藥物雜質(zhì)檢查技術(shù)-雜質(zhì)的概述（藥物質(zhì)量檢測課件）

雜質(zhì)的概述什么是雜質(zhì)？

藥物純度藥物的雜質(zhì)是指藥物中存在的無治療作用、或影響藥物的穩(wěn)定性和療效、甚至對人體健康有害的物質(zhì)。本身無毒副作用，也不影響藥物的穩(wěn)定性和療效，但影響藥物的科學管理的物質(zhì)本身無毒副作用，但影響藥物的穩(wěn)定性和療效的物質(zhì)有毒副作用的物質(zhì)

雜質(zhì)的來源1、生產(chǎn)過程中引入的雜質(zhì)未反應(yīng)的原料、反應(yīng)的中間體和副產(chǎn)物，精制過程中未能完全去除的。主要來源包括以下幾個方面：

①所用原料不純②部分原料反映不完全③反應(yīng)中間產(chǎn)物或副產(chǎn)物在精制時未能完全除去④生產(chǎn)過程中加入的試劑、溶劑的殘留以及與生產(chǎn)器皿接觸等欣弗事件2、貯藏過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)藥物在運輸或貯藏過程中，由于貯藏保管不善或貯藏時間過長，因外界條件如溫度、濕度、日光、空氣的影響下，或微生物的作用可能發(fā)生水解、氧化、分解、異構(gòu)化、晶型轉(zhuǎn)變、聚合、潮解、發(fā)霉等變化，生成其他物質(zhì)而產(chǎn)生雜質(zhì)。這類雜質(zhì)的產(chǎn)生不僅使藥物的外觀性狀發(fā)生改變，更重要的是降低了藥物的穩(wěn)定性和質(zhì)量，甚至失去療效或?qū)θ梭w產(chǎn)生毒害。雜質(zhì)的來源刺五加注射液事件

2008年7月1日，昆明特大暴雨造成庫存的刺五加注射液被雨水浸泡，使藥物受到細菌污染?！巴赀_山藥業(yè)”的云南銷售人員張某從公司調(diào)來包裝標簽，更換后繼續(xù)銷售。受污染的藥品最終導(dǎo)致3死3傷的悲劇。特殊情況當藥物的生產(chǎn)工藝發(fā)生變動，原料發(fā)生改變時，雜質(zhì)檢查的項目也要進行相應(yīng)的改變。梅花K事件

2001年8月初，到湖南株洲市一所醫(yī)院就診的患者，突然多了起來，其中有近60為患者的病癥相同，他們普遍感到頭暈、惡心，同時還伴有尿急、尿多等癥狀。經(jīng)醫(yī)生檢查，這些患者的腎功能都有不同程度的損傷，嚴重者還伴有繼發(fā)性肝臟、心臟、大腦、血液體統(tǒng)等多臟器功能損傷，是什么原因?qū)е逻@些患者幾乎同時發(fā)病呢？醫(yī)生在診治過程中發(fā)現(xiàn)罪魁禍首是“梅花K”膠囊，這些患者都是在服用黃柏膠囊后發(fā)生的中毒反應(yīng)，其中癥狀最為嚴重的至今仍在昏迷中，并有可能成為植物人。梅花K事件“梅花K”，全稱為“梅花K黃柏膠囊”，廣西半宙制藥集團公司第三制藥廠生產(chǎn)。在“梅花K”包裝盒的藥品說明中寫道：功能與主治：清熱燥濕、解毒療瘡、通淋排毒；適應(yīng)癥：用于治療淋病、非淋菌性尿道炎，尤其對男女生殖系統(tǒng)交叉感染引起的潰瘍，尤其對婦科帶下有強大的殺菌消炎與治療作用。

