中藥結(jié)腸洗液對(duì)慢性腎功能衰竭患者血腸源性尿毒素清除作用及安全性評(píng)價(jià)

中藥結(jié)腸洗液對(duì)慢性腎功能衰竭患者血腸源性尿毒素清除作用及安全性評(píng)價(jià)

慢性腎衰竭（kd）可發(fā)展為慢性腎衰竭（crf）。由于發(fā)病率高、致死率高、社會(huì)醫(yī)療資源消耗大，已成為世界社會(huì)問題。如何延遲腎衰竭的進(jìn)展是當(dāng)前腎衰竭學(xué)術(shù)界的熱點(diǎn)。CRF形成的過程中,腎功能的衰退導(dǎo)致尿毒癥尿潴留,其中能對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不良生物學(xué)影響者被稱為尿毒癥毒素?，F(xiàn)代研究已經(jīng)證實(shí),許多尿毒癥毒素,如尿素氮(BUN)、尿酸(UA)等的產(chǎn)生和代謝都與腸道,尤其是與結(jié)腸密切相關(guān),而結(jié)腸生成的腸源性尿毒素,如硫酸吲哚酚(indoxylsulfate,IS)等又可加重CRF,因此清除腸源性尿毒素已經(jīng)成為延緩腎衰的重要治療措施之一。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為CRF病位在腎,常波及脾胃,內(nèi)涉氣血陰陽(yáng)、五臟六腑,病機(jī)雖然復(fù)雜,但“濁毒內(nèi)蘊(yùn)”是CRF基本病機(jī)之一,因此減輕濁毒內(nèi)蘊(yùn)是治療關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)以大黃為主的中藥復(fù)方灌腸在清除血肌酐(SCr)等尿毒素,改善癥狀等方面具有一定的作用,可在一定程度上延緩CRF,現(xiàn)已成為中醫(yī)治療CRF不可或缺的特色療法。前期研究也發(fā)現(xiàn)包含中藥灌腸的中醫(yī)綜合療法治療CRF,可以使臨床癥狀明顯減輕,總有效率83.33%,同時(shí)可以降低患者的BUN、SCr,在隨后的隨訪中,發(fā)現(xiàn)灌腸治療在延緩腎功能下降方面比不灌腸更加明顯,因此本研究結(jié)合腸源性尿毒素———IS的腎損傷理論,從腸源性尿毒素清除方面評(píng)價(jià)灌腸治療的療效和探討相關(guān)機(jī)制。數(shù)據(jù)和方法1診斷標(biāo)準(zhǔn)2病例2藥物方案制訂納入標(biāo)準(zhǔn):符合診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡20~85歲;肌酐清除率(CCr):10~50mL/min,SCr:177~707μmol/L;CCr<10mL/min,SCr>707μmol/L,患者未同意腎臟替代治療,給予保守治療者;知情并同意參加研究。排除標(biāo)準(zhǔn):生命體征不穩(wěn)定,存在嚴(yán)重的心腦血管、肝臟、造血系統(tǒng)疾病;存在難以糾正的高鉀血癥、酸中毒或尿毒癥腦病等緊急透析指征;合并嚴(yán)重感染;合并腸道內(nèi)及肛區(qū)出血、嚴(yán)重痔瘡出血、直腸狹窄、結(jié)腸炎、腸道腫瘤等腸道病變者;正在使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑。剔除標(biāo)準(zhǔn):患者中途要求退出觀察或停止治療;具備透析指征,患者同意并開始透析,但透析前無(wú)復(fù)查資料者;因合并其他?？撇∏槎D(zhuǎn)科治療者。3治療組和對(duì)照組96例均為2010年3—12月廣東省中醫(yī)院腎病科住院CRF患者。根據(jù)患者意愿分為灌腸治療組(治療組,56例)和對(duì)照組(40例)。治療組患者SCr水平高于對(duì)照組(P<0.05),其余基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。4中藥湯劑治療組兩組患者均參考《臨床路徑治療慢性腎功能衰竭》給予基礎(chǔ)治療,包括:控制血壓、血糖、蛋白尿,避免腎毒性藥物,積極控制感染等;優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食,糾正貧血、調(diào)節(jié)鈣磷代謝、調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)和酸堿平衡,辨證口服中藥湯劑及中成藥。治療組加用中成藥結(jié)腸洗液(每100mL含生藥大黃30g、蒲公英30g、牡蠣30g等,院內(nèi)制劑,批號(hào):20100311)保留灌腸,每次保留2h,每天1次。療程均為2周。