固有免疫系統(tǒng)及其免疫應(yīng)答

固有免疫系統(tǒng)及其免疫應(yīng)答

（innateimmunity）whatisthetypeofimmuneresponse?二主要特點(diǎn)1及時性5準(zhǔn)確性4協(xié)同性3穩(wěn)定性2非特異性固有免疫主要特點(diǎn)第一節(jié)固有免疫系統(tǒng)組成免疫細(xì)胞免疫分子組織屏障固有免疫系統(tǒng)一組織屏障與作用

（一）外屏障--皮膚粘膜屏障1.物理屏障：致密上皮細(xì)胞組成的皮膚、粘膜組織具有機(jī)械屏障作用。腸道蠕動、尿液沖刷。2.化學(xué)屏障：皮脂腺分泌的不飽和脂肪酸，汗液中乳酸，胃液中的胃酸，唾液、淚液、呼吸道、消化道、泌尿生殖道粘液中的溶菌酶及抗菌肽和乳鐵蛋白等。3.生物屏障：皮膚粘膜表面的正常菌群：競爭結(jié)合上皮細(xì)胞、營養(yǎng)物質(zhì)，分泌殺、抑菌物質(zhì)。正常菌群失調(diào)可致細(xì)菌感染。（二）內(nèi)屏障1、血-腦屏障：

軟腦膜、脈絡(luò)叢的毛細(xì)血管壁和包在壁外的星形膠質(zhì)細(xì)胞形成的膠質(zhì)膜，組織結(jié)構(gòu)致密，能阻擋血液中的病原體和其他大分子物質(zhì)進(jìn)入腦組織及腦室。嬰幼兒不完整。2、血-胎屏障：

母體子宮內(nèi)膜的基脫膜和胎兒絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞共同構(gòu)成。正常不影響營養(yǎng)物質(zhì)交換，但阻止母體內(nèi)病原體及有害物質(zhì)進(jìn)入。<3個月不完整。1.血-腦屏障（blood-brainbarrier)體內(nèi)屏障由軟腦膜、脈絡(luò)叢的毛細(xì)血管壁及包在其外的星狀膠質(zhì)細(xì)胞組成，以保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。血-胎屏障由子宮內(nèi)膜的基蛻膜及胎兒的絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞構(gòu)成。不影響母子間營養(yǎng)物質(zhì)交換，但可防止母體的病原體及有害物質(zhì)進(jìn)入胎兒體內(nèi)。血胎屏障血胎屏障子宮內(nèi)膜與胎兒絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞組成胎盤臍帶子宮羊膜腔母體的靜脈母體的動脈（經(jīng)靜脈）血液進(jìn)胎兒（經(jīng)動脈）來自胎兒的血液血液充滿空腔中二重要效應(yīng)分子及其主要作用（一）補(bǔ)體系統(tǒng)1細(xì)胞溶破作用：侵入機(jī)體的多種病原微生物可通過旁路途徑或MBL途徑而迅速激活補(bǔ)體系統(tǒng)，溶解細(xì)菌或病毒；

2補(bǔ)體活化產(chǎn)物的作用：C3a/C5a可趨化并增強(qiáng)其吞噬殺菌作用，也可直接激活肥大細(xì)胞使其分泌炎性介質(zhì)，引起和增強(qiáng)炎癥反應(yīng)；C3b/C4b具有調(diào)理和免疫粘附作用，可促進(jìn)mf對病原體和抗原抗體復(fù)合物的吞噬清除（二）細(xì)胞因子

病原體感染機(jī)體后，可刺激免疫細(xì)胞和感染的組織細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，引起炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)等作用。（三）抗菌肽及酶類物質(zhì)1防御素 ：廣泛存在，對細(xì)菌、真菌和某些有包膜病毒直接打孔；誘導(dǎo)病原體產(chǎn)生自溶酶，干擾DNA和蛋白的合成；具有致炎和趨化作用2溶菌酶：廣泛存在于各種體液、外分泌液和吞噬細(xì)胞溶酶體中，溶解細(xì)菌三固有免疫的細(xì)胞（一）吞噬細(xì)胞（二）NK細(xì)胞（三）樹突狀細(xì)胞（四）NKT細(xì)胞（五）B1細(xì)胞（六）其他:肥大細(xì)胞、

