功能連接與發(fā)育異常精神分裂癥的兩個病理生理機(jī)制

功能連接與發(fā)育異常精神分裂癥的兩個病理生理機(jī)制

人類的大腦是一個復(fù)雜有效的網(wǎng)絡(luò)，由執(zhí)行不同功能并整合在一起的不同腦區(qū)域組成。近年來,功能磁共振影像(functionalMagneticResonanceImaging,fMRI)技術(shù)的發(fā)展為我們提供了詳實可靠的關(guān)于不同腦區(qū)的作用和功能的證據(jù)。但是任何一項認(rèn)知任務(wù)都是由不同腦區(qū)所構(gòu)成的腦網(wǎng)絡(luò)來完成的,而對于腦網(wǎng)絡(luò)的研究則是近幾年來fMRI領(lǐng)域的熱點,功能連接(functionalconnectivity)分析是經(jīng)常被用到的技術(shù)之一。功能連接被定義為空間上分離的神經(jīng)元活動在時間上的相關(guān)性。研究顯示,腦區(qū)之間的功能連接可以通過在靜息狀態(tài)下測量fMRI血氧水平依賴(bloodoxygenleveldependent,BOLD)信號時間序列的共變水平來確定。Biswal和他的同事最先在靜息腦中描述了大腦左右半球的初級運動網(wǎng)絡(luò)的功能連接,就是通過BOLD信號時間序列的高度相關(guān)性來確定的。靜息態(tài)是指被試安靜地平躺,閉眼,保持清醒,全身放松,不去想某些特定的事情。靜息態(tài)腦功能就是在靜息態(tài)下記錄下來的自發(fā)的腦活動。靜息狀態(tài)下的腦功能活動在既往的研究中一般被作為噪聲處理或者認(rèn)為靜息狀態(tài)下的腦功能活動是沒有意義的,但是Raichle等人發(fā)現(xiàn),在靜息狀態(tài)下,一些固定腦區(qū)(如,內(nèi)側(cè)前額葉,后扣帶回/楔前葉,側(cè)頂葉等)的活動活躍,把它們合起來定義為默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(defaultmodenetwork,DMN),隨后的研究認(rèn)為,默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)與內(nèi)省性思維、情緒的加工、情景記憶及反射活動等功能有關(guān),因此靜息狀態(tài)下大腦的低頻活動是有生理意義的。并且,研究者運用功能連接的方法還發(fā)現(xiàn)了與默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)在功能上相互拮抗和競爭的任務(wù)正激活網(wǎng)絡(luò)(task-positivenetwork,TPN),以及其他重要的功能網(wǎng)絡(luò),例如:視覺網(wǎng)絡(luò)、聽覺網(wǎng)絡(luò)、語言網(wǎng)絡(luò)和腹側(cè)背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)等高級認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)。圖論是目前復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析主要的數(shù)學(xué)工具,在功能連接的基礎(chǔ)上結(jié)合基于圖論的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析方法,人腦可以被看作是具有“小世界”屬性的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。腦區(qū)內(nèi)部具有高度密集的短連接,腦區(qū)間存在稀疏的長連接。它的這種性質(zhì)可以高效快速地在多個系統(tǒng)之間傳遞信息、有效組織內(nèi)外信息,從而實現(xiàn)在不同功能腦區(qū)之間高效地整合信息。因此我們可以從大尺度神經(jīng)系統(tǒng)信息交流方式的視角,來了解功能連接和信息交流與人類行為及精神疾病的關(guān)系。其中,精神分裂癥的病因目前還不清楚,從最初的定義來看,精神分裂癥就被標(biāo)注為“失連接”疾病(Bleuler,1911;Kraepelin,1919)。精神分裂癥患者腦區(qū)之間廣泛的功能失連接可能是癥狀和認(rèn)知損害的病理基礎(chǔ),即“連接異常假說”。1982年Feinberg提出了神經(jīng)發(fā)育的“過度修飾”假說(Overpruninghypothesis),假說認(rèn)為正常的發(fā)育過程是神經(jīng)元突觸隨著年齡的增加進(jìn)行適度的修飾修剪,軸突不斷向遠(yuǎn)處延伸,精神分裂癥患者在成年之前或起病初期由于某種原因(遺傳或環(huán)境因素)的影響而導(dǎo)致神經(jīng)元的過度修剪修飾。過度修飾假說實際上是在試圖從發(fā)育的角度說明連接異常的原因。下面我們將以腦網(wǎng)絡(luò)功能連接的角度來回顧與這兩個假說有關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)。一.強化功能連接在患者精神病患者中的作用在所有的腦區(qū)中,額葉的連接異常是精神分裂癥研究中報道最多的,其中,額-顳葉連接障礙是最突出,而額葉與其他腦區(qū)連接障礙也有報道,如與小腦、頂葉、枕葉等。