關于疼痛的治療藥物

臨床藥理學

ClinicalPharmacology

疼痛的治療藥物山西醫(yī)科大學藥理教研組

主講：王明正教授一、疼痛與鎮(zhèn)痛藥

〔PainandAnalgesics)疼痛：傷害刺激–傳入–痛感覺–痛反響表現(xiàn)：感覺疼痛的同時伴有運動性、植物性內臟反響和情緒變化。疼痛的性質包括銳痛、鈍痛兩種類型：銳痛〔刺痛、快痛〕：特點：感覺清楚、鋒利、定位明確、迅速發(fā)生和消失、伴情緒變化。鈍痛〔灼痛、酸痛、脹痛、絞痛〕〔1〕灼痛：特點：形成慢、時間長、定位差、不易忍受，伴隨自主神經系統(tǒng)反響；〔2〕酸痛、脹痛、絞痛，屬內臟或深組織痛，性質不易描述，定位很差、伴情緒變化和內臟軀體反響；一、疼痛與鎮(zhèn)痛藥

〔PainandAnalgesics)鎮(zhèn)痛藥〔analgesics〕是一類作用于CNS緩解疼痛的藥物。用于各種原因引起的急慢性疼痛。1806年德國藥師從阿片中提取獲得嗎啡;20世紀50年代前后合成了哌替啶、美沙酮、埃托啡和芬太尼等一系列具有嗎啡樣作用的強效鎮(zhèn)痛藥物。鎮(zhèn)痛藥的概念

〔一〕中樞鎮(zhèn)痛藥〔二〕解熱鎮(zhèn)痛藥〔三〕抗神經痛藥鎮(zhèn)痛藥分類

〔四〕抗偏頭痛藥臨床用于治療疼痛藥物包括〔五〕解痙止痛藥1〕天然品：嗎啡(morphine)、可待因(codeine)2〕人工合成品：哌替啶〔pethidine,度冷丁dolantin)3〕其他：羅痛定(rotundine)、曲馬朵麻醉性鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥分類

抗偏頭痛藥5-HT受體阻斷藥：美西麥角5-HT1受體沖動劑：舒馬曲坦麥角類生物堿：麥角胺β受體阻斷藥：普萘洛爾鈣通道阻滯藥：尼膜地平鎮(zhèn)痛藥分類

鎮(zhèn)痛藥分類

解痙止痛藥維生素K：V-k3硝酸酯類：硝酸甘油M受體阻斷藥：阿托品

二、常用鎮(zhèn)痛藥簡介

Thebriefintroductionofanalgesics講述內容★〔一〕中樞鎮(zhèn)痛藥:★〔三〕治療神經痛的藥物:★〔二〕解熱鎮(zhèn)痛藥:1〕天然品：嗎啡(morphine)、可待因(codeine)2〕人工合成品：哌替啶〔pethidine,度冷丁dolantin);安那度(anadol)；美沙酮〔methadone);鎮(zhèn)痛新(fortral又名噴他佐辛pentazocine);二氫埃托啡(dihydroetorphine)；〔一〕麻醉性鎮(zhèn)痛藥：3〕其他：曲馬朵(tramadol)羅痛定(rotundine)布桂嗪(bucinnazine又名強痛啶)現(xiàn)開發(fā)新藥：依那朵林、舒芬太尼等〔一〕麻醉性鎮(zhèn)痛藥：〔一〕麻醉性鎮(zhèn)痛藥：嗎啡(morphine)【藥理作用】〔中樞、心血管、平滑肌、免疫〕1、中樞神經系統(tǒng)作用：〔1〕鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、欣快感；〔2〕抑制呼吸；〔3〕鎮(zhèn)咳；〔4〕其它：縮瞳、惡心、嘔吐、抗利尿；2、心血管系統(tǒng)：擴血管，降血壓，增高顱內壓；3、平滑肌：興奮胃腸、膽道、輸尿管平滑肌、奧狄氏、膀胱括約??；〔一〕麻醉性鎮(zhèn)痛藥：〔一〕麻醉性鎮(zhèn)痛藥：4.抑制免疫系統(tǒng)：抑制淋巴細胞增殖減少細胞因子的分泌減弱自然殺傷細胞的細胞毒作用抑制HIV蛋白誘導的免疫反響作用機制嗎啡受體腦內分布

mechanismofaction阿片受體亞型及功能腦啡肽Nnkephalin抗痛系統(tǒng)抗痛系統(tǒng)研究史嗎啡受體腦內分布

脊髓膠質區(qū)、丘腦內側、腦室及導水管周圍灰質：

疼痛刺激的傳入、痛覺的整合及感受；

邊緣系統(tǒng)：

情緒及精神活動。

藍斑核：

欣快感;中腦蓋前核：縮瞳；

延腦孤束核：鎮(zhèn)咳、抑制呼吸、交感張力降低；極后區(qū)、孤束核：胃腸道活動；迷走神經背核等部位：胃腸道活動；回腸及輸精管等部位

亦存在嗎啡受體。

mechanismofaction

阿片受體亞型及功能已發(fā)現(xiàn)8種亞型，介紹清楚的幾種：μ1：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、欣快感、依賴性；μ2：呼吸抑制，降低胃腸運動；Δ：鎮(zhèn)痛、抑制呼吸、降血壓、欣快感；Κ：鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、縮瞳；Θ：鎮(zhèn)痛、抑制呼吸、降血壓、縮瞳、欣快感；Σ：呼吸興奮、心率加快、升壓、擴瞳、幻覺；

