsulinsignallingisdefective,andinothers,nodefecthasbeenidentified.Becausethereisnot,atleastinitially,aninabilitytosecreteadequateamountsofinsulin,insulininjectionsarenotusefulfortherapy.Ratherthediseaseiscontrolledthroughdietarytherapyandhypoglycemicagents.糖尿病治療方法及展望

Ⅰ型糖尿病普通胰島素替代療法(豬、牛胰島素注射)普通胰島素結構改造(豬胰島素

鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸代替)重組DNA技術利用大腸桿菌合成胰島素Ⅱ型糖尿病控制飲食藥物治療常用藥物種類磺酰脲類雙胍類

-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑（羅格列酮、吡格列酮）餐時血糖調節(jié)劑（瑞格列奈）胰島素治療第一節(jié)胰島素胰島素的結構分子量為58kD的酸性蛋白質由兩條多肽鏈以二硫鍵共價相連A鏈有21個氨基酸殘基B鏈有30個氨基酸殘基。（1）糖代謝：增加全身組織（腦除外）對葡萄糖的攝取和利用，減少血糖的來源。1.加速心肌、骨骼肌和脂肪細胞膜上載體（Glut-4）轉運葡萄糖進入細胞內。2.促進肝臟等器官對葡萄糖的氧化和酵解。3.促進肝、肌肉的器官的糖原的合成。4.促進葡萄糖轉化為脂肪和氨基酸。5.抑制糖異生：抑制糖異生的關鍵酶[作用]Insulin-mediatedglucoseuptake-Insulinbindingtotheinsulinreceptorinducesasignaltransductioncascadewhichallowstheglucosetransporter(GLUT4)totransportglucoseintothecell.糖酵解糖異生丙酮酸羧化酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1,6-二磷酸果糖磷酸酶葡萄糖-6-磷酸酶丙酮酸激酶6-磷酸果糖激酶-1己糖激酶血糖食物糖消化，吸收

肝糖原分解

非糖物質糖異生氧化分解

CO2+H2O糖原合成

肝（肌）糖原磷酸戊糖途徑等

其它糖脂類、氨基酸合成代謝

脂肪、氨基酸血糖來源和去路血液中的葡萄糖濃度：3.8-6.1mmol/L

（2）脂肪代謝脂肪合成增加，分解減少。（3）蛋白質代謝：蛋白質合成增加，分解減少。（4）鉀離子轉運：促進K+進入細胞，有降血K+作用。（5）長時間作用在軀體和內臟成長和發(fā)育重起關鍵作用。[作用機制]

胰島素受體為一糖蛋白、大分子復合物兩個

-亞單位兩個

-亞單位

-亞單位在胞外，含胰島素結合部位

-亞單位為跨膜蛋白，其胞內部分含酪氨酸蛋白激酶。

SSSSSS

PPPP

亞單位TPK激活IRSSH2域蛋白對激酶和磷酸酶的作用改變關鍵酶的磷酸化方式補充葡萄糖轉運蛋白RasG攝取+G利用+G生成--糖原、蛋白、脂肪生成+

作用于DNA及RNA作用于關鍵酶的合成生長和基因表達G血糖下降

[體內過程]

口服無效，被消化酶破壞，必須注射給藥靜注作用出現(xiàn)快，血漿t?僅為5-6分鐘。主要在肝、腎滅活。經谷胱甘肽胰島素轉氫酶還原二硫鍵成巰基，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸。[臨床應用]1.糖尿病重癥糖尿病(IDDM,Ⅰ型）（1）經飲食及口服降糖藥未能控制的NIDDM。（2）發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥（酮癥酸中毒滲性昏迷或乳酸酸中毒）的糖尿?。?）經飲食及口服降糖藥無效的糖尿?。?）合并重度感染、高熱、妊娠、創(chuàng)傷手術的糖尿病代謝定位：生成：肝細胞線粒體利用：肝外組織細胞線粒體酮體的生成和利用CO2CoASHCoASHNAD+NADH+H+β-羥丁酸脫氫酶HMGCoA合酶乙酰乙酰CoA硫解酶HMGCoA裂解酶酮體的生成NAD+NADH+H+琥珀酰CoA琥珀酸CoASH+ATPPPi+AMPCoASH酮體的利用琥珀酰CoA轉硫酶（心、腎、腦及骨骼肌的線粒體）乙酰乙酰CoA硫激酶（腎、心和腦的線粒體）乙酰乙酰CoA硫解酶（心、腎、腦及骨骼肌線粒體）酮體生成的生理意義*是肝臟輸出能源的一種形式。尤其是長期饑餓時的腦組織的重要能源。*酮體利用的增加可減少糖的利用，有利于維持血糖水平恒定，節(jié)省蛋白質的消耗。酮癥酸中毒酮尿2.其他（1）高鉀血癥

（2）糾正細胞內缺鉀－極化液由胰島素、葡萄糖與KCl組成糾正胞內缺K+提供能量，防治心律失常，減少死亡率。[不良反應]

1.低血糖反應：及早發(fā)現(xiàn)，嚴重者立即注射50%葡萄糖注意鑒別低血糖昏迷和嚴重酮癥酸中毒昏迷2.過敏反應：異體蛋白進入人體所致3.胰島素耐受性4.局部反應：紅腫、硬結和脂肪萎縮等低血糖—癥狀發(fā)抖出虛汗心跳加快頭暈想睡焦慮不安饑餓情緒不穩(wěn)頭疼四肢無力視覺模糊33[制劑]第二節(jié)口服降糖藥常用藥物種類磺酰脲類雙胍類

-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑（羅格列酮、吡格列酮）餐時血糖調節(jié)劑（瑞格列奈）一、磺酰脲類

甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)氯磺丙脲(chlorpropamide)

格列本脲(glibenclamide)格列吡嗪(glipizide)格列齊特(gliclazipe)格列美脲(glimepride)格列喹酮(gliquidone)(一)藥理作用機制1.降血糖內源性胰島素釋放增加（胰島

細胞）降低胰島素代謝（抑制胰高血糖素分泌，提高靶細胞對胰島素的敏感性，增強靶細胞上INsR的數(shù)目和親和力）