第九章 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)概述

第九章實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)概述

科學(xué)合理地安排實(shí)驗(yàn)研究的過(guò)程就是實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是科研計(jì)劃的具體實(shí)施方案，是進(jìn)行實(shí)驗(yàn)和統(tǒng)計(jì)分析的先決條件，是實(shí)驗(yàn)研究獲得預(yù)期結(jié)果的重要保證一個(gè)科學(xué)合理的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方案，不僅要根據(jù)研究目的確定研究?jī)?nèi)容、技術(shù)路線和方法，而且要能保證用盡可能少的人力、物力、財(cái)力及時(shí)間進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，最大限度減小誤差，獲得可靠結(jié)果實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)是一門獨(dú)立的學(xué)科，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)過(guò)程是專業(yè)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的有機(jī)結(jié)合本章側(cè)重從統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)的角度說(shuō)明實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原理與方法

§9.1實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本要素處理因素、受試對(duì)象和實(shí)驗(yàn)效應(yīng)是實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的三個(gè)基本要素例如，用兩種藥物治療糖尿病，觀察比較兩組病人血糖、尿糖的下降情況這里，所用的藥物為處理因素，糖尿病病人為受試對(duì)象，血糖值、尿糖值為實(shí)驗(yàn)效應(yīng)這三個(gè)基本要素貫穿于整個(gè)實(shí)驗(yàn)研究過(guò)程中，從各方面影響著實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果

一、處理因素（treatmentfactor）在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的因素是多方面的，根據(jù)研究目的可分為處理因素和非處理因素兩類處理因素是指研究者根據(jù)研究目的確定的，通過(guò)合理安排實(shí)驗(yàn)，從而科學(xué)地考察其作用大小的因素，如藥物的種類、劑量、濃度、作用時(shí)間等非處理因素是指對(duì)正確評(píng)價(jià)處理因素的作用有一定干擾，但研究者并不想通過(guò)實(shí)驗(yàn)考察其作用大小的因素，如病人的病情、病程等

選擇處理因素應(yīng)遵循的基本原則：抓實(shí)驗(yàn)中的主要因素實(shí)驗(yàn)效應(yīng)是多種因素作用的結(jié)果，由于研究目的不同，以及人力、物力和時(shí)間所限，不可能通過(guò)一次或幾次實(shí)驗(yàn)把已知的和未知的所有因素都進(jìn)行研究與分析因此，研究者應(yīng)根據(jù)專業(yè)知識(shí)和具體的研究目的，在眾多因素中抓住主要的因素，且因素的水平數(shù)不宜過(guò)多分清處理因素和非處理因素根據(jù)研究目的，明確處理因素與非處理因素的界限例如，研究藥物治療加飲食療法治療糖尿病的效果時(shí)，處理因素為藥物治療加飲食療法合理的作息時(shí)間、運(yùn)動(dòng)和其他輔助治療措施也能緩解癥狀，有助于康復(fù)，但不是本次研究的處理因素，而是非處理因素研究者應(yīng)采取各種措施，盡可能使非處理因素在所比較的各組中基本相同，以便充分顯示處理因素的作用處理因素必須標(biāo)準(zhǔn)化處理因素標(biāo)準(zhǔn)化就是保證處理因素在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中始終如一，保持不變?nèi)缭谶M(jìn)行藥物療效的實(shí)驗(yàn)觀察中，所使用藥物批號(hào)、藥品標(biāo)準(zhǔn)等在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中必須一致因此，在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，必須制定處理因素標(biāo)準(zhǔn)化的具體措施和方法二、受試對(duì)象（objective）醫(yī)藥研究的受試對(duì)象主要有人和動(dòng)物受試對(duì)象根據(jù)研究目的而定如新藥療效的觀察，一般是先通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行初步觀察，然后再作臨床觀察，以確定其療效和副作用有些實(shí)驗(yàn)則可以直接以人作為受試對(duì)象，如生理、生化正常值的測(cè)定等