T細(xì)胞、

紅細(xì)胞等(一)巨噬細(xì)胞(macrophage,MΦ)單核細(xì)胞約占血液中白細(xì)胞總數(shù)的3-8%，胞質(zhì)富含溶酶體顆粒。在血液中停留12-24h，進(jìn)入結(jié)締組織或器官可分化為mfmf可分為定居和游走兩大類，定居mf廣泛分布于全身各處，游走mf全身游走。Polymorphnuclearneutrophilmonocyte—macrophage

骨

髓

血

液

組

織

多能干細(xì)胞

髓樣干細(xì)胞

單核母細(xì)胞

前單核細(xì)胞

單核細(xì)胞

單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞

結(jié)締組織：組織細(xì)胞

肺：肺泡巨噬細(xì)胞

肝：枯否細(xì)胞

脾與淋巴結(jié)：游走與固定巨噬細(xì)胞

漿膜腔：胸、腹腔巨噬細(xì)胞

神經(jīng)組織：小膠質(zhì)細(xì)胞

骨：破骨細(xì)胞

關(guān)節(jié)：滑膜A型細(xì)胞

(1)單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞的分化和分布

(2)巨噬細(xì)胞表面的受體：PRR調(diào)理性受體;CKR補(bǔ)體受體（complementreceptor,CR）IgFcγR等

IgGC3b調(diào)理素抗體補(bǔ)體

CD16（Fc

RIII）CD11b/CD18

CD25CD28

CD32（Fc

RII）

CD35

（CR1）

CD64（Fc

RI）CD71B7-2IL-2抗體補(bǔ)體抗體運(yùn)鐵蛋白吞噬細(xì)胞表面受體(3)巨噬細(xì)胞生物學(xué)功能

1）識別、清除病原體2）參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng)3）對腫瘤和病毒感染等靶細(xì)胞的殺傷作用：4）加工和提呈抗原，啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答5）免疫調(diào)節(jié)作用---分泌細(xì)胞因子細(xì)菌黃素蛋白NADPHH+e-

+O2O2-H+H2O2細(xì)胞色素b558

“呼吸爆發(fā)”過程中產(chǎn)生大量過氧化氫及其它活性離子，是吞噬細(xì)胞消化被吞噬微生物或其它異物的主要效應(yīng)物質(zhì)。參與該過程的輔酶II(NADPH)氧化酶體由黃素蛋白和細(xì)胞色素b558組成。.巨噬細(xì)胞對病原體的吞噬與殺傷效應(yīng)

1氧依賴性殺傷機(jī)制①反應(yīng)性氧中間物

（reactiveoxygeninermediates，ROI）活性氧產(chǎn)物：H2O2、O2-具有強(qiáng)氧化和細(xì)胞毒作用。②反應(yīng)性氮中間物（reactivenitrogenintermediates，RNI）產(chǎn)生NO發(fā)揮對細(xì)菌、某些原蟲和腫瘤細(xì)胞的殺傷或細(xì)胞毒效應(yīng)。

