雙環(huán)醇片治療病毒性肝炎的研究進展

雙環(huán)醇片治療病毒性肝炎的研究進展

發(fā)病率很高。這是人們健康中常見的疾病之一。據(jù)統(tǒng)計,目前全世界有3.5億的慢性HBV感染者,我國感染者約1.2億,國內(nèi)慢性丙型肝炎的感染率也有約3.2%。因此,臨床迫切需要安全、有效的治療藥物。雙環(huán)醇片(英文名Bicyclol,商品名百賽諾)是我國第一個具有國際自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物,由中國醫(yī)學科學院藥物研究所劉耕陶院士和張純貞教授帶領(lǐng)的科研小組歷經(jīng)15年艱辛研制成功,已在美國、歐盟、日本、韓國以及我國臺灣地區(qū)等16個國家和地區(qū)獲得藥品發(fā)明專利。臨床前研究顯示,雙環(huán)醇通過清除自由基保護肝細胞膜,使肝細胞核DNA免受損傷及減少細胞凋亡的發(fā)生從而起到保肝作用。另外,雙環(huán)醇尚能夠誘導(dǎo)HepG2細胞的凋亡,抑制HepG2.2.15細胞株分泌HBsAg、HBeAg和復(fù)制HBVDNA。自1996年至1999年,雙環(huán)醇片完成了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗,結(jié)果顯示:該藥服用方便,安全性好,對慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎均有很好的改善癥狀和降低血清氨基轉(zhuǎn)移酶的效果,同時,還在部分病例中顯示了一定的抗病毒作用。2001年9月,雙環(huán)醇片獲得國家藥品監(jiān)督管理局的批準上市,并依據(jù)法規(guī)開始進行Ⅳ期臨床試驗。2004年4月經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準正式生產(chǎn)。慢性東北部和慢性丙型肝炎,將其納入質(zhì)量組和安全性分析全國共68家醫(yī)院參與了這項大型多中心、開放性的Ⅳ期臨床試驗,目的在于通過擴大使用人群進一步評估雙環(huán)醇片治療慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎的安全性和有效性。試驗選擇2200例成年(18～65歲)和青少年(12～17歲)慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎患者每日口服雙環(huán)醇片75mg(每次25mg,每日三次)進行治療,連續(xù)用藥觀察24周并在停藥后12周回訪。參加本研究的受試者中,2164例(慢性乙型肝炎/慢性丙型肝炎:2064/100)納入ITT數(shù)據(jù)集,1954例(慢性乙型肝炎/慢性丙型肝炎:1863/91)納入PP數(shù)據(jù)集,2180例(慢性乙型肝炎/慢性丙型肝炎:2080/100)納入安全性分析數(shù)據(jù)集。有10.9%的受試者(慢性乙型肝炎/慢性丙型肝炎:230/9)因各種原因中途退出研究或資料缺失。1.無1例不良事件與藥物的關(guān)系本試驗的結(jié)果顯示出雙環(huán)醇片具有良好的安全性,在研究全過程中未發(fā)生1例嚴重不良事件,在納入安全性分析數(shù)據(jù)集的2180例受試者中,共報告非嚴重不良事件237例,發(fā)生率為10.9%(其中慢性乙型肝炎為10.7%,慢性丙型肝炎為14.0%)。經(jīng)研究者判斷,無1例不良事件與研究用藥肯定有關(guān),與藥物很可能有關(guān)或可能有關(guān)的不良事件僅30例,發(fā)生率為1.4%(慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎分別為1.4%和1.0%),其中出現(xiàn)較多的除此前Ⅲ期臨床試驗所報告的頭暈(6例)、皮疹(5例)外,還有腹脹、睡眠障礙等不良事件,所發(fā)生的種類和頻率雖略有增加,但均為輕度或中度,未經(jīng)停藥、短暫停藥或短期對癥治療后基本得到緩解。