mechanismofaction腦啡肽Nnkephalin腦內阿片受體的存在，意味著腦內有相應內源性配體存在。繼后從腦中別離出兩個具有嗎啡樣活性的五肽物質：甲硫氨酸腦啡肽〔M-enkephalin〕亮氨酸腦啡肽〔L-enkephalin〕垂體中別離出有：α、Β、γ-內啡肽〔endorphin〕等

mechanismofaction痛覺沖動產生傳入神經末梢釋放谷氨酸、P物質痛覺沖動傳入中樞痛覺產生釋放內源性阿片肽激動阿片受體抑制腺苷酸環(huán)化酶促進K+外流、減少Ca2+內流谷氨酸釋放減少P－物質釋放減少突觸后膜超級化阻滯痛覺信號的傳遞產生鎮(zhèn)痛作用morphinereceptor抑制腺苷酸環(huán)化酶促進K+外流、減少Ca2+內流谷氨酸釋放減少P－物質釋放減少前膜遞質釋放↓、后膜超級化阻滯痛覺信號的傳遞產生鎮(zhèn)痛作用特定的神經元

mechanismofaction〔一〕麻醉性鎮(zhèn)痛藥：主要適應癥如燒傷、創(chuàng)傷、術后痛、晚期癌痛、內臟絞痛以及心肌堵塞引起的劇痛，而對膽絞痛和腎絞痛需加用M膽堿受體阻斷藥如atropine等。【用途】

(1)鎮(zhèn)痛：〔一〕麻醉性鎮(zhèn)痛藥：1、抑制呼吸：2、擴張血管：3、鎮(zhèn)靜：藥理根底【用途】

(2)心源性哮喘：〔一〕麻醉性鎮(zhèn)痛藥：(3)止咳：可待因用于治療干咳無痰的病人。(4)止瀉：一般以阿片酊配成復方制劑用于嚴重單純性腹瀉的治療?！居猛尽?/p>

【臨床藥動學】吸收：口服易吸收，首過效應明顯，生物利用度低，常用皮下注射〔SC〕30分吸收60%。分布：游離型分布到全身，可透過胎盤屏障，小量通過血腦屏障，PPBR：33-37%;代謝:肝60-70%與葡萄糖醛酸結合；10%脫甲基成去甲嗎啡；20%為游離型；排泄：大局部自腎排出，小量經乳腺及膽汁排出，血漿t1/2為2.5-3.5小時；【不良反響】(1)一般反響:惡心、嘔吐、眩暈、呼吸輕度抑制等。(2)耐受性與成癮性:產生依賴性，戒斷病癥，虛脫。(3)急性中毒：三聯(lián)癥呼吸慢瞳孔小昏

