中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱指南解讀

中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱

指南解讀國內外指南相繼更新2012年中國指南出臺至今已3年，期間ECIL-4指南提出了經驗性治療的新理念，新的治療方法（HSCT、免疫抑制劑、單抗類藥物等）應用范圍增大，這些進展都對中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的治療帶來新的要求。美國感染病學會IDSA指南2010中華醫(yī)學會血液學分會指南2012歐洲第四屆白血病感染會ECIL-4經驗治療指南、目標治療指南2013中國血液病患者中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱多中心流調2015中國指南更新2016

中國指南2016版于2016年5月發(fā)布于《中華血液學雜志》發(fā)起單位：中華醫(yī)學會血液學分會、中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會通信作者：黃曉軍執(zhí)筆：胡建達、閆晨華、馮四洲專家組：北京大學人民醫(yī)院（黃曉軍、劉開彥、閆晨華）；福建醫(yī)科大學附屬協(xié)和醫(yī)院（胡建達）；中國醫(yī)學科學院血液學研究所、血液病醫(yī)院（馮四洲）；山東大學齊魯醫(yī)院（侯明）；上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院（胡炯）；華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院（胡豫）；新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院（江明）；中山大學附屬第一醫(yī)院（李娟）；南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院（劉啟發(fā)）；哈爾濱血液腫瘤研究所（馬軍）；天津醫(yī)科大學總醫(yī)院（邵宗鴻）；河南省腫瘤醫(yī)院（宋永平）；蘇州大學附屬第一醫(yī)院（孫愛寧、吳德沛）；安徽省立醫(yī)院（孫自敏）；上海交通大學醫(yī)學院附屬第一人民醫(yī)院（王椿）；蘭州大學第二醫(yī)院（張連生）；第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院（張曦）2016版指南更新工作概要一、定義

中性粒細胞缺乏：患者外周血中性粒細胞絕對計數(shù)（ANC）＜0.5×109/L，或預計48小時后ANC＜0.5×109/L；嚴重中性粒細胞缺乏指ANC＜0.1×109/L。發(fā)熱：口腔溫度單次測定≥38.3℃（腋溫≥38.0℃），或≥38.0℃（腋溫≥37.7℃）持續(xù)超過1小時。中性粒細胞缺乏期間應避免測定直腸溫度（和直腸檢查），以防止定植于腸道的微生物進入周圍黏膜和軟組織。血液科粒缺伴發(fā)熱發(fā)生率高、感染率高、病死率高，

應及時啟動經驗性抗感染治療策略應及時啟動經驗性抗感染治療策略中國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應用指南（2016年版）發(fā)生率高80%以上的造血系統(tǒng)惡性腫瘤患者和10%~50%的實體腫瘤患者在≥1個療程化療后會發(fā)生與中性粒細胞缺乏有關的發(fā)熱感染率高在目前國內醫(yī)療條件下，當中性粒細胞缺乏持續(xù)>21d時感染的發(fā)生率明顯增高病死率高13%~60%接受造血干細胞移植的患者發(fā)生血流感染，病死率達12%~42%目前我國粒缺伴發(fā)熱患者常見的感染部位:肺部感染最常見54.7%明確感染部位在我國中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者中，能夠明確感染部位者占54.7%最常見的感染部位是肺，其后依次為上呼吸道、肛周組織、血流感染等數(shù)據說明肺（49.5%）血流感染7.7%上呼吸道17.0%肛周組織9.8%閆晨華,等.中華血液學雜志.2016,37(3):177-182.肺部感染是與總體死亡相關的危險因素多因素分析PHR年齡>40歲0.0475.000血流動力學不穩(wěn)0.00113.185肺部感染0.03125.905血流感染0.0389.715既往耐藥菌定植或感染0.00528.734肺部感染病死率最高(20.8%)，血流感染病死率為7.1%關注粒缺患者的肺部感染，及時有效，對降低死亡風險至關重要閆晨華,等.中華血液學雜志.2016,37(3):177-182.二、流行病學（續(xù)）

新增包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、鮑曼不動桿菌；包括表皮葡萄球菌、腸球菌（包括VRE）、鏈球菌屬、金黃色葡萄球菌（包括MRSA）、凝固酶陰性葡萄球菌不同感染部位的致病菌譜有明顯差異：血流感染以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、銅綠假單胞菌和白色念珠菌為主，肺部感染以銅綠假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、黃曲霉和鮑曼不動桿菌為主。G-G+致病菌譜非發(fā)酵菌耐藥發(fā)生率的上升增加了臨床抗菌治療的難度二、流行病學（續(xù)）