5觀察指標(biāo)和方法5.1臨床癥狀記錄治療前后臨床癥狀,包括倦怠乏力、腰膝酸軟、納差、嘔惡、脘腹脹滿、大便干結(jié)、夜尿清長(zhǎng)以及水腫,以有癥狀的病例數(shù)進(jìn)行頻數(shù)的統(tǒng)計(jì)分析。5.2指標(biāo)5.3安全指數(shù)6兩組基線特征的檢驗(yàn)應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,構(gòu)成比比較用χ2檢驗(yàn);正態(tài)計(jì)量資料以表示;平衡兩組基線特征后,對(duì)正態(tài)分布且方差齊的數(shù)據(jù)采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),同組前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);非正態(tài)分布或方差不齊則采用秩和檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在缺失值<10%的情況下,采用“推移法”以最近一次檢測(cè)值替代進(jìn)行處理。兩組患者治療前后臨床指標(biāo)比較觀察期間脫落9例(9.4%),其中中途退出2例(兩組各有1例),因進(jìn)入透析前無(wú)復(fù)查資料而脫落7例(對(duì)照組3例,治療組4例)。分析數(shù)據(jù)時(shí)發(fā)現(xiàn)治療組3例患者入組時(shí)透析指征明確仍堅(jiān)持保守治療,SCr均已超過1000μmol/L,接受灌腸治療3~4天后開始透析,未完成療程,故剔除,但納入安全性分析。兩組治療前SCr、BUN、UA及IS比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療組治療后SCr、BUN、IS水平均較治療前明顯降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);而對(duì)照組各指標(biāo)治療前后比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與對(duì)照組同期比較,治療組治療后IS水平降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療前各主要癥狀比例比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組患者治療后疲倦乏力、腰膝酸軟、大便干結(jié)以及水腫比例降低(P<0.05,P<0.01),治療組治療后納差嘔惡比例降低(P<0.05)。其中治療組所有患者在灌腸治療期間均能保持每日排便1次以上,以軟爛便為主,而脘腹脹滿未見明顯緩解,接受灌腸治療過程中出現(xiàn)該癥狀的例數(shù)反而增加,與對(duì)照組同期比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。研究中所有患者均未出現(xiàn)新發(fā)的血象、肝功能異常、過敏反應(yīng)或糞便潛血陽(yáng)性等事件,未出現(xiàn)胸痛、腹痛、發(fā)熱等不適。胃腸道癥狀是主要的不適,對(duì)照組有1例出現(xiàn)腹瀉,3~4次/日,便質(zhì)稀爛無(wú)黏液,便常規(guī)未見異常,停服中藥并口服黃連素后該癥狀緩解;1例患者惡心欲嘔癥狀加重,經(jīng)調(diào)整中藥處方(加半夏、生姜)后該癥狀緩解;6例患者在觀察期間出現(xiàn)高鉀血癥,經(jīng)內(nèi)科降鉀處理后血鉀降至正常范圍,其中有1例因反復(fù)高鉀開始血液透析。治療組有6例患者訴有明顯的腹脹感,但僅1例因不能耐受要求提前中止灌腸治療,治療時(shí)間7天。治療組無(wú)腹瀉(持續(xù)并伴有里急后重或黏液膿血者)、高鉀血癥等不良事件報(bào)告,除外1例患者曾出現(xiàn)輕度低鉀血癥,給予飲食指導(dǎo)后復(fù)查已恢復(fù)正常。不同腸源性尿毒素的治療對(duì)患者尿毒內(nèi)涵的影響減輕尿毒癥毒素的蓄積是CRF非透析治療的重要措施之一,對(duì)改善臨床癥狀、保護(hù)重要器官、延緩CRF進(jìn)展以及減少并發(fā)癥都具有重要的意義,因此探索安全、有效的干預(yù)措施具有重要的價(jià)值。研究已證實(shí)多種尿毒素的來(lái)源、轉(zhuǎn)移、生成和體內(nèi)蓄積與腸道直接相關(guān),如尿素、UA、酚類、吲哚類等,據(jù)此可將其歸為腸源性尿毒素,尤其是IS被認(rèn)為具有明確的心血管毒性作用、促腎臟纖維化作用,因而與CRF患者的臨床預(yù)后密切相關(guān)。國(guó)外針對(duì)這一病理機(jī)制采用活性碳吸附劑、腸道益生菌等療法,從腸道途徑清除IS等尿毒素,從而達(dá)到延緩CRF進(jìn)展,減輕心血管并發(fā)癥的作用。