迷【禁忌癥】

(1)診斷未明的急腹癥；(2)支氣管哮喘、阻塞性肺疾?。?3)哺乳期和分娩止痛；(4)顱外傷、顱內高壓；(5)防止長期大劑量用藥；同類藥與嗎啡比較可待因：作用弱、成癮性小、主要治療干咳；哌替啶：無鎮(zhèn)咳、無便秘、因興奮中樞現(xiàn)已少用;安那度：起效快、時間短、短時止痛，成癮輕；美沙酮：與嗎啡相同，時間長，成癮慢，可脫毒;埃托啡：作用強、毒性小，松弛平滑肌，舌下含服；曲馬朵：不影響呼吸、心血管、無便秘，久用成癮；強痛啶：作用弱，用于頭疼、神經、炎性、外傷痛；鎮(zhèn)痛新：局部沖動劑，升血壓、加快心率、可脫毒；同類藥與嗎啡比較依賴性的治療“戒毒〞三步法：〔一〕戒毒第一步：脫毒治療〔二〕戒毒第二步：康復治療〔三〕戒毒第三步：回歸社會〔一〕戒毒第一步脫毒治療主要緩解或消除吸毒者戒斷綜合癥，減輕患者的不適反響，解除病人的痛苦。主要采用以下兩種方法：1、藥物治療2．四梯度戒毒治療1、藥物治療(1)阿片受體沖動藥：原理：替代藥物遞減療法。用維持時間長、成癮性較低的阿片μ-受體沖動藥來局部滿足吸毒者的要求，然后將藥量逐漸減少，使戒斷病癥逐漸消失，在兩周內可到達平穩(wěn)脫毒的目的?！惨弧辰涠镜谝徊?2)非阿片類受體沖動藥：非阿片類藥物僅起輔助治療作用?？蓸范?、洛非西定成癮者停藥后，藍斑核放電增加，出現(xiàn)戒斷病癥?？蓸范ā⒙宸俏鞫ㄒ种扑{斑核放電，從而減輕戒斷病癥，故可用于脫毒?！惨弧辰涠镜谝徊?．四梯度戒毒方案(1)前23d給阿片受體沖動藥；(2)隨后23d給局部沖動藥；(3)接著一周給予非阿片類藥物過渡；(4)最后給阿片受體拮抗藥?！惨弧辰涠镜谝徊健捕辰涠镜诙娇祻椭委熤饕乐菇涠竞髲臀?5%以上〕。1、長效嗎啡受體沖動劑長期維持給藥：目的：消除患者對毒品的渴求。如美沙酮、長效制劑-乙酰美沙酮等。2、給予嗎啡受體拮抗劑〔納洛酮〕目的：消除患者的欣快感，減弱其機體依賴性，逐步消除“渴求〞行為，有效防止復吸。morphine〔三〕戒毒第三步回歸社會回歸社會是徹底恢復患者健全的人格和行為模式的過程。在這一階段常由心理醫(yī)生對其進行相當長期、耐心的心理行為矯正，要求患者脫離吸毒環(huán)境。morphine(二)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有抗炎、抗風濕作用的藥物。它們在化學結構上雖屬不同類別，但有相似的藥理作用、作用機制和不良反響。〔一〕非選擇性環(huán)氧酶抑制藥1、水楊酸類：阿司匹林〔aspirin〕2、苯胺類：醋氨酚(acetaminophen)3、吡唑酮類：保泰松(phenylbutazone)4、有機酸類：包括以下三類：(二)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs解熱鎮(zhèn)痛藥分類：(二)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs4、有機酸類：乙酸類：吲哚美辛、甲芬那酸氯芬那酸、雙氯芬酸丙酸類:布洛芬〔ibuprofen)烯酸類:吡羅昔康〔piroxicam);美洛昔康〔meloxicam)〔二〕選擇性環(huán)氧酶抑制藥：尼美舒利、美洛昔康、塞來昔布、諾芬昔布(二)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs磷脂磷脂酶A2花生四烯酸還氧酶酯氧酶內過氧化物作用機制PGI2PGE2TXA2白三烯收縮支氣管血管通透性血管擴張PTS解聚致熱、致痛、致炎血管收縮PTS聚集解熱鎮(zhèn)痛藥〔－〕減熱、鎮(zhèn)痛、抗炎血管擴張PTS解聚——阿斯匹林〔aspirin)【藥理作用】(1)解熱、鎮(zhèn)痛：(2)消炎抗風濕：(3)抗血小板聚集：(二)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs代表藥:抗血小板聚集機制：低濃度阿司匹林能使PG合成酶活性中心的絲氨酸乙?；Щ睿豢赡娴匾种蒲“瀛h(huán)氧酶，減少血小板中血栓素A2(TXA2)的生成，抑制血小板聚集，抗血栓形成，到達抗凝作用。(二)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs為什么低濃度阿司匹林抗血栓？小劑量(50-100mg)阿司匹林對血小板中PG合成酶敏感對血管中PG合成酶不敏感因此，臨床上用于防止血栓形成，以治療缺血性心臟病和腦缺血病患者。(二)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs【臨床適應癥】(1)解熱鎮(zhèn)痛:發(fā)熱、頭痛、牙痛、神經痛、關節(jié)、肌肉和痛經。(2)血拴形成〔缺血性心臟病75mg,腦病30-50mg;(3)膽道蛔蟲癥〔代謝物呈酸，蛔蟲厭酸〕；(二)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs吸收：口服吸收快，受PH、崩解、溶出、顆粒、排空影響。0.5-2h血藥濃度達頂峰。分布：吸收后分布到關節(jié)及全身，可透過血腦、胎盤屏障，PPBR：80-90%;代謝：肝內大局部與甘氨酸結合，少局部與葡萄糖醛酸結合，另有小局部氧化成龍膽酸。消除：代謝產物自腎排出，口服1克以下按恒比消除t1/2為2-3h,1克以上t1/2延長,可達15-30h.【體內過程】

(二)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs【不良反響】1．胃腸道反響：惡心、嘔吐；2.凝血障礙：出血；3．過敏反響：皮疹、阿司匹林哮喘；4．水楊酸反響：耳鳴、眩暈、聽力下降；5．瑞夷(Reye)綜合征：(二)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugsReyesyndrome指病毒性感染伴有發(fā)熱的青少年，服用阿司匹林后可出現(xiàn)短期發(fā)熱、驚厥、頻繁嘔吐、顱內高壓與昏迷及可有一過性肝功能異常等。原因：可能與此藥抑制體內干擾素的形成，降低機體抗病毒能力，造成嚴重肝功能不良和急性腦水腫等。(二)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs同類藥與阿斯匹林比較醋氨酚：幾無抗炎抗風濕作用，兒童解熱首選。保泰松：抗炎抗風濕強,解熱鎮(zhèn)痛弱,毒性大。(二)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs同類藥與阿斯匹林比較吲哚美辛：解熱鎮(zhèn)痛抗炎抗風濕作用強，毒性較大包括：胃腸反響、過敏、造血系統(tǒng)、中樞反響。雙氯芬酸：抗炎最強,有解熱鎮(zhèn)痛,不良反響少。(二)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs同類藥與阿斯匹林比較布洛芬、萘普生：解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用較強，胃腸道反響輕，目前較常用。吡羅昔康：作用持續(xù)時間長，不良反響少。(二)解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs〔三〕抗神經痛的藥物

