第四講-膽堿受體激動藥

第六章膽堿受體激動(jīdòng)藥1、M膽堿受體激動(jīdòng)藥:臨床藥物較多，具有較好的臨床實用價值。2、M，N膽堿受體激動藥:對膽堿受體沒有選擇性，作用廣泛，不良反應(yīng)較多，臨床應(yīng)用少。乙酰膽堿、卡巴膽堿、醋甲膽堿。3、N膽堿受體激動藥:主要有尼古丁，對N1、N2受體均有激動作用，無實用價值，僅具毒理學(xué)上的意義。能選擇性地與膽堿受體結(jié)合，激動受體，產(chǎn)生與遞質(zhì)乙酰膽堿相似(xiānɡsì)的作用。按其對不同膽堿受體亞型的選擇性，分為：第一頁，共七十四頁。10/12/20231一、M、N膽堿受體激動(jīdòng)藥

乙酰膽堿(Ach)

乙酰膽堿是膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，遇水易分解。由于作用廣泛，且在體內(nèi)為膽堿酯酶迅速破壞，故除作為藥理學(xué)研究的工具(gōngjù)藥外，無臨床實用價值。

Ach在體內(nèi)選擇性差，既用于節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器內(nèi)的M膽堿受體，也作用于神經(jīng)節(jié)和骨骼肌的N膽堿受體。第二頁，共七十四頁。10/12/20232M樣作用：靜脈注射小劑量Ach即能激動M膽堿受體，產(chǎn)生與興奮膽堿能神經(jīng)節(jié)后纖維相似的作用，引起心率減慢(jiǎnmàn)、血管舒張、血壓下降，支氣管和胃腸道平滑肌興奮，瞳孔括約肌和睫狀肌收縮以及腺體分泌增加等。N樣作用：劑量大時，Ach也能激動N膽堿受體，引起節(jié)后膽堿能神經(jīng)和去甲腎上腺素能神經(jīng)同時興奮。即：許多器官是由膽堿能和去甲腎上腺素能神經(jīng)雙重支配的。例如，在胃腸道、膀胱平滑肌和腺體是以膽堿能神經(jīng)占優(yōu)勢，而心肌收縮和小血管方面則以去甲腎上腺素能神經(jīng)占優(yōu)勢。[藥理作用]第三頁，共七十四頁。10/12/20233在大劑量(jìliàng)Ach作用下，膽堿能神經(jīng)占優(yōu)勢，全部神經(jīng)節(jié)（N1膽堿受體）興奮的結(jié)果是胃腸道、膀胱等器官的平滑肌興奮，腺體分泌增加，心肌收縮力加強，小血管收縮，血壓升高。Ach還激動運動神經(jīng)終板上的N2膽堿受體，表現(xiàn)為骨骼肌興奮。過大劑量的Ach很易使神經(jīng)節(jié)從興奮轉(zhuǎn)入抑制。第四頁，共七十四頁。10/12/20234卡巴膽堿(carbachol)卡巴膽堿藥理作用與Ach相似，但不易被AchE水解(shuǐjiě)，故作用時間較長。由于體內(nèi)作用廣泛，選擇性較差，副作用較多，很少全身給藥。目前主要用于局部滴眼以治療青光眼。醋甲膽堿(methacholine)可被AchE水解，但水解較慢，故作用較長。對心血管系統(tǒng)作用明顯，副作用多。臨床主要用于口腔粘膜干燥。

第五頁，共七十四頁。10/12/20235二、M受體激動藥毛果蕓香堿(pilocarpine,匹魯卡品)：從美洲植物-毛果云香葉子中提取的一種生物堿。叔胺，水溶液中穩(wěn)定。[藥理作用]作用機制：選擇性(直接)激動M受體，產(chǎn)生M樣作用。對眼睛(yǎnjing)和腺體的作用明顯，對心血管的影響小。第六頁，共七十四頁。10/12/202361.對眼睛的作用(1)縮瞳：虹膜內(nèi)有兩種平滑肌，一種(yīzhǒnɡ)是瞳孔括約肌，受膽堿能神經(jīng)支配，興奮時瞳孔括約肌收縮，瞳孔縮??；另一種(yīzhǒnɡ)是瞳孔開大肌，受去甲腎上腺素能神經(jīng)支配，興奮時瞳孔開大肌向外周收縮，瞳孔擴大。毛果蕓香堿興奮瞳孔虹膜括約肌上的M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。