更新非發(fā)酵菌在革蘭陰性菌中占較大比例中國CHINET細菌耐藥監(jiān)測網2011-2014年在醫(yī)院內分離的革蘭陰性菌中非發(fā)酵菌所占比例波動于26.7%~37.7%中國粒細胞缺乏伴發(fā)熱血液病患者流調非發(fā)酵菌在革蘭陰性菌中的檢出比例為37.2%非發(fā)酵菌對常用抗菌藥物的耐藥發(fā)生率明顯增高近10年來鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類耐藥發(fā)生率從2005年的30%左右上升至2014年的62.4%2015年我國對亞胺培南耐藥的鮑曼不動桿菌的檢出率高達58.0%三、診斷詳細的病史詢問和體格檢查：以發(fā)現(xiàn)感染的高危部位和隱匿部位。但有相當一部分患者無法明確感染部位。實驗室檢查：至少每3d復查一次全血細胞計數(shù)、肝腎功能和電解質。建議進行降鈣素原、C反應蛋白等感染相關指標的檢查。微生物學檢查：至少同時行兩套血培養(yǎng)檢查，如果存在CVC，一套血標本從CVC的管腔采集，另一套從外周靜脈采集。無CVC者，應采集不同部位靜脈的兩套血標本進行培養(yǎng)，采血量為每瓶10ml。如果經驗性抗菌藥物治療后患者仍持續(xù)發(fā)熱，可以每隔2~3d進行1次重復培養(yǎng)。同時根據臨床表現(xiàn)，對可能出現(xiàn)感染部位進行相應的微生物學檢查。中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱部位特異性的病史及體檢，包括：肺和腔竇皮膚血管內植入設備如導管消化道肛周/外陰周圍尿路神經系統(tǒng)補充病史主要合并癥癥狀發(fā)生持續(xù)時間近期抗菌素使用/預防性用藥日常常用藥物發(fā)熱前的暴露因素周圍有類似癥狀患者寵物旅行結核桿菌暴露新近血制品應用實驗室檢查：全血細胞計數(shù)、肝腎功能、電解質感染相關指標尿常規(guī)有呼吸系統(tǒng)癥狀者行影像學檢查兩套血培養(yǎng)（每套2瓶）：外周靜脈+中心靜脈置管；2處外周靜脈（無中心靜脈置管）中段尿培養(yǎng)有尿路感染癥狀或體征留置導尿管尿液分析結果異常部位特異性培養(yǎng)：咳痰或呼吸道癥狀（痰培養(yǎng)，支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)、胸部影像學檢查）皮膚穿刺/皮膚病變活檢腹瀉（糞便培養(yǎng)，艱難梭菌培養(yǎng)，腸道菌群篩查）導管經皮入口部位炎癥（常規(guī)、真菌和分枝桿菌培養(yǎng)）