Anti—neuralgicdrugs神經痛治療藥物大局部都是經過臨床試用發(fā)現(xiàn)可能有效，再進行系統(tǒng)臨床研究，然后回到實驗室研究，探討其機制，推動新藥研究開展。1)抗癲癇藥：2)抗抑郁劑：3)

局部麻醉藥：4)

其他藥物：包括四類〔三〕抗神經痛的藥物

Anti—neuralgicdrugs1)抗癲癇藥包括：苯妥英鈉(phenyoinsodium)卡馬西平(carbamazepine)丙戊酸(sodiumvalproate)加巴噴丁(Gabapentin)噻加賓(tiagabineTGB)

托吡酯(topiramateTPM)常用藥〔三〕抗神經痛的藥物

Anti—neuralgicdrugs

★目前證明有效的藥物：★卡馬西平和加巴噴?。弧飫游锬Ｐ蜕嫌行У乃帲罕桨捅韧?、氯硝安定、丙戊酸、托吡酯、噻加賓；★已被美國FDA批準治療偏頭痛的藥：

丙戊酸鈉。

〔三〕抗神經痛的藥物

Anti—neuralgicdrugs2)抗抑郁劑包括：一代:阿米替林(amitriptyline)氯丙米嗪(cloimipramine)二代:帕羅西丁(paroxetine)西地蘭(citaloprame)三代:拉法新(venlafaxine)常用藥〔三〕抗神經痛的藥物

Anti—neuralgicdrugs抗抑郁劑的鎮(zhèn)痛機制：(1)激活K+通道，阻斷Ca2+通道。(2)可能與內源性阿片受體有關。(3)沖動突觸前膜α2受體，激活NA釋放的負反響機制，減少NA的釋放，降低交感神經功能，降低痛反響?！踩晨股窠浲吹乃幬?/p>

Anti—neuralgicdrugs★抗抑郁劑的用途：★第一代抗抑郁劑對帶狀皰疹神經痛、慢性腰背痛、慢性緊張性頭痛、糖尿病性和非糖尿病性多發(fā)神經炎性疼痛等神經痛具有鎮(zhèn)痛作用，已得到臨床證實?！踩晨股窠浲吹乃幬?/p>

Anti—neuralgicdrugs★第二、三代抗抑郁劑：★選擇性5-HT重吸收抑制劑：帕羅西丁(paroxetine)西地蘭(citaloprame)★NA、5—HT雙重吸收抑制劑：拉法新(venlafaxine)

不良反響較少，國外正在系統(tǒng)研究。〔三〕抗神經痛的藥物

Anti—neuralgicdrugs3)

局部麻醉藥：

利多卡因：是Na+通道阻斷劑。1961年：發(fā)現(xiàn)iv可緩解術后疼痛；1982年Boas等報告可緩解中樞和外周神經痛。90年代末期美國FDA批準了利多卡因貼片局部貼敷治療帶狀皰疹神經性疼痛和其他神經痛。〔三〕抗神經痛的藥物

Anti—neuralgicdrugs

由于利多卡因心臟毒性和中樞神經系統(tǒng)的不良反響及給不便而臨床使用受限。美西律(mexiletine)其化學結構與利多卡因近似，也是一個Na+通道阻斷劑，目前正處研究中?！踩晨股窠浲吹乃幬?/p>

Anti—neuralgicdrugs4)其他藥物：(1)神經妥樂平(NeurotrropinNT)(2)氯胺酮(Ketamine)(3)曲嗎朵(tramadol)(4)普瑞巴林〔pregabalin〕〔三〕抗神經痛的藥物

Anti—neuralgicdrugs【藥理作用】神經妥樂平對慢性縮窄性神經損傷動物模型具有明顯的鎮(zhèn)痛作用，一次用藥鎮(zhèn)痛作用可持續(xù)50分鐘以上。特點：對正常痛閾動物的鎮(zhèn)痛作用弱，對痛閾低下或痛覺過敏動物的鎮(zhèn)痛作用強。〔三〕抗神經痛的藥物

Anti—neuralgicdrugs【抗神經痛的機制】①通過沖動脊髓背角神經元的5—HT3和α2受體，激活疼痛的下行抑制系統(tǒng)。②阻斷緩激肽釋放，間接阻斷M和B2受體功能，抑制神經損傷后炎癥過程。③改善外周局部血液循環(huán)，產生神經營養(yǎng)作用，有利于神經損傷的修復?！踩晨股窠浲吹乃幬?/p>