第七頁，共七十四頁。10/12/20237(2)降低眼內(nèi)壓房水產(chǎn)生(chǎnshēng)及回流房水是從睫狀體上皮細胞分泌及血管滲出而產(chǎn)生，經(jīng)瞳孔流入前房，到達前房角間隙，主要(zhǔyào)經(jīng)濾簾（小梁網(wǎng)）流入鞏膜靜脈竇，最后進入血循環(huán)。如果房水回流受阻，使眼內(nèi)壓升高，將導(dǎo)致青光眼。第八頁，共七十四頁。10/12/20238(2)降低(jiàngdī)眼內(nèi)壓毛果蕓香(yúnxiāng)堿可通過縮瞳作用使虹膜向中心拉緊，虹膜根部變薄，從而使處在虹膜周圍部分的前房角間隙擴大，房水易于通過濾簾及鞏膜靜脈竇而進入循環(huán)，結(jié)果使眼內(nèi)壓下降。第九頁，共七十四頁。10/12/20239(3)調(diào)節(jié)痙攣使睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心(zhōngxīn)部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠物模糊。稱調(diào)節(jié)痙攣。

睫狀肌

懸韌帶

晶狀體第十頁，共七十四頁。10/12/202310第十一頁，共七十四頁。10/12/2023112.對腺體作用皮下注射10~15mg毛果蕓香堿，激動腺體的M膽堿受體，可明顯增加汗腺(hànxiàn)、唾液腺的分泌。

第十二頁，共七十四頁。10/12/202312[臨床應(yīng)用]1.青光眼毛果蕓香(yúnxiāng)堿是青光眼首選藥物。特點：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲透性好。2.虹膜炎與擴瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。3.口腔干燥口服增加唾液腺的分泌，可治療頸部放療后的口腔干燥。第十三頁，共七十四頁。10/12/202313[不良反應(yīng)]眼科局部用藥無明顯不良反應(yīng)。劑量過大或口服給藥時可出現(xiàn)M受體過度興奮的癥狀，如汗腺(hànxiàn)分泌、哮喘、惡心等?？捎冒⑼衅穼埂５谑捻?，共七十四頁。10/12/202314三、N膽堿受體激動(jīdòng)藥煙堿(Nicotine,尼古?。焿A是煙葉(tobacco)中的主要成分。國產(chǎn)曬煙中含煙堿3~8%，經(jīng)加工(jiāgōng)制成烤煙后含煙堿1~2%。第十五頁，共七十四頁。10/12/202315[藥理作用]小劑量激動,大劑量阻斷(zǔduàn)受體。1、對N1受體興奮2、對N2受體興奮3、長期吸煙與許多疾病有關(guān)：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等。第十六頁，共七十四頁。10/12/202316第七章抗膽堿酯酶藥膽堿酯酶(ChE)1、乙酰膽堿酯酶(真性膽堿酯酶，AChE)主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙(jiànxì)，特別是運動神經(jīng)終板突觸后膜的皺摺中聚集較多。

2、丁酰膽堿酯酶（假性膽堿酯酶）假性膽堿酯酶廣泛存在于神經(jīng)膠質(zhì)細胞、血漿、肝、腎、腸中。對Ach的特異性較低，假性膽堿酯酶可水解其他膽堿酯類，如琥珀膽堿。第十七頁，共七十四頁。10/12/202317Glu:谷氨酸Ser:絲氨酸His:組氨酸1、膽堿酯酶蛋白分子表面的活性中心有兩個能與乙酰膽堿結(jié)合的部位，即帶負(fù)電荷的陰離子部位和酯解部位。2、酯解部位含有一個由絲氨酸的羥基構(gòu)成的酸性作用點和一個由組氨酸咪唑環(huán)構(gòu)成的堿性作用點，兩者通過(tōngguò)氫鍵結(jié)合，增強了絲氨酸羥基的親核活性，使之易于與乙酰膽堿結(jié)合。膽堿酯酶的結(jié)構(gòu)(jiégòu)基礎(chǔ)：第十八頁，共七十四頁。10/12/202318膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程可分為三個步驟：①乙酰膽堿分子結(jié)構(gòu)中帶正電荷的季銨陽離子基團，以靜電引力與膽堿酯酶的陰離子部位相結(jié)合；同時乙酰膽堿分子中的羰基(tānɡjī)碳與膽堿酯酶酯解部位的絲氨酸的羥基以共價鍵形式結(jié)合，形成乙酰膽堿和膽堿酯酶的復(fù)合物。②乙酰膽堿與膽堿酯酶復(fù)合物裂解成膽堿和乙酰化膽堿酯酶。③乙?；憠A酯酶迅速水解，分離出乙酸，酶的活性恢復(fù)。第十九頁，共七十四頁。10/12/202319抗膽堿酯酶藥：能與膽堿酯酶結(jié)合，抑制膽堿酯酶活性的一類藥物(yàowù)。