三、實(shí)驗(yàn)效應(yīng)一般是通過(guò)某些觀察指標(biāo)，定量或定性地反映實(shí)驗(yàn)效應(yīng)研究者應(yīng)當(dāng)對(duì)待研究的問(wèn)題有較全面的了解，避免在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)遺漏重要的觀察指標(biāo)選擇觀察指標(biāo)的基本原則客觀性：盡可能選擇客觀指標(biāo)，對(duì)于在判斷時(shí)存在主觀性的指標(biāo)，應(yīng)制定明確的判斷標(biāo)準(zhǔn)精確性：指標(biāo)的精確性包括準(zhǔn)確性和精密性。要能從實(shí)驗(yàn)手段上保證實(shí)驗(yàn)效應(yīng)指標(biāo)觀測(cè)結(jié)果的真實(shí)程度和精密性靈敏性：根據(jù)實(shí)際條件和客觀需要，選擇靈敏度合適的測(cè)量方法來(lái)獲取實(shí)驗(yàn)效應(yīng)指標(biāo)的觀測(cè)結(jié)果特異性：為了更好地揭示研究問(wèn)題的本質(zhì)，觀察指標(biāo)還應(yīng)具備一定的特異性例如，在診斷糖尿病時(shí)，測(cè)定血糖的特異性就比測(cè)定尿糖的特異性要高實(shí)驗(yàn)效應(yīng)指標(biāo)應(yīng)同時(shí)兼顧其靈敏性和特異性，盡量使靈敏性和特異性都高觀察實(shí)驗(yàn)指標(biāo)應(yīng)注意：對(duì)實(shí)驗(yàn)效應(yīng)指標(biāo)的觀察應(yīng)避免偏倚注意處理與效應(yīng)的關(guān)系處理與效應(yīng)之間往往存在一定的關(guān)系，特別是藥理或毒理實(shí)驗(yàn)研究時(shí)，處理與效應(yīng)通常呈“S”形低于某劑量的處理不引起機(jī)體反應(yīng)強(qiáng)處理時(shí)，機(jī)體反應(yīng)出現(xiàn)一個(gè)峰值再加強(qiáng)處理，機(jī)體反應(yīng)不再增加，在兩個(gè)極值之間存在一個(gè)正比關(guān)系因此，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)選擇合適的實(shí)驗(yàn)劑量§9.2實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則對(duì)照隨機(jī)化重復(fù)一、對(duì)照原則設(shè)立對(duì)照組的意義在于，使實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組內(nèi)的非處理因素基本一致，使處理因素的效應(yīng)得以顯露出來(lái)對(duì)照的基本形式