除研究者報告的不良事件外,本試驗中共出現(xiàn)具有臨床意義的實驗室檢查異常345例(慢性乙型肝炎331例,慢性丙型肝炎14例),按照試驗方案中關(guān)于實驗室檢查毒性分級的定義,未出現(xiàn)1例4級毒性,列入1～3級毒性分級范圍計201例(慢性乙型肝炎198例,慢性丙型肝炎3例),其中僅有2例慢性乙型肝炎患者的血小板異常定義為3級毒性,研究者未判斷為不良事件。2.雙環(huán)醇片的有效性本試驗以ALT作為主要評估指標,而將AST、病毒學和血清學指標作為次要評估指標。(1)alt的復(fù)常率在納入ITT統(tǒng)計的2064例慢性乙型肝炎患者中,治療12周末和24周末ALT的復(fù)常率分別為44.9%和60.4%,停藥12周后ALT持續(xù)復(fù)常率為71.9%,略高于此前Ⅲ期臨床試驗中的治療24周末ALT復(fù)常率53.5%和持續(xù)復(fù)常率70%的結(jié)果。其中,成年組(1914例)治療12周和24周末的ALT復(fù)常率分別為44.3%和59.6%,停藥12周后ALT的持續(xù)復(fù)常率為71.4%;青少年組(150例)治療12周和24周末的ALT復(fù)常率分別為52.7%和70.0%,停藥12周后ALT的持續(xù)復(fù)常率為76.7%。此外,在1944例治療前ALT和AST均>1.5×ULN(正常值上限)的慢性乙型肝炎患者中,治療24周末ALT和AST的同時復(fù)常率為44.4%,其中70.9%的患者停藥12周后仍持續(xù)同時復(fù)常。(2)alt和ast的同時復(fù)常情況在納入ITT統(tǒng)計的100例慢性丙型肝炎患者中,治療12周和24周末的ALT復(fù)常率分別為49.0%和54.0%,停藥12周后ALT的持續(xù)復(fù)常率為64.7%。稍低于此前39例慢性丙型肝炎Ⅲ期臨床試驗的24周ALT復(fù)常率64.1%和持續(xù)復(fù)常率100%的結(jié)果。此外,在92例治療前ALT和AST均>1.5×ULN的慢性丙型肝炎患者中,治療24周末ALT和AST的同時復(fù)常率為31.5%,其中59.3%的患者停藥12周后仍持續(xù)同時復(fù)常。以上結(jié)果進一步證實:雙環(huán)醇片對于成年和青少年慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎患者在保肝降酶方面具有顯著的療效,可同時降低異常升高的ALT和AST,作用穩(wěn)定且持續(xù),與Ⅲ期臨床試驗結(jié)果基本相似。近半數(shù)的受試者在治療12周末即實現(xiàn)ALT復(fù)常,60%左右的受試者在治療24周末ALT復(fù)常,在24周末ALT復(fù)常者中有70%左右停藥12周后仍持續(xù)復(fù)常,而且青少年組各階段的降酶療效均優(yōu)于成年組。另外,慢性乙型肝炎患者在治療24周末和停藥12周后,HBVDNA陰轉(zhuǎn)率分別為16.1%和20.2%;HBeAg陰轉(zhuǎn)率分別為23.2%和24.6%;HBeAg和HBVDNA同時陰轉(zhuǎn)的比率分別為10.9%和12.8%;HBeAg的血清轉(zhuǎn)換率分別為12.6%和14.7%。慢性丙型肝炎患者在治療24周末和停藥12周后,HCVRNA陰轉(zhuǎn)率分別為18.8%和25.3%?？梢?雙環(huán)醇片在改善部分慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎患者的病毒學和血清學指標方面尚顯示了一定的作用,其作用機制、適用對象、療程劑量等有待進一步的系統(tǒng)臨床研究。雙環(huán)醇片的臨床應(yīng)用專家的意見為指導(dǎo)科學合理地應(yīng)用雙環(huán)醇片,經(jīng)全國眾多專家深入研討整理修訂了雙環(huán)醇片臨床應(yīng)用專家意見,以供廣大臨床醫(yī)生參考。建議如下:1.范圍雙環(huán)醇片用于治療伴有血清氨基轉(zhuǎn)移酶異常的輕、中度慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎以及非病毒性肝病。2.用法用量(1)延長化療后停藥患者情況(1)劑量雙環(huán)醇片為口服片劑。成人及12歲以上青少年的常規(guī)劑量為每次25～50mg,每日3次。