第一章 生物藥物

生物制藥工藝學(xué)第一章生物藥物概述第一節(jié)生物藥物和生物制藥工藝學(xué)第二節(jié)生物藥物的特性、分類與用途第三節(jié)生物藥物的研究發(fā)展前景一、生物藥物二、生物制藥工業(yè)的歷史與現(xiàn)狀三、生物制藥工藝學(xué)及課程設(shè)置第一節(jié)生物藥物和生物制藥工藝學(xué)1．藥物用于預(yù)防、治療或診斷疾病或調(diào)節(jié)機(jī)體生理功能、促進(jìn)機(jī)體康復(fù)保健的物質(zhì)，有4大類：預(yù)防藥、治療藥、診斷藥和康復(fù)保健藥。2．藥品直接用于臨床的藥物產(chǎn)品，是特殊商品。藥品應(yīng)規(guī)定有適應(yīng)癥、用法與用量和療程，說明毒副反應(yīng)。還要有使用有效期，過期藥品不準(zhǔn)使用。一、生物藥物3.生物藥物

是利用生物體、生物組織、細(xì)胞或其成分，綜合應(yīng)用生物與醫(yī)學(xué)、生物化學(xué)與分子生物學(xué)、微生物學(xué)與免疫學(xué)、物理化學(xué)與工程學(xué)和藥學(xué)的原理與方法進(jìn)行加工、制造而成的一大類預(yù)防、診斷、治療和康復(fù)保健的制品。廣義：從動(dòng)物、植物、微生物和海洋生物為原料等制取的各種天然生物活性物質(zhì)以及人工合成或半合成的天然物質(zhì)類似物；還包括生物工程技術(shù)制造生產(chǎn)的新生物技術(shù)藥物水蛭（俗稱螞蝗）→水蛭素：抗凝血

蒼蠅→抗菌肽生物制藥工業(yè)的三個(gè)階段1.傳統(tǒng)生物制藥技術(shù)階段指從生物材料粗加工制成粗制劑階段。（1）公元4世紀(jì)葛洪《肘后良方》

—海藻治癭?。?）公元631～682，孫思邈羊肝治“雀目”（3）神農(nóng)，用蟾酥治療創(chuàng)傷二、生物制藥工業(yè)的歷史與現(xiàn)狀2.近代生物制藥發(fā)展階段

（1）臟器制藥與微生物制藥時(shí)期20世紀(jì)20年代：胰島素、甲狀腺素20世紀(jì)40年代：青霉素20世紀(jì)50年代：皮質(zhì)激素、垂體激素20世紀(jì)60年代：酶制劑、維生素（2）生化制藥工業(yè)時(shí)代

60年代后，生物分離工程技術(shù)與設(shè)備廣泛應(yīng)用。生化產(chǎn)品達(dá)600多種。3.現(xiàn)代生物制藥階段特點(diǎn)是以基因工程為主導(dǎo)，包括細(xì)胞工程、發(fā)酵工程、酶工程和組織工程為技術(shù)基礎(chǔ)。1982.10重組Ins上市，迄今已有166多種生物技術(shù)藥物投放市場，369種進(jìn)入三期臨床，760多種進(jìn)入I-II期，2600多種處于臨床前研究。三、生物制藥工藝學(xué)及課程設(shè)置性質(zhì)：是從事各種生物藥物的研究、生產(chǎn)和制劑的綜合性應(yīng)用技術(shù)科學(xué)。任務(wù)：