空白對(duì)照：不給對(duì)照組施加任何處理因素這種對(duì)照只有在處理因素很強(qiáng)、非處理因素很弱的情況下才能使用，在臨床試驗(yàn)中一般不采用實(shí)驗(yàn)對(duì)照：不給對(duì)照組施加處理因素，但施加某種實(shí)驗(yàn)因素如觀察賴氨酸對(duì)兒童發(fā)育的影響，給實(shí)驗(yàn)組兒童課間加食含賴氨酸的面包，而對(duì)照組兒童課間加食不含賴氨酸的面包。處理因素是賴氨酸，實(shí)驗(yàn)因素“面包量”是非處理因素，兩組的非處理因素是相同的相互對(duì)照：不設(shè)立對(duì)照組，而是兩個(gè)或幾個(gè)實(shí)驗(yàn)組相互對(duì)照例如用莫雷西嗪治療由冠心病、高血壓病和心肌病所引起的室性早搏時(shí)，設(shè)立冠心病組、高血壓病組和心肌病組三個(gè)治療組，相互比較它們的療效標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照：不設(shè)立專門的對(duì)照組，而用現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)值或正常值做對(duì)照在臨床試驗(yàn)中，常以某療法為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組。這種對(duì)照應(yīng)注意標(biāo)準(zhǔn)組必須是代表當(dāng)時(shí)水平的療法，切不可用降低標(biāo)準(zhǔn)組的方法人為提高實(shí)驗(yàn)效應(yīng)。實(shí)驗(yàn)研究一般不用標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照，因?yàn)閷?shí)驗(yàn)條件不一致，常常影響對(duì)比效果自身對(duì)照：對(duì)照與實(shí)驗(yàn)在同一受試對(duì)象上進(jìn)行，例如用藥前后一般情況下還要求設(shè)立平行對(duì)照配對(duì)對(duì)照：把條件相同的受試對(duì)象配成對(duì)子，分別給予不同的處理因素此對(duì)照常用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)歷史對(duì)照：以本人過(guò)去的研究或他人的研究結(jié)果與本次研究結(jié)果做對(duì)照在使用時(shí)，要注意資料的可比性除了非處理因素影響較小的少數(shù)情況外，一般不宜使用這種對(duì)照二、隨機(jī)化原則所謂隨機(jī)化，就是每個(gè)受試對(duì)象都有相等的機(jī)會(huì)被分配到任何一個(gè)組中去，分組的結(jié)果不受人為因素的干擾和影響隨機(jī)化是在大量未知或不可控制非處理因素存在的情況下，保證實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組均衡性的統(tǒng)計(jì)學(xué)手段只有通過(guò)隨機(jī)化分組，才能避免由于各種客觀因素與主觀因素可能引起的偏性，減少系統(tǒng)誤差，并可使其產(chǎn)生的總效應(yīng)歸于總的試驗(yàn)隨機(jī)誤差中此外，隨機(jī)化也是對(duì)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷的前提，只有滿足隨機(jī)化原則的資料才能應(yīng)用各種統(tǒng)計(jì)分析方法隨機(jī)化分組主要通過(guò)隨機(jī)數(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中，廣泛應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表來(lái)獲取隨機(jī)數(shù)字（p251附表1）隨機(jī)數(shù)字表是統(tǒng)計(jì)學(xué)家根據(jù)隨機(jī)抽樣原理編制成的，表內(nèi)數(shù)字相互獨(dú)立，全部數(shù)字無(wú)論從橫行、縱行或斜向等各種順序均呈隨機(jī)狀態(tài)因此，使用時(shí)可從任何一個(gè)數(shù)字開始，按任意一個(gè)順序錄用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中常用的兩種隨機(jī)化分組方法：完全隨機(jī)化（completerandomization）就是直接對(duì)實(shí)驗(yàn)單位進(jìn)行隨機(jī)化分組，分組后各組實(shí)驗(yàn)單位的個(gè)數(shù)可以相同，亦可以不同編號(hào)：將n個(gè)實(shí)驗(yàn)單位編號(hào)。動(dòng)物可按體重大小編號(hào)，患者可按就診順序標(biāo)號(hào)取隨機(jī)數(shù)：從隨機(jī)數(shù)表獲得隨機(jī)數(shù)。一般要求每個(gè)實(shí)驗(yàn)單位獲得的隨機(jī)數(shù)與樣本含量n的位數(shù)相同排序：對(duì)獲得的隨機(jī)數(shù)從小到大排序分組：從排序后的隨機(jī)數(shù)中，規(guī)定前n1個(gè)隨機(jī)數(shù)對(duì)用的編號(hào)為第1組，第（n1+1）個(gè)隨機(jī)數(shù)對(duì)應(yīng)的編號(hào)至第（n1+n2）個(gè)隨機(jī)數(shù)對(duì)應(yīng)的編號(hào)為第2組，依此類推分層隨機(jī)化（stratifiedrandomization）完全隨機(jī)化雖然在一定程度上保證了各處理組的均衡性，但并不能保證各處理組間一定達(dá)到良好的均衡性。此時(shí)，可先按可能影響結(jié)果的混雜因素進(jìn)行分層，然后在每一層內(nèi)進(jìn)行完全隨機(jī)化，即進(jìn)行分層隨機(jī)化。配對(duì)隨機(jī)化（pairedrandomization）和區(qū)組隨機(jī)化（blockrandomization，即配伍組設(shè)計(jì)）可看成是分層隨機(jī)化的實(shí)際應(yīng)用分層隨機(jī)化的具體步驟編號(hào)：將每層的實(shí)驗(yàn)單位編號(hào)，同時(shí)規(guī)定每個(gè)處理的序號(hào)，如處理A對(duì)應(yīng)序號(hào)為1，處理B對(duì)應(yīng)序號(hào)為2，處理C對(duì)應(yīng)序號(hào)為3，依此類推取隨機(jī)數(shù)：從隨機(jī)數(shù)表獲得隨機(jī)數(shù)排序：按層對(duì)獲得的隨機(jī)數(shù)從小到大排序分組：根據(jù)每層實(shí)驗(yàn)單位獲得的隨機(jī)數(shù)的大小順序決定受試對(duì)象在哪一組三、重復(fù)原則所謂重復(fù)，就是實(shí)驗(yàn)要有足夠的樣本含量。這是消除非處理因素影響的又一重要手段實(shí)驗(yàn)所需的樣本含量取決于以下4個(gè)因素：假設(shè)檢驗(yàn)中第I類錯(cuò)誤的概率α（檢驗(yàn)水準(zhǔn)）α取值越小，實(shí)驗(yàn)所需的樣本含量越大。通常取α＝0.05，同時(shí)還應(yīng)明確是單側(cè)還是雙側(cè)檢驗(yàn)假設(shè)檢驗(yàn)中第II類錯(cuò)誤的概率ββ取值越小，實(shí)驗(yàn)所需的樣本含量越大。檢驗(yàn)效能（1-β）通常定為0.80，根據(jù)需要有時(shí)可定為0.90或0.75，但在科研設(shè)計(jì)時(shí)不宜低于0.75，否則檢驗(yàn)的結(jié)果很可能反映不出總體的真實(shí)差異，出現(xiàn)非真實(shí)的陰性結(jié)果處理組間的差別δδ越小，實(shí)驗(yàn)所需的樣本含量越大總體標(biāo)準(zhǔn)差σσ越大，實(shí)驗(yàn)所需的樣本含量越大。估計(jì)樣本含量n的常用方法當(dāng)確定α和β，并對(duì)δ和σ作出估計(jì)后，就可以根據(jù)設(shè)計(jì)類型和要求估計(jì)樣本含量1.樣本均數(shù)與總體均數(shù)的比較確定α和β，令δ＝μ-μ0，σ為實(shí)驗(yàn)結(jié)果的總體標(biāo)準(zhǔn)差樣本含量式中，α有單雙側(cè)之分，β只取單側(cè)，uα和uβ為相應(yīng)的正態(tài)分位數(shù)2.配對(duì)設(shè)計(jì)和交叉試驗(yàn)