Zhou等2007年發(fā)現(xiàn)在靜息狀態(tài)下首發(fā)精神分裂癥患者的背側(cè)額葉皮質(zhì)與其他腦區(qū)的連接異常,雙側(cè)的背側(cè)額葉皮質(zhì)與頂葉、后扣帶回皮質(zhì)、丘腦、紋狀體的連接降低;左側(cè)背側(cè)額葉皮質(zhì)與左側(cè)中-后顳葉及邊緣區(qū)連接增強。Cole等研究后認(rèn)為精神分裂癥的大腦網(wǎng)絡(luò)功能連接障礙是以背側(cè)額葉皮質(zhì)(DLPFC)為基礎(chǔ)的,背側(cè)額葉與其他不同腦區(qū)的不同的連接障礙模式才是造成精神分裂癥癥狀多樣性的病理生理基礎(chǔ)。大量的fMRI研究結(jié)果支持精神分裂癥患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)活動過度或連接增強,且與陽性癥狀呈正相關(guān)。這些研究表明默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)在精神分裂癥的病理生理中發(fā)揮著重要作用。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)參與外部環(huán)境監(jiān)測、自我指示性思維和內(nèi)省性思維等功能。Garrity等發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者在靜息狀態(tài)下顯示出非典型功能連接增強,在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)尤為明顯。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)特定腦區(qū)中增加的功能活動與精神分裂癥癥狀相關(guān),前扣帶回減低的功能活動與注意力控制的減弱有關(guān)。Zhou等發(fā)現(xiàn)偏執(zhí)型精神分裂癥患者在以任務(wù)正激活網(wǎng)絡(luò)和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)為主的網(wǎng)絡(luò)內(nèi)和網(wǎng)絡(luò)間的功能連接普遍增強,推測可能是任務(wù)正激活網(wǎng)絡(luò)和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)兩個網(wǎng)絡(luò)過度競爭引發(fā)了相應(yīng)的神經(jīng)活動與心理功能的改變,可能是偏執(zhí)型精神分裂癥患者的信息整合功能“增強”的基礎(chǔ),默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)連接增強可能提示內(nèi)向性思維和對外界環(huán)境的監(jiān)測的增強,因此,外部的無關(guān)事件可能不恰當(dāng)?shù)貧w因為與自己有關(guān),這與關(guān)系妄想等思維障礙的產(chǎn)生機(jī)制有關(guān)。綜合分析既往研究發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥患者中功能連接的研究結(jié)果存在不一致的現(xiàn)象,有文獻(xiàn)報道精神分裂癥患者幾乎所有腦區(qū)的功能連接都是降低的,也有報道增高的,更有二者兼而有之的。這種不一致的結(jié)果可能是藥物治療效應(yīng)和慢性病程的長短不一致造成的。關(guān)于藥物的影響,Abbott等研究發(fā)現(xiàn)藥物治療可以減小患者運動皮層和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)元激活。Lui等采用病例對照研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過短期抗精神病藥物治療后全腦網(wǎng)絡(luò)活動及功能連接趨于“正?；?。關(guān)于病程的影響,一項功能磁共振研究顯示慢性精神分裂癥患者在做反應(yīng)選擇任務(wù)時右側(cè)背側(cè)前額葉皮質(zhì)的激活程度要比首發(fā)患者大得多。此外,在首發(fā)接受藥物治療的精神分裂癥的研究中發(fā)現(xiàn)右外側(cè)額葉功能連接降低,而在首發(fā)未治療的精神分裂癥患者的研究中發(fā)現(xiàn)右外側(cè)額葉功能連接卻是增高的。因此在進(jìn)行研究設(shè)計的時候就應(yīng)該考慮到這兩個因素的影響。二、正、負(fù)功能連接與“功能的過度修飾”靜息態(tài)功能磁共振研究發(fā)現(xiàn),伴隨著神經(jīng)元髓鞘的發(fā)育成熟及修剪修飾,局部或相鄰腦區(qū)之間的功能連接減少(或強度降低),而遠(yuǎn)距離的功能網(wǎng)絡(luò)成份腦區(qū)之間的連接在不斷增加(或強度增加)。角回(是構(gòu)成默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的一部分)和其相鄰的頂下小葉(是額-頂網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)成部分)在兒童期連接是非常緊密的,但是到成年后就分別歸屬于不同的網(wǎng)絡(luò)而降低了彼此之間的連接強度。像后扣帶回和內(nèi)側(cè)額葉之間這種長距離連接,隨著發(fā)育從青春期進(jìn)入成年期后,逐漸整合到默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的前部和后部之中。