新藥研發(fā)中藥理毒理研究的技術(shù)要求

新藥研發(fā)中藥理

毒理研究的技術(shù)要求概述申報(bào)資料的基本要求（化藥）一、概述

〖新藥評(píng)價(jià)的核心〗

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毒理學(xué)藥理學(xué)藥學(xué)

（臨床安全性）（臨床藥理學(xué)）

安全有效質(zhì)量可控

有效或高于有效是否有效吸收

劑量對(duì)主要生理為何有效分布

系統(tǒng)的影響（協(xié)同、相加）轉(zhuǎn)化、排泄

其它藥理作用量效關(guān)系體內(nèi)變化規(guī)律

發(fā)現(xiàn)新用途時(shí)效關(guān)系優(yōu)選給藥方案

毒理研究參考作用機(jī)理臨床合理用藥

毒理研究參考藥理毒理研究

（組方的必要性）（指導(dǎo)與參考）

藥理學(xué)一般/安全藥理學(xué)

主要藥效學(xué)

藥代動(dòng)力學(xué)

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致癌性遺傳毒性

生殖毒性

局部耐受性、過敏、依賴性、免疫毒性光敏和其它試驗(yàn)等

了解毒性反應(yīng)劑量、時(shí)間、強(qiáng)度、癥狀、靶器官及可逆性等，為臨床方案提供參考、預(yù)測出現(xiàn)的毒性反應(yīng)，制訂臨床防護(hù)措施、保證受試者用藥安全

毒理學(xué)局部用藥毒性全身用藥毒性急性毒性長期毒性特殊毒性目的藥理毒理在新藥研究中的地位為藥學(xué)研究提供生物學(xué)支持為臨床研究提供參考依據(jù)決定進(jìn)入臨床研究的重要依據(jù)之一藥理毒理與其它研究的關(guān)系藥理毒理與藥學(xué)建立在藥學(xué)研究的基礎(chǔ)上藥學(xué)影響因素：純度、理化特性、劑型等質(zhì)量控制：工藝、質(zhì)控和標(biāo)準(zhǔn)等藥理毒理與其它研究的關(guān)系

藥理毒理與臨床

藥理毒理研究必須了解擬臨床用藥情況為臨床研究提供必不可少的依據(jù)可依臨床需要，隨時(shí)配合進(jìn)行研究

評(píng)價(jià)新藥的安全、有效最終在臨床藥理與毒理

藥理通常先于毒理研究毒理試驗(yàn)設(shè)計(jì)必須依據(jù)藥效劑量二、技術(shù)要求藥理試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)毒理試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)

藥理試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)非臨床藥理學(xué)研究涉及的內(nèi)容主要藥效學(xué)（含作用機(jī)制）一般（安全）藥理學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)

來源：原料、制劑、批號(hào)配制：純度、含量（效價(jià)）、溶媒、終濃度、儲(chǔ)存基本情況：來源、種屬、品系、合格證、飼養(yǎng)條件動(dòng)物情況：體重、性別、數(shù)量、實(shí)驗(yàn)環(huán)境：飼養(yǎng)和居住條件、溫度、光線基本情況：儀器設(shè)備和試劑來源、批號(hào)藥理-主要藥效

受試藥物試驗(yàn)動(dòng)物試驗(yàn)儀器

動(dòng)物模型：選擇依據(jù)給藥途徑：擬臨床途徑給藥時(shí)間：反映最佳療效給藥體積：根據(jù)不同動(dòng)物的限量要求劑量設(shè)計(jì)：體內(nèi)：3個(gè)劑量-量效關(guān)系（最小有效劑量或者ED50倍數(shù)遞增）體外：>5個(gè)劑量-量效曲線藥理-主要藥效

試驗(yàn)方案觀察指標(biāo)：針對(duì)特點(diǎn)、定量或半定量指標(biāo)觀察時(shí)間：能反映發(fā)揮藥效的基本過程試驗(yàn)對(duì)照：空白、模型、陽性藥、溶媒試驗(yàn)結(jié)果：實(shí)測數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法試驗(yàn)結(jié)論：客觀、真實(shí)、專家分析參考文獻(xiàn)：原文、譯文藥理-主要藥效