式中，N為實(shí)驗(yàn)所需的對(duì)子數(shù)目，α有單雙側(cè)之分，β只取單側(cè)，uα和uβ為相應(yīng)的正態(tài)分位數(shù)，σd為每對(duì)觀察對(duì)象實(shí)驗(yàn)指標(biāo)差值的標(biāo)準(zhǔn)差，δ為期望達(dá)到的最小差值3.兩樣本均數(shù)的比較兩樣本均數(shù)比較的完全隨機(jī)設(shè)計(jì)分兩組例數(shù)相等和兩組例數(shù)不等兩種情形當(dāng)兩組例數(shù)相等時(shí)檢驗(yàn)效能最高，因此設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)盡量使兩組例數(shù)相等。此時(shí)每組所需的樣本例數(shù)式中，α有單雙側(cè)之分，β只取單側(cè)，uα和uβ為相應(yīng)的正態(tài)分位數(shù)，δ為期望達(dá)到的最小差值，σ為實(shí)驗(yàn)結(jié)果的總體標(biāo)準(zhǔn)差。4.樣本率與總體率的比較確定α和β后，π0為歷史對(duì)照的總體率，π1為實(shí)驗(yàn)結(jié)果的總體率，，令δ＝π－π0，樣本含量式中，α有單雙側(cè)之分，β只取單側(cè)，uα和uβ為相應(yīng)的正態(tài)分位數(shù)

5.兩樣本率的比較兩樣本均數(shù)比較的完全隨機(jī)設(shè)計(jì)分兩組例數(shù)相等和兩組例數(shù)不等兩種情形當(dāng)兩組例數(shù)相等時(shí)檢驗(yàn)效能最高，因此設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)盡量使兩組例數(shù)相等此時(shí)，每組所需的樣本例數(shù)式中，π1和π2分別兩組的總體率，πc表示兩組的合并率。α有單雙側(cè)之分，β只取單側(cè)，uα和uβ為相應(yīng)的正態(tài)分位數(shù)6.配對(duì)計(jì)數(shù)資料配對(duì)計(jì)數(shù)資料的整理格式如下，一般用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行處理。實(shí)驗(yàn)所需的對(duì)子數(shù)