嬰兒在其生命的第一年中就出現(xiàn)了可被證實的感覺運動網(wǎng)絡(luò)和視覺網(wǎng)絡(luò),然而,認(rèn)知系統(tǒng)如默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和額-頂網(wǎng)絡(luò)最多只出現(xiàn)了一小部分。任務(wù)正激活網(wǎng)絡(luò)和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)腦區(qū)之間的連接是隨著發(fā)育過程而增強的。而且,在兒童期,體素的連接強度不僅可以預(yù)測這一體素與網(wǎng)絡(luò)內(nèi)其他體素連接的緊密程度,也可以預(yù)測這一體素與網(wǎng)絡(luò)外其他體素連接的疏松程度。有證據(jù)顯示特定的網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)是經(jīng)常發(fā)生的,因此網(wǎng)絡(luò)連接強度的改變也是經(jīng)常發(fā)生的。研究發(fā)現(xiàn)任務(wù)正激活網(wǎng)絡(luò)在發(fā)育過程中會經(jīng)歷重組。一些基于任務(wù)的功能磁共振研究發(fā)現(xiàn),青春期前額葉區(qū)域的連接發(fā)育是不成熟的,這也就是為什么青少年的行為控制能力較弱,而且容易沖動?；谌蝿?wù)的研究和靜息態(tài)研究都發(fā)現(xiàn)了兒童和青少年內(nèi)側(cè)額葉區(qū)域的連接是不成熟的,這對控制過程是有影響的。我們都知道任務(wù)正激活網(wǎng)絡(luò)和任務(wù)負(fù)激活網(wǎng)絡(luò)是相互競爭拮抗的。Fox等最先發(fā)現(xiàn)了這兩個網(wǎng)絡(luò)以及它們的拮抗關(guān)系。接下來的一些研究發(fā)現(xiàn)正、負(fù)激活網(wǎng)絡(luò)的這種相反的活動與行為是相關(guān)聯(lián)的。而且,這兩個網(wǎng)絡(luò)之間的拮抗關(guān)系是隨著發(fā)育過程而發(fā)展變化的。Alexander-Bloch等研究后指出,精神分裂癥患者腦功能連接的改變類似發(fā)育異常假說中的突觸過度修飾,命名為“功能的過度修飾”。前面也提到,靜息態(tài)功能網(wǎng)絡(luò)的正常發(fā)育也遵循著類似神經(jīng)突觸的修飾過程,即從兒童期的短距離連接向成年期的長距離連接轉(zhuǎn)變。精神分裂癥患者中,在最強的功能連接腦區(qū)之間,短連接的減少、長距離連接的增加可以理解為“過度修飾”的結(jié)果。根據(jù)這一理論推測,精神分裂癥患者的短距離功能連接是明顯降低,而長距離功能連接增加,這一點在以下幾項研究中都得到了印證,Bassett等發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的多模態(tài)皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)等級性顯著降低而網(wǎng)絡(luò)連接距離顯著增加。Vertes在尋找一個合適的模型來擬合正常人及兒童期起病精神分裂癥患者的腦網(wǎng)絡(luò)特性的過程中,發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者有比正常人比例高的長距離功能連接,而短距離功能連接的比例降低。Alexander-Bloch等發(fā)現(xiàn)兒童期起病的精神分裂癥患者的短距離功能連接強度顯著降低,而全腦平均連接距離顯著增加。我們的關(guān)于慢性未治療精神分裂癥患者(MinimallyTreatedChronicSchizophrenia,MTCS)的靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)fMRI研究也得到了類似的發(fā)現(xiàn),與正常對照相比,慢性精神分裂癥患者的短距離功能連接強度明顯降低,長連接既有增加也有降低,以增加為主。而且,我們發(fā)現(xiàn)短連接與癥狀和病程相關(guān)聯(lián),提示短連接的改變可能是精神分裂癥病理生理的本質(zhì)變化;長連接與認(rèn)知測驗評分相關(guān)聯(lián),提示長連接的變化很可能是為了補償短連接損害造成的缺陷。Tan等發(fā)現(xiàn)了類似現(xiàn)象,正常人背側(cè)前額葉皮質(zhì)可以成功地執(zhí)行工作記憶任務(wù),而精神分裂癥患者需要額外地激活腹側(cè)前額葉皮質(zhì)來執(zhí)行這一工作記憶任務(wù),在精神分裂癥患者中,腹側(cè)前額葉皮質(zhì)的額外激活對背側(cè)前額葉皮質(zhì)的特定高級認(rèn)知功能損害起到了補償作用。從發(fā)育的角度來說,精神分裂癥患者在發(fā)病初期由于某種未知的原因而異常啟動了或加速了這種“修飾”才導(dǎo)致癥狀的出現(xiàn)而發(fā)病。Woodward等通過對丘腦的功能連接研究,并與正常人神經(jīng)發(fā)育軌跡對比發(fā)現(xiàn)丘腦-前額葉連接降低,而丘腦-顳葉連接未見異常,推測精神分裂癥的發(fā)病階段處于丘腦-顳葉連接發(fā)育完全成熟后、額葉-軀體運動-丘腦網(wǎng)絡(luò)連接發(fā)育成熟之前的時間段內(nèi)。綜上所述,功能連接異?？赡苁前l(fā)育異常的結(jié)果,而發(fā)育異?？赡懿粌H僅只是精神分裂癥疾病的一個始動因素,也許它在疾病的整個發(fā)生發(fā)展過程中都在起作用