易逆性抗膽堿酯酶藥：

新斯的明等抗膽堿酯酶藥難逆性抗膽堿酯酶藥：

有機磷酸酯類藥第二十頁，共七十四頁。10/12/202320作用機理：

抗膽堿酯酶藥類似乙酰膽堿，能與膽堿酯酶結(jié)合，但結(jié)合較牢固，水解較慢，使酶失去活性，導(dǎo)致(dǎozhì)膽堿能神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿大量堆積，表現(xiàn)出M及N樣作用。第二十一頁，共七十四頁。10/12/202321新斯的明易逆性抗膽堿酯酶藥[體內(nèi)過程]1、具有季胺基團，不通過血腦屏障，無中樞作用；不透過角膜，對眼睛無明顯(míngxiǎn)作用。2、口服吸收差，口服劑量比皮下注射劑量大10倍以上。臨床可采用皮下或肌肉注射，靜脈注射有一定危險性。注射后5~10min起作用，維持0.5~1h。3、體內(nèi)被血漿中的膽堿酯酶水解而失活。N,N,N-三甲基-2-[（二甲(èrjiǎ)氨基）甲酰氧基]苯胺第二十二頁，共七十四頁。10/12/202322[藥理作用]1、可逆地抑制AchE，使Ach增加，產(chǎn)生乙酰膽堿的M和N樣作用。對心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌作用較弱，對胃腸道和膀胱平滑肌有較強的興奮作用；而對骨骼肌的興奮作用最強。2、直接激動N2受體。3、促進運動(yùndòng)神經(jīng)末梢釋放Ach。第二十三頁，共七十四頁。10/12/202323作用機制：1、新斯的明分子結(jié)構(gòu)中的季銨陽離子以靜電引力與膽堿酯酶的陰離子部位相結(jié)合；同時新斯的明分子中的羰基碳與膽堿酯酶酯解部位的絲氨酸的羥基以共價鍵形式結(jié)合，形成(xíngchéng)新斯的明-膽堿酯酶的復(fù)合物。2、新斯的明-膽堿酯酶復(fù)合物裂解成3-羥基苯甲基胺和二甲胺基甲?；憠A酯酶。3、二甲胺基甲?；憠A酯酶水解緩慢，膽堿酯酶較長時間受到抑制，使內(nèi)源性膽堿酯酶大量積聚而產(chǎn)生明顯的乙酰膽堿生物學(xué)效應(yīng)。4、二甲胺基甲酰化膽堿酯酶水解后脫掉二甲胺基甲?；?，分離出二甲胺基甲酸，酶的活性恢復(fù)。第二十四頁，共七十四頁。10/12/202324[臨床應(yīng)用]1、重癥肌無力：主要特征是肌肉經(jīng)過短暫重復(fù)的活動后，出現(xiàn)肌無力癥狀。皮下或肌內(nèi)注射新斯的明后，約經(jīng)15分鐘左右即可使癥狀減輕，約維持2～4小時左右。2、術(shù)后腹脹氣：能興奮胃腸道平滑肌及膀胱逼尿肌，促進排氣和排尿，適用于手術(shù)后腹氣脹。3、陣發(fā)性室上性心動過速：在壓迫眼球興奮迷走神經(jīng)措施無效時，可用新斯的明，通過(tōngguò)擬膽堿作用使心室頻率減慢。4、非去極化肌松藥過量中毒的解救。第二十五頁，共七十四頁。10/12/202325[不良反應(yīng)]膽堿能危象：重癥肌無力的病人，短時間內(nèi)反復(fù)給藥，造成劑量過大所致。表現(xiàn)為惡心(ěxīn)、嘔吐、腹痛、心動過緩、肌震顫和無力。禁用于機械性腸梗阻和泌尿道梗阻的病人。第二十六頁，共七十四頁。10/12/202326毒扁豆堿(physostigmine,依色林,eserine)本品從非洲毒扁豆種子中提取的生物堿，現(xiàn)已人工合成。本品水溶液不穩(wěn)定，易氧化成紅色(hóngsè)后，使療效減弱，而且刺激性大。作用機制：抑制AchE，使Ach增加，通過Ach興奮虹膜括約肌上的M受體，使瞳孔縮小，前房角間隙變寬，房水易于回流而降低眼內(nèi)壓。第二十七頁，共七十四頁。10/12/202327特點：1、主要用于治療青光眼。2、作用快、強、持久，可維持1~2天。3、局部刺激性大，滴眼后可引起明顯的睫狀肌收縮，引起頭痛。4、本品為叔胺類化合物，無季胺結(jié)構(gòu)，易通過血腦屏障，產(chǎn)生中樞作用，小劑量興奮，大劑量抑制。5、本品對M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大，全身毒性反應(yīng)嚴(yán)重(yánzhòng)，大劑量中毒時可引起呼吸麻痹。第二十八頁，共七十四頁。10/12/202328難逆性抗膽堿酯酶藥有機(yǒujī)磷酸酯類有機磷酸(línsuān)脂類與膽堿酯酶結(jié)合后，時間稍久，膽堿酯酶即難以恢復(fù)，故稱難逆性抗膽堿酯酶藥，毒性很強。主要用作農(nóng)業(yè)殺蟲劑、環(huán)境衛(wèi)生殺蟲劑，如敵百蟲、樂果、馬拉硫磷、敵敵畏等。少數(shù)可醫(yī)用的，作為滴眼劑如異氟磷（isoflurophate）等發(fā)揮縮瞳作用。二異丙基氟磷酸(línsuān)第二十九頁，共七十四頁。10/12/202329【作用機制】作用機制與可逆性抗膽堿酯酶藥相似，只是與膽堿酯酶的結(jié)合更為牢固。結(jié)合點在膽堿酯酶的酯解部位絲氨酸的羥基。此羥基的氧原子具有親核性，而有機磷酸酯類分子中的磷原子是親電子性的，因此磷、氧二原子間易于形成共價鍵結(jié)合，生成難以水解的磷?；憠A酯酶。結(jié)果使膽堿酯酶失去水解乙酰膽堿的能力，造成乙酰膽堿在體內(nèi)大量積聚，引起(yǐnqǐ)一系列中毒癥狀。第三十頁，共七十四頁。10/12/202330【體內(nèi)過程及中毒途徑】有機磷酸酯類在胃腸道、呼吸道、皮膚和粘膜都可吸收。吸收后可分布全身，以肝濃度最高，大部分經(jīng)腎排泄，一般不易蓄積(xùjī)。