頭痛等中樞神經系統(tǒng)癥狀（腦脊液培養(yǎng)，頭顱或鼻竇CT）導管相關感染的微生物學檢查

其他相應部位影像學檢查圖1中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者診斷流程更新四、患者風險評估和耐藥評估患者危險度分層是中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者治療開始前必要的工作，對于后續(xù)經驗性選擇抗生素至關重要。高危和低危患者參照IDSA指南定義，高危患者應首選住院接受經驗性靜脈抗菌藥物治療，不符合低危標準的患者在臨床上均應按照高?；颊咧改线M行治療。隨著抗生素耐藥問題的日趨嚴重，中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者在經驗性治療前還應參考ECIL-4經驗治療指南進行耐藥評估四、患者風險評估和耐藥評估（續(xù)）危險度定義高危符合以下任何一項者嚴重中性粒細胞缺乏(＜0.1×109/L)或預計中性粒細胞缺乏持續(xù)＞7天有以下任一種臨床合并癥（包括但并不限于）：①血流動力學不穩(wěn)定；②口腔或胃腸道黏膜炎，吞咽困難；③胃腸道癥狀（腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉）；④新發(fā)的神經系統(tǒng)改變或精神癥狀；⑤血管內導管感染，尤其是導管腔道感染；⑥新發(fā)的肺部浸潤或低氧血癥，或有潛在的慢性肺部疾病肝功能不全（轉氨酶水平＞5倍正常上限）或腎功能不全（肌酐清除率＜30ml/min）低危預計中性粒細胞缺乏在7d內消失，無活動性合并癥，同時肝腎功能正常或損害較輕并且穩(wěn)定。中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者的危險度分層危險因素1休克，血流動力學不穩(wěn)定，低血壓，感覺喪失2局灶性感染（如肺炎、腸炎、中心靜脈導管相關感染）3住院4長期和嚴重營養(yǎng)不良5并發(fā)癥（出血，脫水，器官衰竭，慢性?。?高齡（60歲以上）新增復雜臨床感染的危險因素五、初始經驗性抗菌藥物治療（續(xù)）1患者先前有耐藥病原體定植或感染，尤其是：－產超廣譜β內酰胺酶（ESBL）或產碳青霉烯酶的腸桿菌－耐藥非發(fā)酵菌：銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌－耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA），尤其是萬古霉素MIC≥2mg/L－耐萬古霉素腸球菌2先前接觸過廣譜抗菌藥物，尤其是第三代頭孢菌素類、喹諾酮類3重癥疾病，如晚期腫瘤、膿毒血癥、肺炎4院內感染5長期和（或）反復住院6使用導尿管7老年患者8留置重癥監(jiān)護病房新增中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者耐藥細菌感染的危險因素四、患者風險評估和耐藥評估（續(xù)）非發(fā)酵菌對碳青霉烯類的耐藥率整體較高

鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類的耐藥尤為嚴重

嗜麥芽假食單胞菌對碳青霉烯類天然耐藥HuFP,etal.ClinMicrobiolInfect.2016Mar;22Suppl1:S9-S14.五、初始經驗性抗菌藥物治療（續(xù)）更新選擇具有殺菌活性、抗假單胞菌活性和安全性良好的廣譜藥物，并需注意抗菌藥物與治療原發(fā)疾病的藥物（如血液系統(tǒng)腫瘤的化療藥物等）之間是否存在藥物毒副作用的疊加。經驗性抗菌藥物治療患者抗菌藥物細菌危險度分層感染部位臟器功能當?shù)亓餍胁W和耐藥監(jiān)測數(shù)據本單位流行病學和耐藥監(jiān)測數(shù)據廣譜藥物PK/PD不良反應等高?；颊弑仨毩⒓醋≡褐委煛Ｔ诟鶕ｋU度分層、耐藥危險因素、當?shù)夭≡湍退幜餍胁W數(shù)據及臨床病程的復雜性對患者進行評估后，對病情較輕的患者建議采取升階梯策略，旨在通過經驗性使用頭孢菌素類等廣譜抗生素來降低因抗生素過度使用造成的細菌耐藥增高；對病情較為危重的患者，采取降階梯策略，以改善預后。更新五、初始經驗性抗菌藥物治療（續(xù)）中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱高?；颊呱A梯和降階梯治療策略的適應證和經驗性抗菌藥物選擇的建議新增五、初始經驗性抗菌藥物治療（續(xù)）治療策略適應證抗菌藥物選擇升階梯策略無復雜表現(xiàn)不確定有耐藥菌定植此前無耐藥菌感染耐藥菌感染不是本中心中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的常見原因抗假單胞菌頭孢菌素（頭孢吡肟，頭孢他啶）β-內酰胺酶抑制劑復合制劑（哌拉西林-他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦）替卡西林克拉維酸哌拉西林+慶大霉素降階梯策略臨床表現(xiàn)復雜已知有耐藥菌定植此前有耐藥菌感染耐藥菌感染是本中心中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的常見原因抗假單胞菌β-內酰胺類聯(lián)合氨基糖苷類或喹諾酮類；重癥患者選擇β-內酰胺類中的碳青霉烯類（亞胺培南-西司他丁、美羅培南、帕尼培南/倍他米?。│?內酰胺類±利福平糖肽類、利奈唑胺等覆蓋革蘭陽性耐藥菌（如果存在革蘭陽性菌風險）金葡菌菌血癥死亡危險因素分析10/11/2023AnnClinMicrobiolAntimicrob(2016)15:7感染休克患者升降階梯治療對90天死亡率影響10/11/2023IntensiveCareMed(2014)40:1399–1408總體合適經驗性治療粒缺發(fā)熱抗感染治療效果比較10/11/202310/11/2023JPediatrPharmacolTher2014;19(3):156–164高?；颊哽o脈應用的抗菌藥物必須是能覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物。鑒于耐藥菌比例日益增加，在初始選擇藥物時還應基于體外藥敏試驗、已知特定病原體的最敏感藥物、藥物代謝動力學/藥物效應動力學資料。在權衡風險獲益后，也可以經驗性選擇替加環(huán)素、磷霉素等。五、初始經驗性抗菌藥物治療（續(xù)）Imipenem對銅綠假單胞菌與不動桿菌敏感性