梅花K事件株洲市藥檢所在對該是各藥店所銷售的梅花K黃柏膠囊進行檢驗后發(fā)現(xiàn)藥里有10%~20%含量的四環(huán)素，這是國家藥品標準中沒有的成分。湖南省藥檢所的檢測中表明：該產(chǎn)品添加了四環(huán)素，其含有的四環(huán)素降解產(chǎn)物遠遠超過了國家允許的安全范圍，特別是差向脫水四環(huán)素，服用后臨床表現(xiàn)為多發(fā)性腎小管功能障礙綜合癥，從而引起腎小管性酸中毒，導(dǎo)致乏力、惡心、嘔吐等癥狀。在梅花K黃柏膠囊中摻入四環(huán)素，結(jié)果藥物降解成為毒性更大的差向四環(huán)素和差向脫水四環(huán)素。這兩種化學物質(zhì)的毒性分別是四環(huán)素的70倍和250倍。雜質(zhì)的分類一般雜質(zhì)是指在自然界分布較廣泛，在多種藥物的生產(chǎn)和貯藏過程中容易引入的雜質(zhì)，如酸、堿、水分、氯化物、硫酸鹽、砷鹽、重金屬等。按來源分特殊雜質(zhì)是指某些個別藥物，在特定的生產(chǎn)和貯藏過程中引入的雜質(zhì)。如阿司匹林中的游離水楊酸，是因為乙?；磻?yīng)不完全而引入的。收載在中國藥典的通則中收載在正文項下雜質(zhì)的分類信號雜質(zhì)是指本身一般無害，但其含量的多少可以反映出藥物的純度水平，如含量過高，表明藥物的純度差，提示藥物的生產(chǎn)工藝不合理或生產(chǎn)控制存在問題。按毒性分有害雜質(zhì)如砷鹽、重金屬、氰化物，對人體有害，在質(zhì)量標準中要嚴格控制，以保證用藥安全。雜質(zhì)的分類無機雜質(zhì)主要來源于生產(chǎn)過程中所用到的試劑、器皿等，如氯化物、硫化物、氰化物、重金屬等。按結(jié)構(gòu)性質(zhì)分有機雜質(zhì)在生產(chǎn)和貯藏中引入，如未反應(yīng)完的原料、中間體、副產(chǎn)物、分解產(chǎn)物、異構(gòu)體和殘留溶劑等。雜質(zhì)的限量檢查1、雜質(zhì)限量藥物中所含雜質(zhì)的最大容許量稱為雜質(zhì)限量。2、雜質(zhì)的限量檢查檢查雜質(zhì)是否超過限量的方法稱為雜質(zhì)的限量檢查。雜質(zhì)的限量檢查方法對照法吸光度、旋光度、pH值等實驗指標不超過規(guī)定限量不需要對照溶液比較法反應(yīng)的靈敏度

陰性反應(yīng)不需要對照溶液靈敏度法雜質(zhì)的限量檢查方法對照溶液比較

平行實驗

不需要準確測定雜質(zhì)的量對照法

甲：取一定量與被檢雜質(zhì)相同同上處理結(jié)果的純物質(zhì)或其他對照品標準液————

（色或渾濁）

乙：取一定量供試品

結(jié)果（產(chǎn)生色或渾濁）依法處理當甲>乙時：本項不合格。當甲<乙時：本項合格。當甲=乙時：重做。然后比較甲和乙：雜質(zhì)的最大允許量雜質(zhì)限量=————————X100%

供試品量標準溶液的體積（V）×標準溶液的濃度（C）雜質(zhì)限量（L）=————————————————————X100%

供試品量（S）對照法雜質(zhì)的限量計算雜質(zhì)的限量計算例題一阿司匹林中重金屬檢查的限量計算取本品1.0g，加乙醇23ml溶解后，加醋酸鹽緩沖液（pH3.5）2ml，依法檢查，含重金屬不得過百萬分之十。問應(yīng)取標準鉛溶液多少毫升（標準鉛溶液每1ml相當于10μg的Pb）。

V=1.0ml雜質(zhì)的限量計算例題二葡萄糖中重金屬檢查的限量計算

取葡萄糖4.0g，加水23ml溶解后，加醋酸鹽緩沖液(pH4.5)2ml，依法檢查，含重金屬不得超過百萬分之五（5ppm）。問應(yīng)取標準鉛溶液（每1ml相當于10μg的Pb）多少ml？

V=2.0ml雜質(zhì)的限量計算例題三對乙酰氨基酚中氯化物檢查的限量計算取本品2.0g，加水100ml，加熱溶解后冷卻，濾過，取濾液25ml，依法檢查，發(fā)生的渾濁與標準氯化鈉溶液5.0ml（每1ml相當于10μg的Cl-）制成的對照液比較，不得更濃。問氯化物的限量是多少？

=0.01%雜質(zhì)的限量計算例題四溴化鈉中砷鹽檢查的限量計算

規(guī)定含砷量不得過0.0004%，藥典規(guī)定，取標準砷液2.0ml（每1ml相當于1μg的As）。問應(yīng)取供試品多少克？

S=0.5g作業(yè)（1）貝諾酯中硫酸鹽的檢查：取本品適量，加水100ml，加熱煮沸后，放冷，加水至100ml，濾過，取濾液25ml，依法檢查，所顯渾濁與標準硫酸鉀溶液1.0ml（每1ml相當于0.1mg的SO42-)制成的對照液比較，不得更濃（0.02%）。問應(yīng)取本品多少克？作業(yè)（2）克拉維酸鉀中重金屬的檢查：取本品0.2g，加水23ml溶解后，加醋酸鹽緩沖液（pH3.5）2ml，依法檢查，含重金屬不得過百萬分之二十，問本品應(yīng)取標準鉛溶液多少毫升（每1ml相當于10μg的Pb)？一般雜質(zhì)的檢查方法一般雜質(zhì)檢查規(guī)則《藥品檢驗操作標準》規(guī)定：1、遵循平行操作原則：（1）儀器的配對性如納氏比色管應(yīng)配對，刻度線高低相差不超過2mm