【急性毒性】阻擾乙酰膽堿的消除，而乙酰膽堿的作用又極其廣泛，故有機磷酸酯類的中毒癥狀表現(xiàn)多樣化。輕者以M樣癥狀為主，中度者可同時有M樣癥狀和N樣癥狀，嚴(yán)重中毒者除外周M樣和N樣癥狀外，還出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。二異丙基氟磷酸(línsuān)第三十一頁，共七十四頁。10/12/202331膽堿酯酶復(fù)活(fùhuó)藥膽堿酯酶復(fù)活藥一類能使已被有機磷酸酯類抑制的膽堿酯酶恢復(fù)活性的藥物。常用(chánɡyònɡ)的有碘解磷定和氯磷定，二者均為肟類化合物。碘解磷定：

碘解磷定（PAM），為最早應(yīng)用的膽堿酯酶復(fù)活藥。水溶性較低，水溶液不穩(wěn)定，久置可釋放出碘。

碘化2-羥基(qiǎngjī)亞氨甲基-N-甲基吡啶第三十二頁，共七十四頁。10/12/202332【藥理作用】1、碘解磷定進入有機磷酸酯類中毒者體內(nèi)，其帶正電荷的季銨基團與被磷酰化的膽堿酯酶的陰離子部位以靜電引力相結(jié)合，結(jié)合后使其肟基趨向磷?；憠A酯酶的磷原子，進而與磷?；纬晒矁r鍵結(jié)合，生成磷酰化膽堿酯酶和碘解磷定復(fù)合物；2、后者進一步裂解成為磷?；饨饬锥?。同時使膽堿酯酶游離出來，恢復(fù)其水解乙酰膽堿的活性。3、此外，碘解磷定也能與體內(nèi)游離的有機磷酸酯類直接接合，成為無毒的磷?；饨饬锥?，由尿排出，從而阻止游離的有機磷酸(línsuān)脂類繼續(xù)抑制膽堿酯酶。第三十三頁，共七十四頁。10/12/202333【體內(nèi)過程】