①產(chǎn)生超氧離子

O2+NADPH

O2-

+NADP+H+②產(chǎn)生過氧化氫

2O2+2H2H2O2+O2

③產(chǎn)生次氯酸

H2O2+Cl+H+HOCl+H2O④產(chǎn)生有機(jī)氯胺

HOCl+R-NH

RNCl+H2O⑤產(chǎn)生單個氧原子

H2O2+OCl-

1O2+H2O+Cl-

⑥產(chǎn)生羥基游離基

H2O2+O2-

O2+OH-+.OH

活性氧途徑NADPH氧化酶過氧化物歧化酶2氧非依賴殺菌系統(tǒng)及其作用：①酸性pH值：糖酵解作用使乳酸堆積，pH值可降至3.4～4.0，酸性條件具有殺、抑菌作用。②溶菌酶：在酸性條件下，破壞G＋菌胞壁肽聚糖而致殺菌。③防御素：由陽離子蛋白和多肽組成，可在菌胞膜脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)中形成貫穿性損傷。3病原體等抗原性異物的消化和清除由溶酶體內(nèi)蛋白酶、核酸酶、脂酶和磷酸酶等完成。產(chǎn)物：a:大部分經(jīng)胞吐作用排出胞外。b:被加工成小分子肽段，與MHC結(jié)合，表達(dá)于巨噬細(xì)胞表面，提呈給T細(xì)胞，啟動特異性免疫應(yīng)答。

數(shù)量多，占血液白細(xì)胞總數(shù)的60~70%；更新快，成人每分鐘產(chǎn)生1x107個中性粒細(xì)胞；壽命短（2-3天）。胞漿顆粒中含有多種酶類及殺菌蛋白等。（二）中性粒細(xì)胞（Neutrophils）1、具有很強(qiáng)的趨化及吞噬作用，能迅速穿過血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入感染部位，對病原體發(fā)揮吞噬、殺傷及清除作用。2、可通過IgG

Fc

受體和C3b受體發(fā)揮調(diào)理吞噬作用。作用：中性粒細(xì)胞的滲出和遷移（三）固有免疫識別模式識別理論模式識別受體(pattern

recognitionreceptors

PRR)病原相關(guān)分子模式（pathogenassociatedmolecularpatternPAMP)一病原相關(guān)分子模式（PAMP)

（一）概念

某些病原體或病原體感染的細(xì)胞表面高度保守的可被非特異性免疫細(xì)胞識別的特征性性分子結(jié)構(gòu)如：脂多糖、磷壁酸、肽聚糖、甘露糖、細(xì)菌DNA等。（二）特征通常為病原微生物所特有為微生物生存和致病性所必需宿主固有免疫細(xì)胞識別的分子基礎(chǔ)（一）概念表達(dá)于固有免疫應(yīng)答細(xì)胞表面、溶酶體、細(xì)胞質(zhì)等中、直接識別結(jié)合PAMP或DAMP的膜分子結(jié)構(gòu)。。（二）種類：根據(jù)其功能分為：

可溶型：體液

細(xì)胞吞噬型：細(xì)胞膜

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)型：細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)、溶酶體三模式識別受體（PRR)清雜受體由三條肽鏈相互盤繞而成。分子的中部為

三螺旋長頸，頂部C端配體結(jié)合單元由三個富含半光氨酸的結(jié)構(gòu)域組成?？拷?xì)胞膜的下半部有多重的糖基化。SSCOOH

COOHHOOCNH2NH2

2HNS清道夫受體（scavengerreceptor，SR）清道夫受體(scavengerreceptor)，主要識別微生物以及衰老細(xì)胞表面的陰離子大分子。G-菌脂多糖

G+菌磷壁酸CLCLCLCLCLCLCLCLF2

NH2

CRDCOOH甘露糖受體甘露糖受體（mannosereceptor，MR）：分子量為180kDa，其胞外區(qū)包括8個能夠與糖基結(jié)合的凝集素結(jié)構(gòu)域，但各結(jié)構(gòu)域的糖基結(jié)合位點(diǎn)略有不同。主要識別不同細(xì)菌、真菌以及衰老細(xì)胞所表達(dá)的寡糖結(jié)構(gòu)病原體細(xì)胞壁糖蛋白和甘露糖和巖藻糖信號轉(zhuǎn)導(dǎo)型：