試驗(yàn)方案目的：側(cè)重觀察心血管、呼吸、精神神經(jīng)系統(tǒng)，根據(jù)藥物特點(diǎn)增加有關(guān)系統(tǒng)的觀察技術(shù)要求：基本同藥效研究劑量設(shè)置：參考主要藥效劑量，一般2-3個(gè)劑量給藥途徑：擬臨床途徑或在體研究動(dòng)物：盡量使用清醒動(dòng)物藥理-一般藥理一般藥理基本要求可考慮免做安全性藥理研究的藥理作用較明確的局部用藥，如皮膚、眼科（全身分布很少）細(xì)胞毒類的藥物用于治療晚期癌癥病人生物技術(shù)產(chǎn)品，有高特異性結(jié)合受體靶點(diǎn)，評(píng)價(jià)安全性藥理學(xué)終點(diǎn)往往作為毒理學(xué)或/和藥效學(xué)的一部分，可減免。若為創(chuàng)新的治療類型的生物技術(shù)產(chǎn)品和/或這些產(chǎn)品沒有高特異性受體結(jié)合的靶點(diǎn)應(yīng)考慮做。藥理-一般藥理ICH指南

了解藥物在體內(nèi)的代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)過程了解不同種屬動(dòng)物之間的差異解釋藥效和毒性作用為毒性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與結(jié)果分析提供依據(jù)為臨床研究設(shè)計(jì)提供參數(shù)

評(píng)價(jià)有效、安全的重要組成部分之一

藥理-藥代動(dòng)力學(xué)

動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究的目的

創(chuàng)新藥新制劑（速、緩、控釋制劑）改變途徑的制劑（可能明顯影響安全性和有效性）改酸根或堿基藥理-藥代動(dòng)力學(xué)

藥代動(dòng)力學(xué)涉及的新藥范圍藥代動(dòng)力學(xué)的數(shù)學(xué)模型主要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)：藥-時(shí)曲線、藥-時(shí)曲線下面積（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血藥濃度（Cmax）、達(dá)峰時(shí)間（Tmax）、半衰期（t1/2）、表觀分布容積（V）、總清除率（CLs）、消除速度（Ke）等藥物體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄(ADME)特征蛋白結(jié)合或藥物的相互影響口服制劑-生物利用度研究

藥理-藥代動(dòng)力學(xué)

藥代動(dòng)力學(xué)研究內(nèi)容

動(dòng)物：要求嚙齒類和非嚙齒類兩種動(dòng)物，至少一種動(dòng)物與藥效、毒性試驗(yàn)一致盡量在清醒狀態(tài)下試驗(yàn)口服給藥不宜用兔等食草動(dòng)物有些情況可考慮使用一種動(dòng)物藥理-藥代動(dòng)力學(xué)

考慮要點(diǎn)結(jié)果與分析：詳述方法學(xué)提供數(shù)學(xué)模型和主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中有關(guān)吸收,分布,代謝和排泄試驗(yàn)的研究結(jié)果對(duì)出現(xiàn)的矛盾結(jié)果，如出現(xiàn)高、中劑量的AUC重疊；不同動(dòng)物或不同給藥途徑的參數(shù)相差較大的結(jié)果進(jìn)行分析。對(duì)臨床給藥劑量、給藥次數(shù)和間隔、給藥途徑等方案設(shè)計(jì)提出建議。藥理-藥代動(dòng)力學(xué)

毒理試驗(yàn)

毒理試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)

急性（單次給藥）毒性長期（重復(fù)給藥）毒性致突變（遺傳毒性）生殖毒性致癌性其它毒性（過敏性、溶血性、光毒性、免疫毒性、藥物依賴性等試驗(yàn)）毒理研究

毒理研究范圍

化學(xué)藥品：原料、制劑生物制品：制劑中藥：原料、制劑、浸膏動(dòng)物同藥效試驗(yàn)嚙齒類和非嚙齒類兩種，如大鼠、犬或猴等。理由充分，一種相關(guān)動(dòng)物毒理研究-共性問題

受試藥物試驗(yàn)動(dòng)物

急性（單次給藥）毒性

毒理研究-急毒

目的意義

了解新藥急性毒性強(qiáng)度

計(jì)算新藥相對(duì)毒性參數(shù)

為臨床毒副反應(yīng)監(jiān)護(hù)提供參考依據(jù)

為長期毒性、蓄積性毒性和特殊毒性試驗(yàn)選擇劑量提供依據(jù)