靜脈注射后在肝、腎、心等器官的含量較多，肺、骨骼肌和血中次之。從臨床對中樞癥狀有效來看，似有少量進入腦內(nèi)的可能。本藥在肝代謝(dàixiè)，由腎臟排泄。靜脈注射碘解磷定后，30分鐘內(nèi)即有原形藥物由尿中排出，6小時內(nèi)約排出80%，故治療中毒時需足量和反復(fù)給藥。【不良反應(yīng)】一般治療量時，毒性不大，但如靜脈注射過快和劑量超過2g時，可產(chǎn)生輕度乏力、視力模糊、眩暈，有時出現(xiàn)惡心、嘔吐和心動過速等。劑量過大，碘解磷定本身也可抑制膽堿酯酶。碘化2-羥基(qiǎngjī)亞氨甲基-N-甲基吡啶第三十四頁，共七十四頁。10/12/202334氯磷定氯磷定（PAM-CI）的藥理作用和用途與碘解磷定相似，但水溶性高，溶液較穩(wěn)定，可肌內(nèi)注射或靜脈給藥。適用于初步急救。氯磷定經(jīng)腎排泄較快，生物(shēngwù)t1/2約1.5小時。副作用較碘解磷定小，偶見輕度頭痛、頭暈、惡心、嘔吐等。。氯化2-羥基(qiǎngjī)亞氨甲基-N-甲基吡啶第三十五頁，共七十四頁。10/12/202335第八章膽堿受體阻斷(zǔduàn)藥M膽堿受體阻斷(zǔduàn)藥膽堿受體阻斷藥N膽堿受體阻斷藥

能與膽堿受體結(jié)合而不產(chǎn)生或極少產(chǎn)生擬膽堿作用，卻能阻止乙酰膽堿或膽堿受體激動(jīdòng)藥與膽堿受體的結(jié)合，從而拮抗擬膽堿作用。

第三十六頁，共七十四頁。10/12/202336一、M膽堿受體阻斷(zǔduàn)藥

M1膽堿受體阻斷(zǔduàn)藥：阿托品哌侖西平M膽堿受體阻斷藥M2膽堿受體阻斷藥：阿托品M3膽堿受體阻斷藥：阿托品異丙基阿托品第三十七頁，共七十四頁。10/12/202337從植物中提取的M膽堿受體阻斷藥有阿托品(阿托品是從茄科植物中分離(fēnlí)出的生物堿，為消旋莨菪堿?，F(xiàn)已人工合成。)、東莨菪堿和山莨菪堿等。α-羥甲基苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)(shuānɡhuán)[3,2,1]-3-辛酯6β，7β-環(huán)氧-3α-羥基(qiǎngjī)-8-丁基-1αH，5αH-托烷（-）-托品酸酯第三十八頁，共七十四頁。10/12/202338第三十九頁，共七十四頁。10/12/202339[藥理作用]1）、阿托品競爭性阻斷M膽堿受體，對M膽堿受體有高度的選擇性及有較強的親和力，阻斷Ach對M膽堿受體的激動(jīdòng)。2）、阿托品與M膽堿受體結(jié)合后內(nèi)在活性很小，一般不產(chǎn)生激動作用。3）、阿托品對M膽堿受體亞型的選擇性較低，對M1M2M3受體均有阻斷作用。4）、大劑量阿托品對N1(神經(jīng)節(jié))膽堿受體有阻斷作用。阿托品第四十頁，共七十四頁。10/12/2023405）、阿托品對Ach的生物合成、貯存、釋放過程均無影響。6）、阿托品的作用廣泛，各器官對阿托品敏感性不同。隨劑量的增加可依次出現(xiàn)下列(xiàliè)現(xiàn)象：腺體分泌減少，瞳孔擴大和調(diào)節(jié)麻痹，膀胱和胃腸道平滑肌興奮性下降，心率加快，中毒劑量則出現(xiàn)中樞作用。第四十一頁，共七十四頁。10/12/2023411.腺體阿托品阻斷M膽堿受體抑制(yìzhì)腺體分泌，唾液腺、汗腺對阿托品最敏感，抑制(yìzhì)作用最強。0.5mg阿托品可產(chǎn)生明顯抑制作用；對淚腺及呼吸道腺體的分泌有較強的抑制作用；大劑量阿托品可減少胃液及胃酸的分泌量。對各器官的作用(zuòyòng)第四十二頁，共七十四頁。10/12/2023422.眼阿托品阻斷M膽堿受體，因而使瞳孔括約肌和睫狀肌松弛，出現(xiàn)擴瞳、眼內(nèi)壓升高和調(diào)節(jié)麻痹，導(dǎo)致(dǎozhì)畏光。

