第6章β-內(nèi)酰胺類抗生素

第六章β-內(nèi)酰胺類抗生素

β-內(nèi)酰胺類抗生素系指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有β-內(nèi)酰胺環(huán)基團(tuán)的一類抗生素。包括青霉素類、頭孢菌素類、其基本結(jié)構(gòu)前者為6-氨基青霉烷酸（6-APA，后者為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）。作用機(jī)制：主要是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成。1．抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，阻止黏肽的交叉連接，使細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，水分內(nèi)滲，菌體膨脹、破裂、死亡。其作用靶位是青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）。

2．激發(fā)細(xì)菌自溶酶（autolysins）活性，促進(jìn)菌體裂解死亡。β內(nèi)酰胺類的抗菌機(jī)制：①

產(chǎn)生水解酶。②

缺乏自溶酶。使菌體自溶減少。③β內(nèi)酰胺酶與藥物結(jié)合。使之停留在胞漿膜外而不能到達(dá)作用靶位（PBPs）發(fā)揮抗菌作用。④

改變菌膜通透性。使該類抗生素不能進(jìn)入菌體內(nèi)。⑤加速藥物外排。⑥

改變PBPs。使β內(nèi)酰胺類對PBPs親和力降低?！灸退帣C(jī)制】一、天然青霉素

由青霉菌培養(yǎng)液提取獲得，含有5種（X、F、G、K、雙氫F），其中以青霉素G性質(zhì)較穩(wěn)定，作用最強(qiáng)，低毒價廉，是目前治療敏感菌所致的各種感染的首選藥。第一節(jié)┃青霉素

類

鈉鹽或鉀鹽晶粉，室溫中穩(wěn)定，易溶于水，但水溶液室溫中不穩(wěn)定易被酸、堿、醇、氧化劑、金屬離子分解破壞，且可生成具抗原的降解產(chǎn)物，故需現(xiàn)用現(xiàn)配。青霉素G（芐青霉素）主要優(yōu)點：殺菌作用強(qiáng)、毒性低。缺點：不耐酸、不耐酶，耐藥現(xiàn)象極為普遍，抗菌譜窄；可引起過敏反應(yīng)甚至過敏性休克?！舅巹訉W(xué)】

不耐酸，口服吸收少且不規(guī)則，肌注易吸收，有效血藥濃度可維持4-6h，透過腦脊液和房水但濃度低，但在炎癥時可達(dá)到有效濃度，幾乎以原型從腎排泄。與丙磺舒合用，可與青霉素G競爭腎小管分泌。

[抗菌譜]

為快速殺菌藥。

①G+球菌：如對溶鏈菌、肺炎球菌、草綠色鏈球菌、不產(chǎn)生酶的金葡菌及多數(shù)表皮葡菌等作用強(qiáng)。

②G+桿菌：如白喉桿菌、炭疽桿菌及革蘭陽性厭氧桿菌敏感?！舅幚碜饔谩?/p>

③G-球菌：對腦膜炎球菌和淋球菌敏感，但易耐藥。④其他：如螺旋體（梅毒、鉤端、回歸熱），鼠咬熱螺菌、放線桿菌等高度敏感。對真菌、立克次氏體、病毒和原蟲無效。金葡菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌和淋球菌對該藥易產(chǎn)生耐藥。青霉素G作用特點：1.對繁殖期細(xì)菌作用強(qiáng)，對靜止期細(xì)菌作用弱；2.對G+菌作用強(qiáng)，對G-桿菌作用弱;3.對人和動物毒性小，對真菌無效；4.不宜與四環(huán)素、氯霉素及大環(huán)內(nèi)酯類等速效抑菌劑合用。[臨床應(yīng)用]

對青霉素敏感的病原體引起的感染均為首選。1.鏈球菌感染咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、蜂窩組織炎、敗血癥等；對草綠色鏈球菌引起的細(xì)菌性心內(nèi)膜炎，宜與SM或GM合用。2.腦膜炎雙球菌和其他敏感菌引起的腦膜炎大劑量治療有效，對腦膜炎雙球菌引起的流腦常與SD合用。3.螺旋體引起的感染鉤端螺旋體、梅毒、回歸熱。治療梅毒除早期輕癥者外應(yīng)采用大劑量治療。4.G+桿菌引起的感染破傷風(fēng)、白喉、炭疽病，青霉素G只對細(xì)菌有效，對細(xì)菌外毒素?zé)o作用，應(yīng)與相應(yīng)的抗毒素合用。5.肺炎球菌感染：如大葉肺炎、中耳炎等1.過敏反應(yīng)（變態(tài)反應(yīng)）（最為常見）

①一般過敏反應(yīng)：藥熱、藥疹、血清病型反應(yīng)等

②過敏性休克（最嚴(yán)重）：表現(xiàn)冷汗、四肢冰冷、呼吸困難、發(fā)紺、血壓下降、昏迷。搶救不及時可危及生命。過敏性休克發(fā)生與劑量、給藥途徑無關(guān)?！静涣挤磻?yīng)】致敏物質(zhì)：青霉素降解產(chǎn)物青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、青霉素或6-APA高分子聚合物。

其降解產(chǎn)物作為半抗原，進(jìn)入體內(nèi)后與蛋白質(zhì)或多肽分子結(jié)合成為全抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，抗原抗體結(jié)合引起各種類型的過敏反應(yīng)。

①詳細(xì)詢問過敏史：②皮膚過敏試驗：凡初次注射或停用3天后再用者，或用藥過程中批號更換時作皮試，反應(yīng)陽性者禁用。③嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，避免濫用和局部用藥④避免饑餓時給藥，注射后觀察30分鐘防治措施：⑤青霉素現(xiàn)配現(xiàn)用⑥做好急救準(zhǔn)備。一旦出現(xiàn)過敏性休克立即停藥并皮下或i.m0.1%AD0.5~1.0mg，嚴(yán)重者靜注或心內(nèi)注射，必要時可加用糖皮質(zhì)激素和抗組織胺藥。吸氧、人工呼吸、同時輸液，給予升壓藥等。2.赫氏反應(yīng)：治療梅毒、鉤端螺旋體、炭疽過程中出現(xiàn)發(fā)冷、發(fā)熱、頭痛、局部癥狀加劇等現(xiàn)象。3.局部刺激：i.m引起局部疼痛、紅腫、硬結(jié)。4．水電解質(zhì)紊亂

鉀、鈉鹽大量靜脈注射易引起高血鉀、高血鈉癥。

二、┃半合成青霉素

青霉素G殺菌力強(qiáng)，毒性低，但窄譜，不耐酸，金葡菌易耐藥及有過敏反應(yīng)，故進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造得到多種半合成青霉素。

青霉素V（苯氧甲青霉素），抗菌弱，不宜用于嚴(yán)重感染。

2.耐酸耐酶青霉素

1.耐酸