合成抗菌藥：喹諾酮類

11---真理惟一可靠的標(biāo)準(zhǔn)就是永遠(yuǎn)自相符合合成抗菌藥：喹諾酮類捌名］吡酮酸類或吡啶酮酸類［概述及分類］喹諾酮類(4一quinolones)，又稱吡酮酸類或吡啶酮酸類，是一類較新的合成抗菌藥。喹諾酮類是主要作用于革蘭陰性菌的抗菌藥物，對(duì)革蘭陽性菌的作用較弱(某些品種對(duì)金黃色葡萄球菌有較好的抗菌作用)。喹諾酮按發(fā)明先后及其抗菌性能的不同，分為一、二、三代。汪，第一代喹諾酮類，只對(duì)大腸桿菌、痢疾桿菌、克雷白桿菌、少部分變形桿菌有抗菌作用。具體品種有萘啶酸(Nalidixicacid)和吡咯酸(Piromidicacid)等,因療效不佳現(xiàn)已少用。第二代喹諾酮類，在抗菌譜方面有所擴(kuò)大，對(duì)腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、綠膿桿菌、沙雷桿菌也有一定抗菌作用。吡哌酸是國內(nèi)主要應(yīng)用品種。此外尚有新?酸(Cinoxacin)和甲氧?f喹酸(Miloxacin)，在國外有生產(chǎn)。第三代喹諾酮類的抗菌譜進(jìn)一步擴(kuò)大，對(duì)葡萄球菌等革蘭陽性菌也有抗菌作用，對(duì)一些革蘭陰性菌的抗菌作用則進(jìn)一步加強(qiáng)。本類藥物中，國內(nèi)已生產(chǎn)諾氟沙星。尚有氧氟沙星(Ofloxacin)、培氟沙星(Perfloxacin)、依諾沙星(Enoxacin)、「

~kJJI』~1---真理惟一可靠的標(biāo)準(zhǔn)就是永遠(yuǎn)自相符合環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin）等。本代藥物的分子中均有氟原子。因此稱為氟喹諾酮。［主要品種］臨床上常用者為氟喹諾酮類，有諾氟沙星、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星等。近年來研制的新品種對(duì)肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌等革蘭陽性球菌的抗菌作用增強(qiáng)，對(duì)衣原體屬、支原體屬、軍團(tuán)菌等細(xì)胞內(nèi)病原或厭氧菌的作用亦有增強(qiáng)，已用于臨床者有左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等。［基本結(jié)構(gòu)］本類藥物的構(gòu)效關(guān)系研究表明：4-喹諾酮母核的3位均有羧酸基，6位引入氟原子可增強(qiáng)抗菌作用并對(duì)金葡菌有抗菌活性；7位引進(jìn)哌嗪環(huán)可提高對(duì)金葡菌及綠膿桿菌的抗菌作用（如諾氟沙星），哌嗪環(huán)被甲基哌嗪環(huán)取代（如培氟沙星），則脂溶性增加，腸道吸收增強(qiáng)，細(xì)胞的穿透性提高，半衰期延長。在8位引進(jìn)第*二個(gè)氟原子，可進(jìn)一步提高腸道吸收，延長半衰期（如洛美沙星等），N-1修飾以環(huán)丙基團(tuán)（環(huán)丙沙星）或?嗪基團(tuán)（氧氟沙星）可擴(kuò)大抗菌譜，增強(qiáng)對(duì)衣原體、支原體及分支桿菌（結(jié)核桿菌與麻風(fēng)桿菌等）的抗菌活性，?嗪環(huán)還可提高水溶性，使藥物在體內(nèi)不被代謝，以原形經(jīng)尿排泄。［作用特點(diǎn)］喹諾酮類藥是較新的合成抗菌藥，特點(diǎn)是作用于細(xì)菌的DNA；與其他抗微生物藥之間無交叉耐藥性，不受質(zhì)粒傳導(dǎo)耐藥性影響；對(duì)多種耐藥菌株有較強(qiáng)的敏感性；殺菌力強(qiáng)，吸收快，分布廣，不良反應(yīng)少。------真理惟一可靠的標(biāo)準(zhǔn)就是永遠(yuǎn)自相符合［作用機(jī)制］喹諾酮類和其他抗菌藥的作用點(diǎn)不同，它們以細(xì)菌的脫氧核糖核酸（DNA）為靶。細(xì)菌的雙股DNA扭曲成為袢狀或螺旋狀（稱為超螺旋），使DNA形成超螺旋的酶稱為DNA回旋酶，喹諾酮類妨礙此種酶，進(jìn)一步造成染色體的不可逆損害，而使細(xì)菌細(xì)胞不再分裂。它們對(duì)細(xì)菌顯示選擇性毒性。當(dāng)前，一些細(xì)菌對(duì)許多抗生素的耐藥性可因質(zhì)粒傳導(dǎo)而廣泛傳布。本類藥物則不受質(zhì)粒傳導(dǎo)耐藥性的影響，因此，本類藥物與許多抗菌藥物間無交叉耐藥性。主要作用于革蘭氏陰性菌，對(duì)革蘭氏陽性菌作用弱，有的藥物對(duì)金葡菌作用強(qiáng)，對(duì)其他病原微生物也有不同的作用。諾酮類通過抑制DNA螺旋酶作用，阻礙DNA合成而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。大腸桿菌的DNA螺旋酶是四疊體結(jié)構(gòu)的蛋白，由2個(gè)A亞單位與2個(gè)B亞單位組成，分子量分別為105kD與95kD?細(xì)菌在合成DNA過程中，DNA螺旋酶的A亞單位將染色體DNA正超螺旋的一條單鏈（后鏈）切開，接著B亞單位使DNA的前鏈后移，A亞單位再將切口封住，形成了負(fù)超螺旋。根據(jù)實(shí)驗(yàn)研究，氟喹諾酮類藥并不是直接與DNA螺旋酶結(jié)合，而是與DNA雙鏈中非配對(duì)堿基結(jié)合，抑制DNA抑螺旋酶的A亞單位，使DNA超螺旋結(jié)構(gòu)不能封口，這樣DNA單鏈暴露，導(dǎo)致mRNA與蛋白合成失控，最后細(xì)菌死亡。本類藥體外對(duì)DNA螺旋酶的半抑制濃度（IC50）與其對(duì)細(xì)菌的MIC呈一定的平行關(guān)系。哺乳動(dòng)物的細(xì)胞內(nèi)也含有生物活性與細(xì)菌DNA螺旋酶相似的酶，稱為拓樸異構(gòu)酶Il（topoisomerasell）。氟喹諾酮類藥對(duì)人體細(xì)胞拓樸異構(gòu)酶II影響較小。