(1)擴瞳：阿托品松弛瞳孔括約肌，使去甲腎上腺素能神經(jīng)支配的瞳孔擴大肌的功能占優(yōu)勢，從而擴瞳。第四十三頁，共七十四頁。10/12/202343(2)眼內(nèi)壓升高(shēnɡɡāo)由于(yóuyú)瞳孔擴大，使虹膜退向四周邊緣，因而前房角間隙變窄，阻礙房水回流入鞏膜靜脈竇，造成眼內(nèi)壓升高。第四十四頁，共七十四頁。10/12/202344(3)調(diào)節(jié)麻痹睫狀肌M受體阻斷,睫狀肌松弛而退向外緣,懸韌帶拉緊,晶狀體變扁平,屈光度減低(jiǎndī),近物模糊,遠物清楚稱調(diào)節(jié)麻痹。

睫狀肌懸韌帶晶狀體第四十五頁，共七十四頁。10/12/202345第四十六頁，共七十四頁。10/12/2023463.平滑肌阿托品阻斷平滑肌的M受體，對多種平滑肌產(chǎn)生松弛作用，尤其(yóuqí)是過度活動或痙攣狀態(tài)的平滑肌松弛作用更為明顯。(1)胃腸平滑肌：抑制胃腸平滑痙攣，降低蠕動的幅度和頻率，緩解胃腸絞痛。(2)對尿道平滑肌及膀胱逼尿肌也有松弛和降低張力的作用。第四十七頁，共七十四頁。10/12/202347(3)對膽道、輸尿管、子宮和支氣管的平滑肌松弛作用較弱。(4)阿托品對胃腸括約肌的松弛作用不太明顯，常取決于括約肌的功能狀態(tài)。4.心臟(1)心率心率減慢：阿托品0.4~0.6mg時可出現(xiàn)心率減慢，但作用短暫。原因是阿托品阻斷突觸前膜M1受體，從而減少突觸中Ach對遞質(zhì)釋放(shìfàng)的抑制作用（突觸前膜M1受體激動時負(fù)反饋抑制Ach的釋放）。

第四十八頁，共七十四頁。10/12/202348心率加快：阿托品心率加快作用比較明顯，心率加快作用取決于迷走神經(jīng)的張力。阿托品阻斷心臟(xīnzàng)的M2受體，解除迷走神經(jīng)對心臟(xīnzàng)的抑制作用。(2)房室傳導(dǎo)：解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制作用，使房室傳導(dǎo)加快。第四十九頁，共七十四頁。10/12/2023495.血管與血壓治療(zhìliáo)量阿托品對血管與血壓無明顯影響，大劑量阿托品可解除小血管痙攣，增加組織灌注量，改善微循環(huán)。阿托品對皮膚血管擴張作用明顯，出現(xiàn)潮紅、濕熱。阿托品的血管擴張作用與M受體阻斷無關(guān)，可能是由于直接血管擴張作用或是由于體溫升高后的代償性散熱反應(yīng)所導(dǎo)致。第五十頁，共七十四頁。10/12/2023506.中樞作用較大劑量（1~2mg）可興奮延腦呼吸(hūxī)中樞和大腦皮層。此作用可用于有機磷中毒呼吸抑制作用的解救。中毒劑量（10mg)可出現(xiàn)明顯中樞中毒癥狀，如煩躁不安，多言，幻覺，運動失調(diào)，驚厥等。第五十一頁，共七十四頁。10/12/202351[臨床應(yīng)用]1.解除平滑肌痙攣：適用于各種內(nèi)臟絞痛，如胃腸絞痛及膀胱刺激癥狀如尿頻、尿急等，療效較好。對膽絞痛及腎絞痛的療效較差。在治療這兩種絞痛時，常和嗎啡類鎮(zhèn)痛藥合用。2.抑制腺體分泌：(1)用于全身麻醉(mázuì)給藥，以減少呼吸道分泌，防止分泌物阻塞呼吸道及吸入性肺炎的發(fā)生。(2)用于嚴(yán)重的盜汗及流涎癥。第五十二頁，共七十四頁。10/12/2023523.眼科(1)虹膜睫狀體炎：0.5%～1%阿托品溶液滴眼，松弛虹膜括約肌和睫狀肌，使之充分(chōngfèn)休息，有利于炎癥的消退；同時還可預(yù)防虹膜與晶狀體的粘連。