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為CRF病位在腎,常波及脾胃,內(nèi)涉氣血陰陽(yáng)、五臟六腑,其病機(jī)雖然復(fù)雜,但“濁毒內(nèi)蘊(yùn)”是其基本病機(jī)之一,因此應(yīng)用通腑泄?jié)岱p輕濁毒內(nèi)蘊(yùn)是延緩CRF治療的關(guān)鍵之一。從上世紀(jì)60年代開始我國(guó)就開始以大黃為主藥的復(fù)方湯劑或中成藥經(jīng)過灌腸、肛滴等結(jié)腸途徑給藥,經(jīng)過近半個(gè)世紀(jì)的臨床應(yīng)用,發(fā)現(xiàn)其對(duì)肌酐等小分子尿毒素有一定的清除作用,可以減輕尿毒素癥狀,現(xiàn)在已經(jīng)成為中醫(yī)治療CRF不可或缺的特色療法,然而對(duì)于該療法清除尿毒素具有何種特點(diǎn),能否清除腸源性尿毒素,如IS等,從而起到改善預(yù)后的作用,目前的研究結(jié)果仍未能滿意回答。本研究研究發(fā)現(xiàn)治療組治療后IS水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05),而兩組BUN、SCr、UA等指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),說(shuō)明短期灌腸治療可能對(duì)IS具有明顯的清除作用,而對(duì)于其他腸源性毒素,如SCr、UA、BUN等清除作用不明顯。這與其他研究結(jié)果不一致,可能與這些毒素受到飲食、體內(nèi)氨基酸、嘌呤的代謝等因素有關(guān),也可能與本研究樣本量小有關(guān),在以后的研究中可采取嚴(yán)格的飲食管理和記錄,增大樣本量的措施來(lái)控制這些混雜因素。治療組患者治療后SCr、BUN、IS水平較治療前明顯降低(P<0.01),提示配合中藥灌腸的CRF中醫(yī)綜合治療方案,可使血清SCr、BUN、IS平在短期內(nèi)進(jìn)一步下降,即可能從腸道水平減少了尿毒素的生成或吸收,或增加了其分解,其具體機(jī)制值得進(jìn)一步研究。兩組患者疲倦乏力、腰膝酸軟、大便干結(jié)以及水腫癥狀比例均降低。目前的研究暫無(wú)法量化結(jié)腸洗液灌腸治療在改善臨床癥狀方面的具體貢獻(xiàn),但可以初步看到,相對(duì)于基礎(chǔ)治療,治療組患者濕濁內(nèi)蘊(yùn)的相關(guān)癥狀,如納差嘔惡、大便干結(jié)改善更為明顯,體現(xiàn)出中藥灌腸治療具有一定的優(yōu)勢(shì)。隨著腸源性尿毒癥毒素的清除,其引起濁毒內(nèi)蘊(yùn)的癥狀也相應(yīng)得到改善,這與前期研究發(fā)現(xiàn)腸源性尿毒癥毒素與濕熱濁毒相關(guān)的結(jié)論是基本一致的。至于脘腹脹滿一癥,尚須綜合臨床情況分析可能原因,也是該療法日后需要進(jìn)一步改進(jìn)之處。治療過程中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件,脫落病例<10%,提示灌腸治療的安全性、耐受性較好。灌腸治療作為一種中醫(yī)特色療法,其治療具有特殊性,并非所有患者和醫(yī)生都會(huì)接受,因而非隨機(jī)分組更加符合臨床實(shí)際和倫理,有利于保證依從性,但容易導(dǎo)致組間基線資料的不平衡(本研究分析時(shí)已核查兩組基線的均衡性)。結(jié)合其他研究,筆者推測(cè)中藥灌腸從腸道途徑清除尿毒素的機(jī)制可能涉及改善腸黏膜的通透性、促進(jìn)胃腸動(dòng)力、調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)等,在腸道增加了尿毒素排出體外,并減少其重新吸收利用,從而降低血液中的尿毒素水平。本研究應(yīng)用的結(jié)腸洗液主要由大黃、蒲公英、牡蠣等組成,具有通腑泄?jié)岱?、清熱利濕的功?其清除腸道可能與大黃的通腑瀉下作用促進(jìn)了腸道中IS前體,如含氮代謝產(chǎn)物的排泄,或者調(diào)解腸道菌群的紊亂,從而使吲哚的產(chǎn)生減少,也有可能與牡蠣顆粒的吸附作用有關(guān),確切的機(jī)制值得深入探究?？傮w來(lái)說(shuō),此項(xiàng)觀察研究顯示,中藥灌腸治療在CRF非透析治療方案中,具有改善濁毒內(nèi)蘊(yùn)的臨床癥狀,降低腸源性尿毒素水平等作用,具有良好的治療依從性和安全性,在CRF非透析患者的綜合治療中有著重要價(jià)值。當(dāng)然,此項(xiàng)研究也存在一定的局限性,如單中心小樣本的臨床觀察限制著結(jié)論的外推;非隨機(jī)分配法可能導(dǎo)致未知的混雜因素影響療效評(píng)估等。通過臨床觀察獲得的初步結(jié)果,需要進(jìn)一