其它方面

毒理研究-急毒

動(dòng)物嚙齒類----小鼠或大鼠非嚙齒類----犬或其它一類藥至少必須用二種動(dòng)物(嚙齒類及非嚙齒類各一種,其中非嚙齒類宜用Beagle犬);其它類酌情用二種動(dòng)物小鼠18-22g,同次體重相差不超過4g;大鼠120-150g,同次體重不超過20g;犬用成年犬♀♂各半

毒理研究-急毒

指動(dòng)物單次給藥后引起50％動(dòng)物死亡的劑量。LD50值的意義是：LD50越小表示藥物的急性毒性越大。動(dòng)物：小鼠、大鼠等動(dòng)物與分組：一般5組；每組10只雌、雄各半。試驗(yàn)前禁食給藥途徑：臨床給藥途徑觀察14天，進(jìn)行大體解剖觀察，如有改變-病理檢查毒理研究-急毒

LD50試驗(yàn)

指動(dòng)物單次大劑量給藥或在24小時(shí)內(nèi)接受多次大劑量受試藥物后，動(dòng)物在短期內(nèi)出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的毒性反應(yīng)，但是又不引起動(dòng)物死亡的最大劑量動(dòng)物：小鼠、大鼠、犬等動(dòng)物數(shù)：小動(dòng)物20只；大動(dòng)物4只雌、雄各半。試驗(yàn)前動(dòng)物應(yīng)注意禁食給藥途徑：臨床給藥途徑觀察14天，進(jìn)行大體解剖觀察，如有改變-病理檢查毒理研究-急毒

最大耐受量試驗(yàn)（MTD）

該試驗(yàn)多用于中藥和毒性較小的其它藥物研究指藥物以最高濃度和最大容積的給藥，劑量可能并未達(dá)到最大耐受的劑量，所以該劑量被稱為最大給藥量。具體要求可參照最大耐受量試驗(yàn)。

低毒藥物，口服給藥：5g（或ml）/kg動(dòng)物數(shù)一般≥5只，大鼠禁食一夜，小鼠禁食4－6小時(shí)，觀察14天，如無死亡，則無必要進(jìn)行更高劑量如動(dòng)物在5g/kg出現(xiàn)死亡，可選擇較低劑量毒理研究-急毒

最大給藥量試驗(yàn)限量試驗(yàn)長期（重復(fù)給藥）毒性

毒理研究-長毒

觀察動(dòng)物在給予超過臨床劑量（數(shù)倍或數(shù)十倍）和用藥周期（3-4倍以上）的情況下所出現(xiàn)的毒性反應(yīng)設(shè)法發(fā)現(xiàn)引起毒性反應(yīng)的劑量、劑量與毒性之間的關(guān)系、中毒表現(xiàn)和程度、主要毒性靶器官或組織及可逆程度等預(yù)測臨床研究階段可能的安全范圍和毒性，預(yù)先制定防治措施或避免某些有特殊疾病患者的使用，減少臨床可能的風(fēng)險(xiǎn)為臨床試驗(yàn)初始劑量和指標(biāo)的選擇等提供重要參數(shù)

毒理研究-長毒

長期毒性研究目的通常長毒始于主要藥效、安全藥理、單次給藥毒性、初步藥代動(dòng)力學(xué)（如果已經(jīng)可獲得）等試驗(yàn)之后有些藥物側(cè)重比較毒理學(xué)的研究，如新的劑型、改變酸根或堿基、改變給藥途徑等。毒理研究-長毒

試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)-基本原則l

動(dòng)物的種類

常用大鼠和犬或敏感動(dòng)物。創(chuàng)新藥一般2種以上，雌雄各半。生物制品多用大鼠和猴（種屬特異性可特殊）l

動(dòng)物的年齡與數(shù)量

大鼠試驗(yàn)3月內(nèi)：6-8周齡；>3月：5-6周齡犬：一般選用性成熟的，6-10月；猴：3.5-4.5年根據(jù)試驗(yàn)周期長短確定每組動(dòng)物數(shù)。原則：試驗(yàn)結(jié)束時(shí)小動(dòng)物每組動(dòng)物數(shù)應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求；大動(dòng)物的數(shù)應(yīng)滿足毒理學(xué)評(píng)價(jià)要求；一般大鼠為10-30只，雌雄各半