(2)驗光配眼鏡：滴用阿托品類可使睫狀肌的調(diào)節(jié)功能充分麻痹，晶狀體固定，以便正確地檢驗出晶狀體的屈光度。第五十三頁，共七十四頁。10/12/202353(3)眼底檢查：局部滴眼后瞳孔散大，用于檢查眼底。4.心動過緩及房室傳導(dǎo)阻滯：常用阿托品治療迷走神經(jīng)過度興奮所致房室阻滯等緩慢型心律失常等。5.抗休克：對暴發(fā)型流行性腦脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致的感染性休克，可用大劑量阿托品治療，可能解除血管痙攣(jìnɡluán)，舒張外周血管，改善微循環(huán)。6.解除有機磷酸酯中毒：主要用來對抗有機磷酸酯類中毒的M樣癥狀。第五十四頁，共七十四頁。10/12/202354[不良反應(yīng)]1.口干、皮膚干燥（0.5mg），心率(xīnlǜ)加快、瞳孔散大、視力模糊（1mg）。2.阿托品中毒（5~10mg），致死量：成人80~130mg，兒童10mg。[禁忌癥]青光眼及前列腺肥大者禁用阿托品。第五十五頁，共七十四頁。10/12/202355山莨菪堿特點：1.擴瞳作用及抑制腺體分泌作用為阿托品的1/20~1/10。2.解除(jiěchú)胃腸平滑肌痙攣及血管痙攣作用比較明顯，臨床主要用于感染性休克及內(nèi)臟絞痛。3.本品不通過血腦屏障，中樞興奮作用很少。4.青光眼及前列腺肥大者禁用。(±)-6β-羥基(qiǎngjī)–1aH，5aH–托烷–3a–醇托品酸酯第五十六頁，共七十四頁。10/12/202356東莨菪堿特點：1.東莨菪堿易進入中樞，中樞抑制作用強，小劑量鎮(zhèn)靜，較大(jiàodà)劑量催眠。2.麻醉前給藥3.抗暈動病4.治療帕金森病禁忌癥同阿托品6β，7β-環(huán)氧-3α-羥基(qiǎngjī)-8-丁基-1αH，5αH-托烷（-）-托品酸酯第五十七頁，共七十四頁。10/12/202357選擇性M受體阻斷藥哌侖西平特點：選擇性阻斷M1受體，抑制(yìzhì)胃酸及胃蛋白酶的分泌，用于消化性潰瘍病的治療。5,11-二氫-11-[(4-甲基-1-哌嗪(paiqín)基)乙酰]-6H-吡啶并(2,3-b)][1,4]苯并二氮卓-6-酮第五十八頁，共七十四頁。10/12/202358二、N膽堿受體阻斷(zǔduàn)藥1、N1膽堿受體阻斷藥(神經(jīng)節(jié)阻滯藥)：能選擇性地與神經(jīng)節(jié)細胞的N1膽堿受體結(jié)合，競爭性地阻斷ACh與受體結(jié)合，使ACh不能引起神經(jīng)節(jié)細胞的除極化，從而阻斷了神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，故也稱神經(jīng)節(jié)阻斷藥。2、N2膽堿受體阻斷藥(骨骼肌松弛藥)：阻斷神經(jīng)肌肉接頭(jiētóu)的N2膽堿受體妨礙神經(jīng)沖動的傳遞，使骨骼肌松弛。第五十九頁，共七十四頁。10/12/202359細胞(xìbāo)除極化細胞在靜息狀態(tài)下，細胞膜外帶正電荷，膜內(nèi)帶同等(tóngděng)數(shù)量的負(fù)電荷，這種電荷穩(wěn)定的分布狀態(tài)稱為極化狀態(tài)。細胞在刺激作用下發(fā)生興奮時，由于鈉通道的開放，Na+順濃度梯度從膜外進入膜內(nèi)，使膜內(nèi)負(fù)電位迅速轉(zhuǎn)為正電位，這一過程稱為除極。

第六十頁，共七十四頁。10/12/202360神經(jīng)節(jié)阻滯(zǔzhì)藥

(N1膽堿受體阻斷藥)美卡拉明(美加明)六甲雙銨本類藥物能選擇性阻斷神經(jīng)的N1受體，阻滯Ach與N1受體的結(jié)合(jiéhé)，從而阻滯神經(jīng)節(jié)的沖動傳遞作用。鹽酸(yánsuān)美卡拉明;異坎胺;N,2,3,3-四甲基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-胺鹽酸鹽