（1）生物藥物的來源及其原料藥物生產(chǎn)的主要途徑和工藝過程；（2）生物藥物的一般提取、分離、純化、制造原理與生產(chǎn)方法；（3）各類生物藥物的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、用途及其制造原理、工藝過程和質(zhì)量控制。第一篇生物制藥工藝基礎(chǔ)第1章生物藥物概述第2章生物制藥工藝技術(shù)基礎(chǔ)第二篇生物分離工程技術(shù)第3章～第12章（重點(diǎn)）教學(xué)內(nèi)容第三篇重要的生物藥物制造工藝第13章生化藥物第14章微生物藥物第15章生物制品課程設(shè)置考核方式出勤15%作業(yè)15%期末考試70%基本要求1.保持好的課堂紀(jì)律2.認(rèn)真聽課尤其是每章后的習(xí)題3.認(rèn)真做好課后作業(yè)參考書目《實(shí)用生物制藥學(xué)》吳梧桐人民衛(wèi)生出版社《生物技術(shù)制藥》，熊宗貴高等教育出版社《現(xiàn)代生物制藥工藝學(xué)》齊香君化學(xué)工業(yè)出版社《新編生物工藝學(xué)》（下冊）俞俊棠華東理工大學(xué)出版社《生化制藥學(xué)》林元藻人民衛(wèi)生出版社。雜志1中國抗生素雜志2藥物生物技術(shù)3生物工程學(xué)報(bào)4中國生化藥物雜志5中國醫(yī)藥工業(yè)雜志第二節(jié)生物藥物的特性、分類與用途一、生物藥物的特性二、生物藥物的分類三、生物藥物的用途一、生物藥物的特性（一）藥理學(xué)特性：1、活性強(qiáng):體內(nèi)存在的天然活性物質(zhì)。2、治療針對性強(qiáng),基于生理生化機(jī)制。3、毒副作用一般較少，營養(yǎng)價(jià)值高。4、生理副作用常有發(fā)生可能具免疫原性或產(chǎn)生過敏反應(yīng)。(二)、理化特性：1.生物材料中有效成分濃度低，雜質(zhì)種類多且含量相對較高2.生物活性物質(zhì)組成結(jié)構(gòu)復(fù)雜、穩(wěn)定性差3.生物材料易染菌、腐敗4.生物藥物制劑的特殊要求：緩釋、控釋

檢測的特殊性生物活性檢驗(yàn)和安全性檢驗(yàn)五個(gè)規(guī)范1.GAP(GoodAgriculturalPractice)－－－《藥材生產(chǎn)管理規(guī)范》

是關(guān)于植物類藥材生產(chǎn)的管理規(guī)定，目的是為了提高藥材質(zhì)量，最大限度地控制在栽培、加工和貯運(yùn)過程中農(nóng)藥、重金屬（有害元素）、微生物等對藥材的污染，保障制藥企業(yè)及醫(yī)療事業(yè)所用藥材的質(zhì)量及資源的可持續(xù)利用。2.GLP(GoodLaboratoryPractice)－－－藥品非臨床安全性試驗(yàn)規(guī)范（或藥品試驗(yàn)管理規(guī)范）

是關(guān)于診斷和防治人體的各種藥品申報(bào)審批前所進(jìn)行的非臨床安全性研究的規(guī)定。詳細(xì)規(guī)定了藥品非臨床安全性研究的組織機(jī)構(gòu)與工作人員、實(shí)驗(yàn)設(shè)備與設(shè)施的配備與管理、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的制定和管理、研究工作的實(shí)施、檔案管理、檢查監(jiān)督等方面的內(nèi)容。3.GCP(GoodClinicalPractice)－－－藥品臨床試驗(yàn)規(guī)范

是關(guān)于在人體上進(jìn)行生物醫(yī)學(xué)研究的準(zhǔn)則。旨在使進(jìn)行診斷、治療或預(yù)防用的藥品在進(jìn)行臨床研究時(shí)，在科學(xué)上和倫理道德上，都要以完善的方式進(jìn)行設(shè)計(jì)、實(shí)施、終止、稽查和報(bào)告，并保證所使用的藥品的質(zhì)量。4.GMP(GoodManufacturingPractice)－－－藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范