10/11/2023

InfectChemother2013;45(1):22-31土耳其多中心研究金葡菌菌血癥死亡危險因素10/11/2023AnnClinMicrobiolAntimicrob(2016)15:7薈萃分析MRSA菌血癥不恰當抗菌素治療對

患者死亡率影響

JAntimicrobChemother2010;65:2658–266510/11/2023恰當：體外培養(yǎng)敏感性

血培養(yǎng)48小時內用藥發(fā)生ESBL-EBSI危險因素JAntimicrobChemother2014;69:3387–3392耐藥G-菌血癥發(fā)生高危因素：定植

DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease79(2014)73–76MRSA定植與MRSA感染10/11/2023ClinicalInfectiousDiseases2011;53(9):853–859MRSA定植危險因素10/11/2023Medicine2015;94(28):e1100兒童腫瘤患者發(fā)生耐藥G-菌血癥

危險因素PediatrInfectDisJ2013;32:723–72610/11/2023既往耐藥患者的經驗性初始治療藥物選擇耐藥菌類型

治療方式耐藥腸桿菌科定植或感染產ESBL菌碳青霉烯類產碳青霉烯酶菌（CRE）β-內酰胺酶抑制劑復合制劑+替加環(huán)素+/-氨基糖苷類或磷霉素耐藥非發(fā)酵菌定植或感染耐β-內酰胺類抗生素銅綠假單胞菌β-內酰胺酶抑制劑復合制劑+磷霉素耐β-內酰胺類抗生素不動桿菌β-內酰胺酶抑制劑復合制劑+替加環(huán)素嗜麥芽窄食單胞菌β-內酰胺酶抑制劑復合制劑+復方磺胺甲基異惡唑+/-莫西沙星新增五、初始經驗性抗菌藥物治療（續(xù)）五、初始經驗性抗菌藥物治療（續(xù)）血液動力學不穩(wěn)定或有其他嚴重血流感染證據X線影像學確診的肺炎在最終鑒定結果及藥敏試驗結果報告前，血培養(yǎng)為革蘭陽性菌臨床疑有嚴重導管相關感染（如經導管輸液時出現(xiàn)發(fā)冷或寒顫以及導管穿刺部位周圍蜂窩織炎，導管血培養(yǎng)陽性結果出現(xiàn)時間早于同時抽取的外周血標本）任何部位的皮膚或軟組織感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌或耐青霉素肺炎鏈球菌定植預防性應用氟喹諾酮類藥物且經驗性應用頭孢他啶治療時出現(xiàn)嚴重黏膜炎初始經驗性用藥應選擇聯(lián)合用藥方案，即覆蓋銅綠假單胞菌和其他嚴重革蘭陰性菌的廣譜抗菌藥物，聯(lián)合抗革蘭陽性菌藥物新增五、初始經驗性抗菌藥物治療（續(xù)）選擇抗菌藥物時還應該注意不同藥物的抗菌特性，根據感染部位及抗菌需求恰當選擇抗菌藥物替加環(huán)素抗菌譜廣，但在銅綠假單胞菌感染時，需與β-內酰胺酶抑制劑復合制劑聯(lián)合使用利奈唑胺在肺、皮膚軟組織等的組織穿透性高且腎臟安全性好達托霉素不適用于肺部感染，但對革蘭陽性菌血流感染作用較強萬古霉素為經典抗陽性菌藥物萬古霉素替考拉寧*達托霉素利奈唑胺替加環(huán)素皮膚及軟組織感染+++++++++++++肺炎++++-++++導管相關血流感染+++++++++血流感染+++++++++-：不應使用；+：僅作為二線藥物使用；++：對此適應癥療效好；+++：對此適應癥療效極好BassettiM,GinocchioF,GiacobbeDR.NewapproachesforempirictherapyinGram-positivesepsis.MinervaAnestesiologica2011;77:821-827萬古霉素在血液科患者中的作用仍然很重要*對表葡效果不佳常用抗陽性菌藥物對不同部位感染的作用強度MinervaAnestesiol2011;77:821-7無CT結果、CVC六、抗菌藥物的調整經驗性抗菌治療后評估根據危險分層、確診的病原菌和患者對初始治療的反應等綜合判斷，決定后續(xù)如何調整抗菌治療低?；颊甙l(fā)熱和臨床癥狀在48h內無好轉，應住院重新評估，并開始靜脈應用廣譜抗菌藥物治療病原菌？明確病原菌：根據細菌和藥敏結果采用窄譜抗生素治療，檢出耐藥菌：見后頁。未能明確病原菌：調整流程見后頁。抗真菌？廣譜抗菌治療4-7d后仍有持續(xù)或反復發(fā)熱的高?；颊吆皖A計粒缺持續(xù)＞10d者：經驗性抗真菌耐藥菌治療策略耐碳青霉烯類抗生素腸桿菌替加環(huán)素+*氨基糖苷類抗生素+*磷霉素+*耐β-內酰胺類抗生素銅綠假單胞菌磷霉素+*耐β-內酰胺類抗生素不動桿菌替加環(huán)素+*嗜麥芽窄食單胞菌復方新諾明氟喹諾酮類抗生素替卡西林-克拉維酸