Anti—neuralgicdrugs神經妥樂平的臨床評價70年代：開始臨床試用，主要治療骨關節(jié)、軟組織、外周神經創(chuàng)傷性神經痛和偏頭痛，均獲較好的治療效果。日本東京大學醫(yī)學部：觀察神經妥樂平治療糖尿病性神經功能障礙，發(fā)現(xiàn)：對自發(fā)疼痛的改善率為70％－100％；對麻木感和冷感的改善率65％。神經妥樂平的臨床評價1987年：日本:治療三叉神經痛，有效率為38％，未見明顯不良反響。我國第一軍醫(yī)大學附屬南方醫(yī)院：治療腦梗死后的丘腦痛，其效果高于三環(huán)類抗抑郁劑、抗癲癇藥和美西律。靜脈麻醉劑，興奮性氨基酸NMDA受體拮抗劑，多采用椎管內注射法治療神經痛，主要問題是不良反響明顯。(2)氯胺酮(Ketamine)(3)曲嗎朵(tramadol)嗎啡μ—受體弱沖動劑兼具單胺重吸收抑制作用用于治療神經性疼痛。(4)普瑞巴林〔pregabalin〕商品名：Lyrica2004年在英國上市，同年12月獲美國許可藥理作用沖動GABA受體，并能與鈣通道結合，調節(jié)鈣內流，影響GABA能神經功能。臨床用途外周性神經痛、局部性癲癇發(fā)作的輔助治療不良反響主要為眩暈、嗜睡。1、按臨床需要選藥2、按藥理作用選藥3、癌痛的鎮(zhèn)痛治療4、配伍用藥5、非處方藥6、術后鎮(zhèn)痛三、鎮(zhèn)痛藥的選藥原那么合理選藥原那么〔1〕輕癥慢性疼痛：可選NSAID；〔2〕中度疼痛：可用可待因、鎮(zhèn)痛新，可與NSAID合用；〔3〕嚴重疼痛：用高效藥嗎啡、哌替啶，可加用NSAID；〔4〕致命性疼痛：用高效藥加用鎮(zhèn)靜藥或吩噻嗪類藥物；1、按臨床需要選用鎮(zhèn)痛藥:嗎啡有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、產生欣快感，適宜晚期癌痛；哌替啶作用弱、抑制呼吸、興奮中樞，現(xiàn)日趨少用；可待因鎮(zhèn)痛作用中等、毒性小，多與NSAID配伍使用。如：可待因+

阿斯匹林

Co-codaprin可待因+對乙酰氨基酚Co-codamol

2、按藥理作用選藥

根據(jù)癌痛性質、原因推行三階梯方法：〔1〕輕度疼痛：主要選用NSAIDs，醋氨酚、布洛芬等；〔2〕中度疼痛:可用可待因、氨酚待因、鎮(zhèn)痛新，曲馬朵；〔3〕嚴重疼痛:用高效藥嗎啡、哌替啶、美沙酮、埃托啡；

3、癌痛的鎮(zhèn)痛治療：

4、配伍用藥：〔1〕兩種以上合用：〔2〕與中樞抑制藥或中樞興奮藥合用：〔3〕與抗過敏藥、糖皮質激素合用：〔4〕與中草藥合用。但有些復方不優(yōu)于單方，且不良反響增加。

5、非處方藥：NSAIDs的復方或單方制劑已成為非處方藥，患者可自行購藥。對非處方藥要求：必須在說明書中將藥品中的成分、作用、用途、適應癥、不良反響等寫清楚。

6.術后鎮(zhèn)痛〔1〕止痛藥物〔2〕止痛藥物給藥方法:①1,2,6,三磷酸肌醇②膽鹼酯酶抑制劑①均衡鎮(zhèn)痛⑥超前鎮(zhèn)痛②病人自控鎮(zhèn)痛術③恒速靜脈輸液泵

④硬膜外給藥⑤體腔內給藥是一種抗炎鎮(zhèn)痛藥，可抑制花生四烯酸代謝產物PG和白三烯B4的生成。因不影響正常組織內花生四烯酸代謝，故減少了副作用的發(fā)生，術后鎮(zhèn)痛效果明顯，且可以持續(xù)數(shù)日。①1,2,6,三磷酸肌醇〔1〕止痛藥物

②膽鹼酯酶抑制劑〔1〕止痛藥物研究發(fā)現(xiàn)：硬膜外使用膽鹼酯酶抑制劑，可產生劑量依賴性鎮(zhèn)痛作用。新斯的明注入關節(jié)腔可產生滿意的止痛效果。①均衡鎮(zhèn)痛〔2〕止痛藥物給藥方法:聯(lián)合用藥和經多途徑給藥，使藥物作用于不同的部位和水平，產生相互協(xié)同作用，到達滿意的止痛效果。如：硬膜外使用嗎啡、丁哌卡因、腎上腺素，并參加小劑量氯胺酮，止痛效果良好。用計算機化注射泵經不同途徑〔靜脈，硬膜外和腦室〕給藥，來到達病人自我控制給藥的新技術。優(yōu)點：劑量個體化、術后止痛效果好，呼吸抑制少?！?〕止痛藥物給藥方法:②病人自控鎮(zhèn)痛術：據(jù)病人術后疼痛強度變化，調節(jié)藥物輸入速度，使止痛藥的血藥濃度保持在穩(wěn)態(tài)水平，從而到達最正確止痛效果。〔2〕止痛藥物給藥方法:③恒速靜脈輸液泵：阿片類藥物硬膜外應用在脊髓水平阻斷傷害性刺激；激活內源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)。