六甲雙銨，六亞甲基-1,6-雙(三甲基氯化銨)第六十一頁，共七十四頁。10/12/202361藥物對神經(jīng)節(jié)的阻滯作用無選擇性，交感和副交感神經(jīng)節(jié)均阻斷。1.阻斷交感神經(jīng)節(jié)，產(chǎn)生藥理效應(yīng)。小動脈擴張，外周阻力降低；靜脈血管擴張，回心血量減少，血壓降低。目前臨床主要用于麻醉(mázuì)時控制血壓，以減少手術(shù)區(qū)的出血。也用于主動脈瘤手術(shù)。2.阻斷副交感神經(jīng)節(jié)，產(chǎn)生不良反應(yīng)。如口干、便秘、擴瞳及尿潴留等。第六十二頁，共七十四頁。10/12/202362骨骼肌松弛(sōnɡchí)藥

(N2膽堿受體阻斷藥)非去極化型肌松藥骨骼肌松弛(sōnɡchí)藥

去極化型肌松藥第六十三頁，共七十四頁。10/12/202363非去極化型肌松藥作用機制：藥物與運動神經(jīng)終板膜上的N2膽堿受體結(jié)合，能競爭性地阻斷(zǔduàn)ACh的除極化作用，使骨骼肌松弛。運動終板:

運動神經(jīng)元

的軸突終末與

骨骼肌纖維共同形成的

效應(yīng)器

，分布(fēnbù)于骨骼肌內(nèi)，支配肌纖維的收縮.

第六十四頁，共七十四頁。10/12/202364作用特點：①在同類阻斷藥之間有相加作用。②吸入性全麻藥（特別(tèbié)如乙醚等）和氨基甙類抗生素（如鏈霉素）能加強和延長此類藥物的肌松作用。③與抗膽堿酯酶藥之間有拮抗作用，過量時可用適量的新斯的明解毒。④兼有程度不等的神經(jīng)節(jié)阻斷作用，可使血壓下降。第六十五頁，共七十四頁。10/12/202365筒箭毒堿[藥理作用]1.肌松作用靜脈注射后3～4分鐘即產(chǎn)生肌松作用，頭頸部小肌肉首先受累；然后波及四肢、軀干和頸部的其它肌肉；繼而因肋間肌松弛，出現(xiàn)腹式呼吸；如劑量(jìliàng)過大，進而累及膈肌，病人可因呼吸肌麻痹而死亡。雙芐基(biànjī)異喹啉型生物堿

第六十六頁，共七十四頁。10/12/2023662、神經(jīng)節(jié)阻斷和促進(cùjìn)組胺釋放：具有神經(jīng)節(jié)阻斷和促進組胺釋放等作用，可使血壓短時下降、心跳減慢、支氣管痙攣和唾液分泌過多。組胺是自體活性物質(zhì)之一，在體內(nèi)由組氨酸脫羧基而成。當(dāng)機體受到理化刺激或發(fā)生過敏反應(yīng)時，導(dǎo)致組胺釋放，與組胺受體結(jié)合而產(chǎn)生生物效應(yīng)

[臨床應(yīng)用]1.松弛咽喉肌，以利于插管。支氣管、食管檢查。2.淺麻醉輔助用藥，以利于肌肉松弛，有利于手術(shù)(shǒushù)的進行。[不良反應(yīng)]1.窒息過量呼吸麻痹2.肌束顫動第六十七頁，共七十四頁。10/12/202367去極化型肌松藥作用機制：藥物與運動終板膜上的N2膽堿受體相結(jié)合，產(chǎn)生與乙酰膽堿相似但較持久(chíjiǔ)的去極化作用，使終板不能對乙酰膽堿起反應(yīng)，骨骼肌因而松弛。第六十八頁，共七十四頁。10/12/202368作用特點：①肌肉松弛前常先出現(xiàn)短時的肌束顫動。原因是不同部位的骨骼肌在藥物作用下除極化出現(xiàn)的時間先后不同所致。②連續(xù)用藥可產(chǎn)生快速耐受性。③抗膽堿酯酶藥不僅不能拮抗這類藥的肌松作用，卻反能加強之。④在臨床(línchuánɡ)用量時，并無神經(jīng)