Toll樣受體(Toll-likereceptor;TLR),

一種類與分布1分布人類Toll樣受體家族成員現(xiàn)已確認(rèn)的有10個(TLR1-10)。分布的細(xì)胞多達(dá)20余種。2種類：根據(jù)定位分兩類1）細(xì)胞表面：TLR1、TLR2、TLR4、TLR5等2）細(xì)胞內(nèi)器質(zhì)膜（溶酶體）:TLR3、TLR7、TLR8等根據(jù)識別PAMP分三類1）識別蛋白：TLR52）識別核酸：TLR3、TLR7、TLR8等3）識別脂類：TLR1、TLR2、TLR4、TLR5等識別的PAMPTLR2脂蛋白，脂多肽，脂壁酸(LTA)酵母多糖等TLR4脂多糖(LPS)，宿主壞死細(xì)胞釋放的熱休克蛋白(heat-shockproteins，HSP)TLR5識別鞭毛蛋白，鞭毛蛋白是目前發(fā)現(xiàn)的TLR5的惟一配體。具TLR3病毒復(fù)制的中間產(chǎn)物ds-RNA，從而激活NF-кB和干擾素IFN-β前體。TLR9細(xì)菌的CpG-DNA，激活B細(xì)胞和APC的免疫刺激特性。TLR8病毒ss-RNA，（四）自然殺傷細(xì)胞(natrualkiller,NK)1來源于骨髓淋巴樣干細(xì)胞，其分化發(fā)育依賴于胸腺微環(huán)境，主要分布于外周血和脾臟；標(biāo)志一般認(rèn)為是：CD16+CD56+2可直接殺傷腫瘤和病毒感染細(xì)胞，故在機(jī)體抗腫瘤、早期抗病毒或胞內(nèi)寄生菌感染的免疫應(yīng)答中起重要作用；3殺傷機(jī)制包括穿孔素/顆粒酶途徑、Fas/FasL途徑、TNFa/TNFR-1途徑。調(diào)節(jié)性受體活化性殺傷受體（activatorykillerreceptorAKR)

抑制性殺傷受體（inhibitorykillerreceptorIKR其它主要的調(diào)節(jié)性受體killerimmunoglobulin-likereceptorKIRkillerlectin-likereceptorKLRnaturalcytotoxicityrreceptorNCRIKR:KIR2DL2\KIR2L3AKR:KIR2DS2\KIR2S3IKR:CD94/NKG2AAKR:CD94/NKG2CNKp46NKp301、識別HLAI類分子的NK細(xì)胞受體1）殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（killerimmunoglobulin-likereceptor，KIR）根據(jù)胞膜外Ig樣結(jié)構(gòu)域的數(shù)目分為KIR2D和KIR3D兩個亞類。在兩個亞類中，其中胞漿區(qū)較長、直接帶有ITIM基序的稱為抑制性受體KIR2DL和KIR3DL；另一部分胞漿區(qū)較短、無信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，而是借助帶正電荷的賴氨酸與帶有ITAM基序的DAP-12同源二聚體分子非共價鍵結(jié)合，構(gòu)成活化性受體，即KIR2DS和KIR3DS。配體：經(jīng)典HLA-I類分子。（2）殺傷細(xì)胞凝集素樣受體（killerlectin

－likereceptor，KLR）由II型膜分子CD94和NKG2家族不同成員通過二硫鍵共價結(jié)合組成的異二聚體。其中CD94與NKG2A組成的是抑制性受體，CD94與NKG2C組成的是活化性受體。

配體：HLA-E與經(jīng)典HLA-I類分子信號肽復(fù)合物。（1）

NKG2D：

主要表達(dá)于NK細(xì)胞和

T細(xì)胞表面，胞漿區(qū)與含有ITAM基序的DAP-10同源二聚體非共價結(jié)合，獲得轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號的功能。NKG2D識別的配體是MHCI類相關(guān)的A/B分子，即MICA和MICB，主要表達(dá)于乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、胃癌和肺癌等上皮腫瘤細(xì)胞表面，在正常細(xì)胞表面缺失。

2、識別非HLA－I類分子的活化性受體（2）自然細(xì)胞毒受體（NCR）：●包括NKp46、NKp30和NKp44。NCR只表達(dá)于NK細(xì)胞表面，是NK細(xì)胞特有的標(biāo)志，通常在KIR/KLR喪失識別“自我”能力時發(fā)揮殺傷作用?！?/p>