阿片類藥物與局麻藥、NSAID等聯(lián)合應用?！?〕止痛藥物給藥方法:④硬膜外給藥:胸膜間阻滯〔IPB〕：胸膜間注入局麻藥，產生胸壁神經阻滯，止痛效果良好。膝關節(jié)手術中在關節(jié)腔內注入新斯的明或小劑量嗎啡，止痛作用明顯?！?〕止痛藥物給藥方法:⑤體腔內給藥：

防止外周和中樞痛敏化形成，減輕術后疼痛。目前采用的方法包括:A.區(qū)域阻滯B.預先應用NSAIDC.預先應用中樞抑制藥如阿片類藥D.采用聯(lián)合鎮(zhèn)痛措施〔2〕止痛藥物給藥方法:⑥超前鎮(zhèn)痛長期以來人們對偏頭痛、風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、背痛、癌性痛以及神經性疼痛等病因、病理性的認識尚很浮淺，對慢性疼痛的病因學與藥理學的認識緩慢。因此，大局部病的治療仍很困難，必須長期大劑量用藥。雖然經30多年的努力，均未獲得滿意解決。四、鎮(zhèn)痛藥的研究進展

可喜的是，近幾年對慢性疼痛及神經源性疼痛的病因學方面有了突破性進展，使慢性疼痛的病理、生理和治療學的概念發(fā)生了根本性轉變。基于對慢性疼痛的深刻認識，以疼痛產生機制為靶目標，開發(fā)出一批新型鎮(zhèn)痛劑，現(xiàn)將新藥開發(fā)思路介紹如下：四、鎮(zhèn)痛藥的研究進展1、抑制激肽受體2、抑制環(huán)氧化酶3、抑制NO合酶4、辣椒素衍生物5、拮抗速激肽受體6、拮抗興奮性氨基酸受體7、沖動煙堿受體鎮(zhèn)痛藥的作用靶點四、鎮(zhèn)痛藥的研究進展1、激肽受體抑制劑★激肽是一種致痛原，產生于受損組織或創(chuàng)傷局部，尤其是炎癥期。可增加人體對疼痛的感受力和時程。★研究最多的是緩激肽(bradykinin)和胰激肽(kallidin)，兩者均先作用于B2.R，它們的活性代謝物沖動B1受體致痛，兩種受體的基因已被克隆，并證實屬G蛋白偶聯(lián)受體超家族。其致痛機制如下：緩激肽致痛機制

緩激肽磷脂酶蛋白激酶Ｃ緩激肽活化沖動Ｂ2受體感覺神經去極化增加細胞膜對Ｎａ+的傳導疼痛反響Ｂ2受體為靶位，緩激肽的肽結構為根底，尋找選擇性Ｂ2受體拮抗劑?！镒钣邢Ｍ氖荋OE140，它是一種高效、長效的緩激肽拮抗劑?！锝鼇戆l(fā)現(xiàn)在炎癥期，隨著痛敏增加，Ｂ1受體上調。因此，Ｂ1受體拮抗劑如亮氨酸8des、Arg9緩激肽也可作為鎮(zhèn)痛劑。Ｂ2受體拮抗劑開發(fā)現(xiàn)狀抑制環(huán)氧酶(cyclooxygenase，COX)可產生抗炎作用。1991年發(fā)現(xiàn)COX

有

COX-1

和COX-2兩種同工酶。

可保護胃腸粘膜調節(jié)血小板聚集調節(jié)外周血管阻力調節(jié)腎血流量分布COX-1的功能2、環(huán)氧化酶抑制劑COX-2的功能催化花生四烯酸(arachidonicacid，AA)

加氧生成前列腺素(prostaglandins，PGs)此外，各種化學、物理性損傷和生物因子，可激活磷酯酶A2，水解膜磷脂，生成AA。損傷性因子通過誘導多種細胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8、TNF等的合成，這些因子又能誘導COX-2表達，增加PGs合成。2、環(huán)氧化酶抑制劑

NSAID對COX的影響

★非選擇性COX抑制劑：吲哚美辛、阿司匹林等，抑制COX1大于COX2，故不良反響嚴重?！飳OX1和COX2的等效劑：有雙氯芬酸、對乙酰氨基酚、布洛芬。它們致潰瘍作用小于阿司匹林，說明其抑制COX2較阿司匹林更強。★選擇性COX2抑制劑：尼美舒利(nimesulide1985年上市，國產品名為“尼蒙舒〞)美洛昔康(meloxicam,1999年上市)、氯諾昔康(lornoxicam)均為COX2選擇性抑制劑。