是藥品生產(chǎn)企業(yè)管理生產(chǎn)和質(zhì)量的基本準(zhǔn)則。詳細(xì)規(guī)定了藥品生產(chǎn)的人員、廠房、設(shè)備、衛(wèi)生、原輔料、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理、標(biāo)鑒、包裝及包裝材料等方面的內(nèi)容，適用于藥品制劑生產(chǎn)的全過程及原料生產(chǎn)中影響成品質(zhì)量的各關(guān)鍵工藝。

5.GSP(GoodSupplyPractice)－－－藥品供應(yīng)管理規(guī)范

是醫(yī)藥經(jīng)營企業(yè)保障商品質(zhì)量所實(shí)施的基本準(zhǔn)則。規(guī)定了醫(yī)藥經(jīng)營企業(yè)的計(jì)劃、購進(jìn)、驗(yàn)收、儲存、調(diào)撥、銷售、運(yùn)輸及售后服務(wù)等環(huán)節(jié)的全面質(zhì)量管理措施。二、生物藥物的分類（一）基因工程藥物（二）基因藥物（三）天然生物藥物（四）醫(yī)學(xué)生物制品定義：應(yīng)用基因工程和蛋白質(zhì)工程技術(shù)制造的重組活性多肽、蛋白質(zhì)及其修飾物。（一）基因工程藥物（1）細(xì)胞因子干擾素(IFN)類藥物（2）細(xì)胞因子白介素類和腫瘤壞死因子（3）造血功能藥物（4）生長因子類藥物（5）重組蛋白和多肽類激素（6）心血管病治療劑與酶制劑：水蛭素、尿激酶（7）重組疫苗與治療性抗體：乙肝基因疫苗，AIDS疫苗基因工程(geneticengineering)

是將不同來源的基因(DNA分子)，按預(yù)先設(shè)計(jì)的藍(lán)圖，在體外構(gòu)建雜種DNA分子，然后導(dǎo)入活細(xì)胞，以改變生物原有的遺傳特性、獲得新品種、生產(chǎn)新產(chǎn)品。蛋白質(zhì)工程(proteinengineering)是利用基因工程手段，包括基因的定點(diǎn)突變和基因表達(dá)對蛋白質(zhì)進(jìn)行改造，以期獲得性質(zhì)和功能更加完善的蛋白質(zhì)分子。定義：以基因物質(zhì)（RNA或DNA及其衍生物）作為治療的物質(zhì)基礎(chǔ)，包括基因治療用的重組目的DNA片段、重組疫苗、反義藥物和核酶等基因治療

DNA疫苗與基因藥物發(fā)展迅速，將功能基因與表達(dá)載體重組，導(dǎo)入人體細(xì)胞，使其在體內(nèi)表達(dá)活性蛋白，產(chǎn)生免疫或治療作用。已研究成功乳腺癌DNA疫苗（可能對病毒性腫瘤均可獲得成功），還有黑色瘤基因治療也取得突破（使病人晚期腫瘤消失），將病人的T-cell分離出來，用腫瘤抗原受體基因改造T-cell，再注入人體，可以對黑色素瘤產(chǎn)生有效清除作用。（二）基因藥物“今又生”是由深圳市賽百諾基因技術(shù)有限公司研制成功的、擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的一類新藥，獲得了國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的新藥證書、準(zhǔn)字號生產(chǎn)批文、藥品GMP證書，是世界首個(gè)獲準(zhǔn)上市的基因治療藥物。