NKp46、NKp30表達(dá)于所有NK細(xì)胞表面，與CD3ζζ同源二聚體非共價結(jié)合；NKp44表達(dá)于活化NK細(xì)胞表面，是活化NK細(xì)胞特異性標(biāo)志，與DAP-12同源二聚體非共價結(jié)合。其識別的配體目前還不十分清楚。兩種NKCR的不同功能MHC-I+細(xì)胞NKNK殺傷不殺傷MHC-I-細(xì)胞KIR（A）（B）MHC-IKAR

NK細(xì)胞表面的殺傷抑制受體(KIR)，識別的對象是靶細(xì)胞表面的MHCI分子。因此，正常表達(dá)MHCI類分子的細(xì)胞一般不會被NK細(xì)胞殺傷。NK細(xì)胞殺傷機(jī)制1直接殺傷：

穿孔素/顆粒酶途徑、2通過表達(dá)TNFa、Fas殺傷途徑、

TNFa/TNFR-1、Fas/FasL細(xì)胞凋亡3ADCC：（五）樹突狀細(xì)胞（DentriticCells,DC)DC主要分布在表皮和實(shí)質(zhì)器官內(nèi)，如皮膚中的朗格漢斯細(xì)胞、胸腺中的并指狀DC。朗格漢斯細(xì)胞：分布于表皮和胃腸上皮并指狀DC：分布于胸腺、外周淋巴器官的T細(xì)胞區(qū)。DC的分布經(jīng)典DC未成熟DCa.表達(dá)低水平的協(xié)調(diào)刺激分子和黏附分子

b.表達(dá)FcγRⅡ、甘露糖受體等

c.具有較強(qiáng)的攝取和加工處理抗原的功能

d.免疫激活能力較弱

e.缺乏B7表達(dá)；

f.表達(dá)DEC205分子。

受炎癥刺激因素的影響，從非淋巴組織進(jìn)入淋巴組織并逐漸成熟；攝取抗原后也可自發(fā)成熟。成熟DC

a.表達(dá)高水平協(xié)同刺激分子和MHC-I類和II類分子

b.分泌趨化因子DC-CK

吸引初始T細(xì)胞；

c.攝取加工處理抗原能力減弱

d.免疫激活能力增強(qiáng)。漿細(xì)胞樣DC：產(chǎn)生干擾素，抗病毒作用。組織中未成熟DC-強(qiáng)吞噬和吞飲作用-處理抗原能力強(qiáng)-低水平的MHC-缺乏共刺激分子-遞呈抗原能力弱淋巴組織中成熟DC-不再有吞噬能力-表達(dá)共刺激分子(B7-1,B7-2)-高表達(dá)MHC和黏附分子抗原遞呈能力強(qiáng)細(xì)胞表面標(biāo)志是CD1a、CD11c及CD83（三）固有淋巴細(xì)胞：NKT細(xì)胞、γδT細(xì)胞

B1細(xì)胞（一）NKT細(xì)胞主要分布：骨髓、肝、胸腺膜分子：NK1.1、TCR-CD3復(fù)合體NKT特點(diǎn)TCR缺乏多樣性識別CD1分子提呈的脂類和糖脂類抗原不受MHC限制

主要生物學(xué)功能：1、細(xì)胞毒作用：分泌穿孔素、表達(dá)FasL；2、分泌IL-4誘導(dǎo)Th0向Th2分化，參與體液免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)B細(xì)胞發(fā)生IgE類別轉(zhuǎn)換；3、分泌IFN-