NSAID對COX的影響

NSAID對COX的影響

★尼美舒利：解熱鎮(zhèn)痛作用(ED50)較對乙酰氨基酚強200倍，是阿司匹林的25倍、丙氧酚的5倍，且持續(xù)時間長。NSAID的不良反響高達50-55%，而本品僅為7.1%。★美洛昔康、氯諾昔康：動物實驗說明，兩藥均比NSAID的鎮(zhèn)痛作用強，不良反響少而輕?！镫p氯芬酸★可使傷害感受器下調而產生抗痛敏作用?！镄陆l(fā)現(xiàn)，其作用機制與抑制ＰＧ合成無關，可能是涉及NOcGMP系統(tǒng)。這一發(fā)現(xiàn)為今后開發(fā)既能有效地逆轉疼痛感受器的敏感性，而又不抑制ＰＧ合成的NSAID開辟了新的途徑。

NSAID對COX的影響

3、NO合酶抑制劑NO致痛機制減少明星分子Ｌ-精氨酸NO合酶(NOS)

NO增加cGMP水平生物效應〔致痛〕NO合酶抑制劑產生鎮(zhèn)痛作用降低cGMP水平NOS〔nitricoxidesynthase〕構成酶〔cNOS〕誘導酶〔iNOS〕酶的活性依賴于Ｃa2+和調鈣蛋白酶的活性不依賴于Ｃa2+－調鈣蛋白主要存在于神經元和其它組織存在于內皮細胞的稱eNOS存在于腦細胞的稱為nNOS存在于內臟感覺神經節(jié)和脊髓痛覺傳入神經末梢的小辣椒素細胞中，說明NO在中樞和外周的痛覺感受中發(fā)揮同樣重要的作用★基于Ｌ-精氨酸結構開發(fā)了一系列NOS抑制劑，主要是胍基取代衍生物如：LNG硝基精氨酸甲酯LNG單甲基精氨酸7–硝基吲唑(indazol)★7-硝基吲唑是最新報告的選擇性nNOS抑制劑。小鼠試驗證實，此藥僅有抗痛作用，而對血壓，血管平滑肌無影響。NOS〔nitricoxidesynthase〕★作用機制：因鎮(zhèn)痛作用可被阿片受體拮抗劑所逆轉，可能是發(fā)揮內源性阿片樣作用。此外，L-精氨酸還可增強阿片的鎮(zhèn)痛作用。★總之，開發(fā)選擇更高的nNOS抑制劑，不僅對說明ＮＯ在疼痛感覺中的作用，而且對臨床治療具有重要意義。NitricoxidesynthaseInhibitors辣椒素是從胡椒中提取的一種辛辣物質?！镄┝浚寒a生快速抗痛覺感受的作用?！锎髣┝浚簩游锏模眯蜔o髓鞘纖維產生神經毒作用?！锔髣┝浚嚎珊愣ǘ志玫靥岣咄撮?。鎮(zhèn)痛機制不清，可能與以下因素有關：

4、辣椒素衍生物

Theramificationofcapsaicin辣椒素的抗痛機制

辣椒素使電壓依賴性鈣通道閘門失活減少鈣離子內流減少神經遞質、致炎物質釋放產生鎮(zhèn)痛與消炎作用(2ｈ～4ｈ)較高劑量辣椒素鎮(zhèn)痛消炎作用機制除與上述痛覺傳導阻滯有關外，可能涉及受體的脫敏，或兩者均有。目前用辣椒素的競爭性拮抗劑辣椒平(capsazepine)試驗，證明辣椒素可能作用于感覺神經的一種特殊受體。辣椒素的抗痛機制