今又生是腫瘤基因治療藥物，由正常人腫瘤抑制基因p53和改構(gòu)的5型腺病毒基因重組而成。前者是今又生發(fā)揮腫瘤治療作用的主體結(jié)構(gòu)，后者主要起載體作用，攜帶治療基因p53進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用。1．微生物藥物定義：是一類特異的天然有機(jī)化合物，包括微生物的初級代謝產(chǎn)物、次級代謝產(chǎn)物和微生物結(jié)構(gòu)物質(zhì)，還包括借助微生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的藥物或中間體（1）抗生素（2）酶抑制劑（3）免疫抑制劑（三）天然生物藥物生化藥物：指從生物體（動(dòng)物、植物、和微生物中獲得的天然存在的生化活性物質(zhì)（或者合成、半合成的天然物質(zhì)類似物），其有效成分和化學(xué)本質(zhì)多數(shù)比較清楚，通常按其化學(xué)本質(zhì)和藥理作用分類命名。海洋藥物：從海洋生物分離純化的活性物質(zhì)與通過海洋生物技術(shù)制造的海洋生物藥物。2．生化藥物（含海洋藥物）（1）氨基酸類藥物（2）多肽類藥物（3）蛋白質(zhì)類藥物（4）酶類藥物（5）輔酶類藥物（6）核苷酸與核酸類藥物（7）多糖類藥物（8）脂類藥物一般指：用微生物（包括細(xì)菌、噬菌體、立克次體、病毒等）、微生物代謝產(chǎn)物、動(dòng)物毒素、人或動(dòng)物的血液或組織等加工制成的預(yù)防、治療和診斷特定傳染病或其它有關(guān)疾病的免疫制劑，主要指菌苗、疫苗、毒素、應(yīng)變原與血液制品等。《新生物制品審批辦法》生物制品定義：是應(yīng)用普通的或以基因工程、細(xì)胞工程、蛋白質(zhì)工程、發(fā)酵工程等生物技術(shù)獲得的微生物、細(xì)胞及各種動(dòng)物和人源的組織和液體等生物材料制備的，用于人類疾病預(yù)防、治療和診斷的藥品。據(jù)此：除了合成或半合成的生物藥物外，其他藥物均屬生物制品（四）醫(yī)學(xué)生物制品預(yù)防用制品：分為菌苗（如卡介苗、霍亂苗）疫苗（如乙肝疫苗、流感疫苗）及類毒素（如白喉類毒素、破傷風(fēng)類毒素）；治療用制品：分特異性治療用品和非特異性治療用品，如狂犬病免疫球蛋白，白蛋白；診斷用制品：主要指免疫診斷用品，如結(jié)核菌素；1.重組DNA藥物2.基因藥物生物技術(shù)藥物3.天然生物藥物生化藥物微生物藥物海洋藥物4.合成半合成生物藥物人生長素人胰島素干擾素表皮生長因子抗癌藥物“今又生”(重組人p53腺病毒注射液,深圳賽百諾基因技術(shù)有限公司)肝素尿激酶香菇多糖維生素氨基酸抗生素氨基酸半合抗1、作為治療藥物內(nèi)分泌障礙治療劑：如胰島素、生長素等；維生素類藥物：如維生素C、維生素D3等；中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物：如人工牛黃、腦啡肽；血液系統(tǒng)藥物：如抗貧血藥、抗凝藥等；呼吸系統(tǒng)藥物：如平喘藥、祛痰劑、鎮(zhèn)咳藥等；心血管系統(tǒng)藥物：有抗血壓藥、降血脂藥等；消化系統(tǒng)藥物：有助消化藥、潰瘍治療劑等；三、生物藥物的用途抗病毒藥物：①抑制病毒核酸合成；②抑制病毒合成酶；③調(diào)節(jié)免疫功能抗腫瘤藥物：有核酸類抗代謝藥、提高免疫力抗癌藥；抗輻射藥物：如超氧化物歧化酶（SOD）；

2、作為預(yù)防藥物

活菌苗（如炭疽、卡介苗）菌苗死菌苗（如傷寒、霍亂）純化或組分菌苗（如流行性腦膜炎）滅活疫苗（又稱死疫苗，如乙型腦炎）疫苗減毒疫苗（又稱活疫苗，如麻疹疫苗）類毒素：如破傷風(fēng)類毒素3、作為診斷藥物免疫診斷試