式中，α有單雙側(cè)之分，β只取單側(cè)，uα和uβ為相應(yīng)的正態(tài)分位數(shù)7.多個(gè)樣本均數(shù)比較多個(gè)樣本均數(shù)比較的設(shè)計(jì)類型有多種。對(duì)于各組例數(shù)相等的完全隨機(jī)設(shè)計(jì)和隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)的多個(gè)樣本均數(shù)比較各組樣本所需例數(shù)式中，和si分別為第i個(gè)樣本的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差的初估值，，k為組數(shù)。Ψ值由相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)表查得。（Ψ值查法：p’111，p’291）8.多個(gè)樣本率的比較多個(gè)樣本率比較的設(shè)計(jì)類型有多種對(duì)于各組例數(shù)相等的完全隨機(jī)設(shè)計(jì)和隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)的多個(gè)樣本均數(shù)比較，各組樣本所需例數(shù)式中，pmax和pmin分別為最大率和最小率。當(dāng)僅知最大率和最小率的差值pd時(shí)，則取pmax=0.5+0.5pd，pmin=0.5-0.5pd，k為組數(shù)，λ在給定的α、β和自由度f(wàn)=k-1下喲相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)表查得。（p’294，附表20）9.估計(jì)總體均數(shù)確定α后，令δ為期望估計(jì)誤差的最小值，σ為總體標(biāo)準(zhǔn)差，所需樣本含量式中，α有單、雙側(cè)之分，uα為相應(yīng)的正態(tài)分位數(shù)10.估計(jì)總體率確定α后，令δ為期望估計(jì)誤差的最小值，σ為總體率的標(biāo)準(zhǔn)差，所需樣本含量式中，α有單、雙側(cè)之分，uα為相應(yīng)的正態(tài)分位數(shù)11.直線相關(guān)分析如果實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的目的是觀察變量之間的相關(guān)關(guān)系，則所需的樣本例數(shù)式中，ρ為估計(jì)的總體相關(guān)系數(shù)，α有單雙側(cè)之分，β只取單側(cè)，uα和uβ為相應(yīng)的正態(tài)分位數(shù)四、均衡原則所謂均衡，就是要設(shè)法使各實(shí)驗(yàn)條件下的受試對(duì)象所受的非處理因素的干擾和影響基本相等。這樣以來(lái)，才能客觀地反映處理因素的效應(yīng)均衡性越好，就越能顯示出試驗(yàn)組處理因素所產(chǎn)生的效應(yīng)，從而可以減少非處理因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中，沒(méi)有對(duì)照就沒(méi)有鑒別，有了對(duì)照但不遵循均衡原則同樣得不到正確的結(jié)論貫徹均衡的原則就是對(duì)照組除了缺少處理因素外，其他條件應(yīng)與實(shí)驗(yàn)組均衡一致?！?.3實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的特點(diǎn)及分類一、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的特點(diǎn)研究者能人為設(shè)置處理因素受試對(duì)象接受何種處理因素或水平是蚴隨機(jī)分配而定的，能使各組的非處理因素保持均衡，組間具有可比性，可以客觀評(píng)價(jià)處理因素的作用實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)能使多種實(shí)驗(yàn)因素包括在較少次數(shù)的實(shí)驗(yàn)中，可以更有效地控制誤差，達(dá)到高效的目的。二、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的分類

根據(jù)研究目的和對(duì)象不同，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)可分為：實(shí)驗(yàn)研究（experimentdesign）臨床試驗(yàn)（clinicaltrial）社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)（communityinterventiontrial）1.實(shí)驗(yàn)研究：以動(dòng)物或標(biāo)本（如細(xì)胞、組織等）為研究對(duì)象，在研究中，研究者可主動(dòng)施加干預(yù)措施2.臨床試驗(yàn)：以人為研究對(duì)象，因而不可能象對(duì)動(dòng)物一樣，任意采取嚴(yán)格的控制措施，而且人是有思想的，存在著心理、社會(huì)活動(dòng)，研究者必須周密考慮，認(rèn)真設(shè)計(jì)，采取相應(yīng)的措施控制誤差和偏倚，以保證研究結(jié)果不受干擾3.社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)：以社區(qū)人群為研究對(duì)象，其主要目的是通過(guò)干預(yù)某些危險(xiǎn)因素或施加某些保護(hù)性措施，觀察其對(duì)人群產(chǎn)生的預(yù)防效果。由于社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)難以將受試者進(jìn)行隨機(jī)分配，因此又稱為半試驗(yàn)性研究（quasi-experiment）§9.4本章例題與習(xí)題例1.

研究健康兒童發(fā)硒（X，mg/g）與血硒（Y，mg/g）的相關(guān)關(guān)系，根據(jù)參考文獻(xiàn)報(bào)道，總體相關(guān)系數(shù)ρ=0.872。問(wèn)需要抽取多少名兒童作相關(guān)分析？解：已知ρ=0.872，規(guī)定α=0.05（雙側(cè)檢驗(yàn)），β=0.10，雙側(cè)界值u0.05=1.96，u0.10=1.28，代入公式所以，需要抽取9名兒童作相關(guān)分析研究。例2.

據(jù)以往調(diào)查結(jié)果，高血壓的患病率為8％，某研究者欲了解某地高血壓的患病率，希望誤差不超過(guò)2％，問(wèn)需調(diào)查多少人？解：取α=0.05（雙側(cè)），雙側(cè)界值u0.05=1.96，δ=0.02，π=0.08，代入公式：所以，需要調(diào)查707人例3.