(2)療程一般為6個月,必要時可根據(jù)治療指標的應(yīng)答和轉(zhuǎn)歸情況適當延長療程。(3)停藥患者經(jīng)療程治療達到血清氨基轉(zhuǎn)移酶復(fù)常,或伴有病毒學標志應(yīng)答(HBeAg陰轉(zhuǎn)和/或HBeAb陽轉(zhuǎn)、或HBVDNA載量<105copies/mL)且持續(xù)穩(wěn)定3個月后,即可參考以下方法逐漸減量停藥:常用劑量為每次25mg,每日3次的患者,可減量至每次25mg,每日2次,1個月后如血清氨基轉(zhuǎn)移酶持續(xù)穩(wěn)定即可停藥;常用劑量為每次50mg,每日3次的患者,可首次減量至每次25mg,每日3次,1個月后如血清氨基轉(zhuǎn)移酶持續(xù)穩(wěn)定即可依上法減量停藥。(2)慢性丙酸酯中毒目前推薦劑量為每次50mg,每日3次。療程與停藥可參考慢性乙型肝炎的治療意見。(3)治療嘴唇炎性病毒對于酒精性和非酒精性脂肪肝、藥物性肝病等非病毒性肝病患者,在去除有關(guān)致病因素(如:酒精、藥物等)的條件下,應(yīng)用雙環(huán)醇片的劑量、療程和停藥等可參考病毒性肝炎的治療意見,或根據(jù)病情演變酌情調(diào)整。3.治療雙環(huán)醇片的注意事項(1)應(yīng)用雙環(huán)醇片治療期間,臨床醫(yī)生應(yīng)重視觀察患者臨床癥狀、體征和病情的演變,加強治療過程中的定期檢查和治療結(jié)束后的隨訪。(2)藥代動力學研究顯示,志愿者餐后口服雙環(huán)醇片的AUC和Cmax高于餐前服藥,考慮本品的脂溶性較強,建議雙環(huán)醇片可在餐后1～2小時服用,每日三次的用藥間隔時間以6～8小時為宜。(3)毒理研究顯示雙環(huán)醇無遺傳毒性和生殖毒性,但目前尚無孕婦和哺乳期婦女臨床應(yīng)用雙環(huán)醇片的研究資料,建議謹慎使用。(4)對部分慢性病毒性肝炎患者在雙環(huán)醇片治療過程中出現(xiàn)的ALT升高或先復(fù)常后升高的原因分析,可能與以下因素有關(guān):(1)患者依從性不足、不規(guī)范服藥、不適當?shù)赝Ｋ幓驊?yīng)用其它導(dǎo)致肝功能損害的藥物;(2)肝炎病毒高度復(fù)制、合并其它類型肝炎病毒或病原體感染;(3)過度疲勞、飲酒等;(4)體內(nèi)免疫系統(tǒng)被激活,處于肝炎病毒清除階段。在明確ALT升高的原因后,應(yīng)根據(jù)患者的不同情況做相應(yīng)處理,如ALT和血清總膽紅素輕度升高且患者精神、食欲較佳,可在密切觀察病情變化的同時繼續(xù)服用雙環(huán)醇片;如ALT和血清總膽紅素明顯持續(xù)升高(TBIL>3×ULN),應(yīng)停藥并及時采取綜合治療措施。4.劑量與延長療效(1)劑量與療程基礎(chǔ)與臨床研究顯示,雙環(huán)醇存在著比較明顯的“時間-療效”和“劑量-療效”關(guān)系,因此適當增加劑量與延長療程有望提高療效。(2)慢性乙型肝炎患者治療前的ALT水平及HBVDNA載量雙環(huán)醇片Ⅲ期和Ⅳ期臨床試驗表明:對于輕、中度慢性乙型肝炎且治療前ALT處于5～10×ULN及HBVDNA載量<106copies/mL的患者療效更佳。臨床研究與臨床試驗的研究相結(jié)合為深入研究和闡明雙環(huán)醇片的作用機制,一系列科研課題正在進行中并已取得部分結(jié)果:分子生物學研究顯示,雙環(huán)醇可通過調(diào)控肝細胞中相關(guān)基因的表達,在維持細胞穩(wěn)定、促進損傷細胞修復(fù)及提高機體免疫力方面有一定的作用;酒精性肝炎治療機制研究表明,雙環(huán)醇可明顯降低乙醇中毒引起的小鼠死亡和減輕肝損傷,改善肝臟脂肪性變,其保護作用與提高肝細胞抗氧化能力、減輕線粒體損傷、調(diào)控參與乙醇代謝酶密切相關(guān)。雙環(huán)醇片的問世為臨床醫(yī)生提供了新的選擇,其上市后的臨床研究也在廣泛開展和積極探索之中,包括加強不良反應(yīng)的報告反饋、與干擾素、核苷類等藥物的聯(lián)合、序貫治療、非病毒性肝病的治療應(yīng)用等等,建議臨床醫(yī)生通過科學、規(guī)范的研究進行驗證,尋求更加有效的治療方案。(注:文章中百賽諾臨床應(yīng)用專家意見部分,由姚光弼、徐道振、斯崇文、姚集魯、鄔祥惠、巫善明、周霞秋、