和IL-12誘導(dǎo)Th0向Th1分化，增強(qiáng)細(xì)胞免疫應(yīng)答，并可激活巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞；4、分泌MCP-1、MIP-1等趨化因子參與炎癥反應(yīng)。NKT細(xì)胞（二）γδT細(xì)胞該種T細(xì)胞主要分布于黏膜和上皮組織中，是上皮細(xì)胞間淋巴細(xì)胞的重要組成成分。為CD4-、CD8-雙陰性T細(xì)胞。位于皮膚或同一黏膜組織中的γδT細(xì)胞群體只表達(dá)一種相同的TCRγδ，具有相同的抗原識別特異性。殺傷機(jī)制與NK和CD8+CTL細(xì)胞基本相同。γδT細(xì)胞的生物學(xué)功能γδT細(xì)胞可直接識別：感染后產(chǎn)生的熱休克蛋白；感染后異常表達(dá)于受感染細(xì)胞表面的脂類抗原；CD1分子復(fù)合物；某些病毒蛋白；γδT細(xì)胞具有抗感染和抗腫瘤作用,參與體表皮膚黏膜的免疫防御功能，為抗胞內(nèi)菌和病毒感染的第一道防線。（三）B1細(xì)胞1.胚胎期由胎肝產(chǎn)生，成人期由骨髓產(chǎn)生；2.分布于胸腔、腹腔和腸壁固有層中，具有自我更新能力；3.BCR缺乏多樣性，識別某些細(xì)胞表面共有的多糖(如LPS)和某些變性自身抗原；4.產(chǎn)生抗體具有多反應(yīng)性。B1細(xì)胞生物學(xué)作用識別抗原包括：某些細(xì)菌表面共有的TI-2型多糖抗原；G-菌表面共有的TI-1型多糖抗原；某些自身抗原B1細(xì)胞抗體應(yīng)答特點(diǎn)：B1細(xì)胞可通過表面抗原受體，直接與相應(yīng)多糖抗原配體交聯(lián)結(jié)合而被激活，不依賴T細(xì)胞輔助。B1細(xì)胞主要產(chǎn)生IgM抗體

B1細(xì)胞在增殖分化過程中不產(chǎn)生Ig的類型換不產(chǎn)生記憶性其它固有免疫細(xì)胞主要分布于皮膚、粘膜下結(jié)締組織和血管壁周圍，表面具有PRR、過敏毒素C3a/C5a受體和高親和力IgE

Fc受體?；罨笸ㄟ^脫顆粒釋放一系列炎性介質(zhì)(組胺、白三烯、PGD2)和促炎細(xì)胞因子，在機(jī)體抗感染、抗腫瘤和I型超敏反應(yīng)中發(fā)揮重要作用肥大細(xì)胞Mastcell嗜堿性粒細(xì)胞basophil占血液白細(xì)胞總數(shù)的0.2%。炎癥反應(yīng)中可被趨化因子募集至局部炎癥組織，是參與I型超敏反應(yīng)的重要細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞eo′sinophil占血液白細(xì)胞總數(shù)的1-3%，在血液中僅停留6-8h，進(jìn)入結(jié)締組織可存活8-12天，調(diào)節(jié)I型超敏反應(yīng)，在抗寄生蟲免疫中具有重要作用第二節(jié)固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答關(guān)系免疫應(yīng)答的三個作用時相A即刻固有免疫期（0—4小時）B早期固有免疫應(yīng)期（4—96小時）C適應(yīng)免疫應(yīng)答啟動期（96小時后）階段

瞬時固有免疫應(yīng)答階段

早期固有免疫應(yīng)答階段

適應(yīng)性免疫誘導(dǎo)階段

時間0

4h4

96h96h后事件屏障阻擋；M

吞噬；補(bǔ)體旁路途徑激活；炎癥介質(zhì)致局部血管擴(kuò)張、通透性增強(qiáng)；中性粒細(xì)胞浸潤。（通常多數(shù)感染終止于此時相）M

被募集到炎癥部位并活化，促炎CK和其他炎性介質(zhì)產(chǎn)生，增強(qiáng)炎癥反應(yīng)和固有免疫應(yīng)答。B-1細(xì)胞活化，48h內(nèi)產(chǎn)生以IgM為主的Ab；NK細(xì)胞、

T細(xì)胞和NKT細(xì)胞活化。

M