辣椒素的開發(fā)現(xiàn)狀★目前，辣椒素霜已局部應用緩解乳房切除后疼痛、反射性交感神經營養(yǎng)不良性疼痛、糖尿病性神經痛、皰疹性疼痛、骨關節(jié)痛及三叉神經痛等?！镆蚱錈聘泻痛碳ば远拗屏藨??！锬壳皠e離產物有Nuvanil(NE21610)和0.05%～0.075%辣椒素霜劑?！锼偌る?tachykinin)：是一類神經肽，包括Ｐ物質、神經激肽Ａ和神經激肽Ｂ。通過沖動速激肽受體〔NK1、NK2、NK3〕產生效應?！铮形镔|通過NK1受體介導慢性炎性痛敏，神經激肽Ａ通過NK2受體介導急性痛覺感受。5、速激肽受體拮抗劑Ｐ物質的作用Ｐ物質〔位于感覺神經〕從脊髓背角表層的中樞神經末梢釋放直接使背角神經去極化增強N甲基D天冬氨酸(NMDA)的反響性傳遞痛覺感受信息，或通過“上揚〞致痛★“上揚〞(windup)現(xiàn)象：當反復刺激Ｃ纖維，Ｐ物質增加，背角神經興奮性增強，形成痛覺放大的正反響，導致痛覺過敏狀態(tài)持續(xù)存在，稱“上揚〞(windup)現(xiàn)象?！镆种仆从X感受信息傳遞和“上揚〞現(xiàn)象可產生鎮(zhèn)痛作用。Ｐ物質的作用開發(fā)現(xiàn)狀★肽類NK1受體拮抗劑:Men-10376L-659874可抑制痛覺感受信息傳遞和“上揚〞現(xiàn)象產生鎮(zhèn)痛作用。NK1拮抗劑對急性疼痛的鎮(zhèn)痛作用不及NK2拮抗劑?！锓请念怤K受體拮抗劑：如ＳＲ48968，ＣＰ96345等，在慢性痛敏模型中，顯示出良好的鎮(zhèn)痛作用?？梢灶A期，非肽類速激肽拮抗劑將成為一類新型、口服的中樞鎮(zhèn)痛劑。此外，速激肽受體拮抗劑在鎮(zhèn)咳、止吐等方面也有良好的開發(fā)前景。開發(fā)現(xiàn)狀★興奮性氨基酸(EAA)，尤其是谷氨酸(glutamate)，在脊髓背角痛覺感受信息傳遞中起著關鍵作用。是感覺神經纖維的主要神經遞質之一?！镆虼?，EAA拮抗劑的研究，已成為開發(fā)新型鎮(zhèn)痛藥的最新目標。6、興奮性氨基酸受體拮抗劑6、興奮性氨基酸受體拮抗劑當有傷害性刺激時Ｃ纖維釋放EAA刺痛、搔抓EAA受體拮抗劑抑制上述反響致痛機制當鞘內注射EAA時誘導行為反響產生疼痛NMDA受體拮抗劑地佐環(huán)平(dizocilpine)DAP5、CPP美金剛〔memantine)在動物持續(xù)性痛敏和神經性疼痛模型中，可抑制“上揚〞現(xiàn)象而顯示鎮(zhèn)痛作用。但缺乏之處是在鎮(zhèn)痛劑量時，伴有共濟失調、精神行為失常等嚴重不良反響。6、興奮性氨基酸受體拮抗劑★

20世紀30年代，人們發(fā)現(xiàn)煙堿具有鎮(zhèn)痛作用。但是，動物實驗發(fā)現(xiàn)高劑量煙堿才產生鎮(zhèn)痛作用，并且鎮(zhèn)痛作用弱，持續(xù)時間短?！?/p>

70年代，JohnDaly等從厄瓜多爾樹蛙皮膚中提取出含有鎮(zhèn)痛作用的物質，稱之為蛙皮素(epibatidine)。7、煙堿受體沖動劑7、煙堿受體沖動劑★

1992年，采用小鼠熱板法觀察了蛙皮素(epibatidine)的鎮(zhèn)痛作用，發(fā)現(xiàn)具有非常強的鎮(zhèn)痛作用，其鎮(zhèn)痛效能與嗎啡相當，而鎮(zhèn)痛效價比嗎啡強200多倍。★值得注意的是蛙皮素的鎮(zhèn)痛作用不能被納洛酮所對抗，而可以被非競爭性煙堿受體阻斷劑美加明所對抗?！锖髞碓隗w外的功能實驗中發(fā)現(xiàn)蛙皮素是一種強煙堿受體沖動劑，但毒性很大，不適合于臨床用藥?！?998年，Abbott實驗室篩選獲得ABT-594，其鎮(zhèn)痛效能與蛙皮素相當，副作用顯著低于后者。7、煙堿受體沖動劑7、煙堿受體沖動劑ABT-594在嚙齒類動物的急性、持續(xù)性或神經病理性等多種疼痛模型上都表現(xiàn)出強鎮(zhèn)痛作用。對煙堿受體亞型的選擇性明顯高于蛙皮素。在體內實驗中發(fā)現(xiàn)，ABT594表現(xiàn)出來的低副作用與它對煙堿受體亞型具有選擇性有關。★例如，在小鼠實驗中,ABT594產生鎮(zhèn)痛作用劑量與致死劑量的距離比蛙皮素大5倍。盡管ABT594比蛙皮素具有更高的煙堿受體亞型選擇性，但是它仍然稱不上是“選擇性煙堿受體亞型沖動劑〞。7、煙堿受體沖動劑7、煙堿受體沖動劑★到目前為止,脊椎動物上已經確定煙堿受體有8種α亞基(α2～α9)和3種β亞基(β2～β4)?！镉捎谀壳斑€不能最終確定在產生鎮(zhèn)痛作用或毒副作用中分別是哪些煙堿受體亞型發(fā)揮著作用，因此在開發(fā)合成第二代化合物前，對煙堿受體沖動劑產生鎮(zhèn)痛作用的機制還需進行廣泛深入的研究。目前，治療神經源性疼痛的主要藥物都屬于老藥新用。近年來，以N型電壓敏感鈣離子通道、神經生長因子受體、腺苷激酶、P物質NKl受體和大麻醇CBl受體為靶點，對神經源性疼痛治療藥物的研究亦有很大進展。三、開展中的神經痛治療藥開展中的神經痛治療藥包括：1．N型電壓敏感性鈣通道阻滯劑；2．神經生長因子受體拮抗劑；3．腺苷激酶抑制劑；4．P物質NKl受體拮抗劑；5．大麻醇CBl受體沖動劑；6．其它：(1)內皮素受體拮抗劑：(2)丙戊茶堿(propentofyline)★