慢性心功能不全藥物-臨床前研究

慢性心功能不全藥物—臨床前研究之-----毒理學(xué)研究

包實(shí)驗(yàn)括包括）新藥毒理學(xué)研究

新藥急性毒性研究新藥長(zhǎng)期毒性研究新藥特殊安全性研究新藥特殊毒性研究新藥一般藥理學(xué)研究（2）要求：

1．給出毒性劑量不僅要測(cè)出急性毒性的LD50，使我們粗淺了解該藥單次給藥的毒性劑量，還要了解連續(xù)長(zhǎng)期給藥產(chǎn)生毒性的劑量。

2．確定安全劑量范圍要知道單次或多次給藥在多大范圍內(nèi)不僅有效(主要藥效學(xué))而且不產(chǎn)生毒性和不良反應(yīng)，安全范圍越大，則作用越好。3．發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)通過(guò)動(dòng)物的毒性反應(yīng)癥狀為臨床用藥的安全性監(jiān)護(hù)提供依據(jù)，預(yù)防毒性和不良反應(yīng)的發(fā)生，一旦發(fā)生便可及時(shí)采取措施。4．尋找毒性靶器官它不僅能為藥物毒性防治提供依據(jù)，還有可能為開(kāi)發(fā)新藥提供線索。5．判斷毒性的可逆與否動(dòng)物出現(xiàn)毒性反應(yīng)，必須搞清能否恢復(fù)，一般來(lái)講，可逆性毒性反應(yīng)不影響新藥注冊(cè)，如有不可逆性損傷，則一般不批準(zhǔn)上臨床。6．解救措施

特別是作用強(qiáng)而猛、安全范圍小的藥物。1、新藥急性毒性研究動(dòng)物

應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定的等級(jí)要求，并具有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量合格證

①種類(lèi)：嚙齒類(lèi)和非嚙齒類(lèi)各一種；（大鼠，狗）②體重：同次試驗(yàn)體重相差不超過(guò)20％；③健康、成年；④性別：雌雄各半；⑤動(dòng)物數(shù)：一般原則是使用盡量少的動(dòng)物數(shù)，獲得盡量多信息。動(dòng)物組設(shè)置：動(dòng)物組除設(shè)受試藥的不同劑量組外（應(yīng)從未見(jiàn)毒性劑量到出現(xiàn)嚴(yán)重毒性(危及生命的)劑量），還應(yīng)設(shè)空白陰性對(duì)照。大鼠分6個(gè)劑量組，隨機(jī)，每一組10只，雌雄各半，體重相差不超過(guò)20％。各劑量組藥物等梯度遞增。狗6只，可用50％等量遞增給藥。給藥途徑：靜脈給藥，喂飼給藥觀察記錄

給藥當(dāng)天，尤其是給藥后4h內(nèi)應(yīng)嚴(yán)密觀察并記錄，然后每天上、下午各觀察記錄1次，至少連續(xù)觀察14天。觀察的指標(biāo)包括一般指標(biāo)（如動(dòng)物外觀、行為、分泌物、排泄物等）、動(dòng)物死亡情況（死亡時(shí)間、瀕死前反應(yīng)等）、動(dòng)物體重變化（給藥前、試驗(yàn)結(jié)束處死動(dòng)物前各稱重一次，觀察期間可多次稱重）等。記錄所有的死亡情況、出現(xiàn)的癥狀，以及癥狀起始的時(shí)間、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、是否可逆等。新藥急性毒性研究

分析各種反應(yīng)在不同劑量的發(fā)生率、嚴(yán)重程度。判斷每種反應(yīng)的劑量—反應(yīng)及時(shí)間—反應(yīng)關(guān)系。

判斷出現(xiàn)各種反應(yīng)可能涉及的組織、器官或系統(tǒng)等。

根據(jù)大體解剖肉眼可見(jiàn)的病變和組織病理學(xué)檢查的結(jié)果，初步推斷可能的毒性靶器官。

確定動(dòng)物對(duì)受試