重癥或中性粒細胞減少，考慮聯(lián)合用藥糖肽類抗生素不敏感革蘭陽性菌（耐萬古霉素糞腸球菌、屎腸球菌、金黃色葡萄球菌）利奈唑胺達托霉素替加環(huán)素多藥耐藥感染的目標性治療（檢出耐藥菌的調整策略）新增*首選聯(lián)合用藥，可考慮加用利福平六、抗菌藥物的調整（續(xù)）患者病情進展患者病情穩(wěn)定初始感染明確評估抗生素處方的合理性初始發(fā)熱原因未明病情穩(wěn)定無發(fā)熱不改變抗生素處方無發(fā)熱≥48h，考慮停用抗生素病情穩(wěn)定伴發(fā)熱不改變抗生素處方（發(fā)熱并非升級抗生素的標準）診斷性抗生素升級未檢出病原菌——升階梯策略經驗性抗菌藥物治療2～4天后的治療方案調整策略新增診斷性抗生素調整考慮耐藥革蘭陰性菌感染考慮耐藥革蘭陽性菌菌感染考慮病情進展是真菌、病毒或其他病原體所致六、抗菌藥物的調整（續(xù)）患者病情進展患者病情穩(wěn)定診斷性抗生素調整考慮耐藥革蘭陰性菌感染考慮耐藥革蘭陽性菌菌感染考慮病情進展是真菌、病毒或其他病原體所致無發(fā)熱發(fā)熱重新診斷（血培養(yǎng)、半乳甘露聚糖檢測）；可考慮為真菌或其他病原菌。維持原治療方案或轉換為窄譜抗生素若為聯(lián)合用藥，則停用氨基糖苷類、喹諾酮類抗生素或粘菌素或任意一種抗革蘭陽性菌藥物未檢出病原菌——降階梯策略轉換為窄譜抗生素若為聯(lián)合用藥，停用其中任意一種

無發(fā)熱≥48h，考慮用藥72h后停用抗生素患者當前病重（如感染性休克），無病情進展維持初始治療經驗性抗菌藥物治療2～4天后的治療方案調整策略新增六、抗菌藥物的調整（續(xù)）指南目錄指導3粒缺發(fā)熱患者評估&初始經驗性治療思路中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者危險度分層低危選擇指南建議，結合當?shù)亓餍胁W數(shù)據選擇抗生素經驗性治療耐藥評估無耐藥風險、無復雜表現(xiàn)有耐藥風險、有或無臨床表現(xiàn)復雜臨床感染復雜度評估升階梯治療，結合當?shù)亓餍胁W數(shù)據選擇抗生素經驗性治療降階梯治療，結合耐藥菌種類，當?shù)亓餍胁W選擇抗生素經驗性治療高危β-內酰胺酶抑制劑復合制劑或抗假單胞菌頭孢菌素既往有產ESBL定植或感染史碳青霉烯類既往有產CRE