［適應(yīng)癥］適用于敏感病原菌所致的呼吸道感染、尿路感染、前列腺炎，淋病及革蘭陰性桿菌所致各種感染，骨、關(guān)節(jié)、皮膚軟組織感染。［臨床應(yīng)用］1?泌尿生殖系統(tǒng)感染：本類藥物可用于腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌等所致的尿路感染；細(xì)菌性前列腺炎、淋菌性和非淋菌性尿道炎以及宮頸炎。諾氟沙星主要用于單純性下尿路感染或腸道感染。但應(yīng)注意，目前國內(nèi)尿路感染的主要病原菌大腸埃希菌中，耐藥株已達(dá)半數(shù)以上。2?呼吸道感染：環(huán)丙沙星、氧氟沙星等主要適用于肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、假單胞菌屬等革蘭陰性桿菌所致的下呼吸道感染。左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等可用于肺炎鏈球菌和溶血性鏈球菌所致的急性咽炎和扁桃體炎、中耳炎等，及肺炎鏈球菌、支原體、衣原體等所致社區(qū)獲得性肺炎，此外亦可用于革蘭陰性桿菌所致下呼吸道感染。3?傷寒沙門菌感染：在成人患者中本類藥物可作為首選。4?志賀菌屬腸道感染。5?腹腔、膽道感染及盆腔感染：需與甲硝唑等抗厭氧菌藥物合用。6?甲氧西林敏感葡萄球菌屬感染。本類藥物對(duì)甲氧西林耐藥葡萄球菌感染無效。------真理惟一可靠的標(biāo)準(zhǔn)就是永遠(yuǎn)自相符合557?部分品種可與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，作為治療耐藥結(jié)核分枝桿菌和其他分枝桿菌感染的二線用藥。對(duì)喹諾酮類藥物過敏的患者禁用。［不良反應(yīng)］本類藥物的不良反應(yīng)主要有：①胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、不適、疼痛等;②中樞反應(yīng)：頭痛、頭暈、睡眠不良等，并可致精神癥狀；③由于本類藥物可抑制Y-氨基丁酸（GABA）的作用，因此可誘發(fā)癲癇，有癲癇病史者慎用；④本類藥物可影響軟骨發(fā)育，孕婦、未成年兒童應(yīng)慎用；⑤可產(chǎn)生結(jié)晶尿，尤其在堿性尿中更易發(fā)生；⑥大劑量或長期應(yīng)用本類藥物易致肝損害。本類藥物偶可引起抽搐、癲癇、神志改變、視力損害等嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，在腎功能減退或有中樞神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病的患者中易發(fā)生，因此本類藥物不宜用于有癲癇或其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病的患者。腎功能減退患者應(yīng)用本類藥物時(shí)，需根據(jù)腎功能減退程度減量用藥，以防發(fā)生由于藥物在體內(nèi)蓄積而引起的抽搐等中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重不良反應(yīng)。1?對(duì)幼年動(dòng)物可引起軟骨組織損害，故不宜用于妊娠期婦女和骨骼系統(tǒng)未發(fā)育完全的小兒。藥物可分泌于乳汁，乳婦應(yīng)用時(shí)應(yīng)停止哺乳。1STf~jI』~i---真理惟一可靠的標(biāo)準(zhǔn)就是永遠(yuǎn)自相符合2?可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，不宜用于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病史者，尤其是有癲癇病史的患者。3?可抑制茶堿類、咖啡因和口服抗凝血藥在肝中代謝，使上述藥物濃度升高引起不良反應(yīng)。產(chǎn)生上述相互作考，試大收集整理用最顯著者為依諾沙星、其次為環(huán)丙沙星與培氟沙星，氧氟沙星無明顯影響。因此應(yīng)避免與有相互作用的藥物合用，如有指征合用時(shí)，應(yīng)對(duì)有關(guān)藥物進(jìn)行必要的監(jiān)測。4?制酸藥的同時(shí)應(yīng)用，可形成絡(luò)合物而減少其自腸道吸收，宜避免合用。5?腎功能減退者應(yīng)用主要經(jīng)腎排的藥物如氧氟沙星和依諾沙星應(yīng)減量。［藥物相互作用］制酸劑和含鈣、鋁、鎂等金屬離子的藥物可減少本類藥物的吸收，應(yīng)避免同用。（1）堿性藥物、抗膽堿藥、H2受體