無菌制劑的無菌保證及驗證（藥品生產(chǎn)過程驗證課件）

無菌制劑的無菌保證體系

無菌安全的藥害事件

“欣弗”事件—-無菌檢查的局限性

滅菌產(chǎn)品的無菌保證不能依賴于最終產(chǎn)品的無菌檢驗，而是取決于生產(chǎn)過程中采用合格的滅菌工藝、嚴(yán)格的GMP管理和良好的無菌保證體系肉毒桿菌人們食入和吸收這種毒素后，神經(jīng)系統(tǒng)將遭到破壞，出現(xiàn)頭暈、呼吸困難和肌肉乏力等癥狀整容手術(shù)：利用肉毒桿菌毒素消除皺紋最終滅菌工藝：小容量注射劑輸液劑無菌藥品生產(chǎn)工藝無菌生產(chǎn)工藝：冷凍干燥工藝

無菌粉末分裝工藝一、無菌藥品概述（一）無菌工藝和終端產(chǎn)品滅菌工藝的區(qū)別以終端滅菌工藝的產(chǎn)品在高質(zhì)量的環(huán)境下進行灌封，但此種產(chǎn)品及其生產(chǎn)環(huán)境、容器和密封系統(tǒng)并非完全無菌，最終產(chǎn)品需要進行熱壓或幅射滅菌。無菌工藝的產(chǎn)品、容器/密封件都必須事先分別用無菌方法處理，再于嚴(yán)格控制的環(huán)境下操作成最終的產(chǎn)品，其最終產(chǎn)品不能進行滅菌操作。因此無菌工藝含有更多的工藝變量，各組成部分的滅菌方法也不盡相同，過程引入的偏差環(huán)節(jié)較多，其任何的人為操作都是潛在的污染源。只有不適用終端滅菌處理的產(chǎn)品才考慮用無菌工藝過程。無菌無熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)o不溶性微粒高純度（二）無菌藥品的關(guān)鍵特性（三）無菌藥品GMP基本原則應(yīng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染，生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進行，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗（包括無菌檢查）。無菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過氣鎖間進入潔凈區(qū)物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品配制和灌裝或分裝等操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)域（室）進行。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素，確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭討B(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微?；蛭⑸镂廴镜娘L(fēng)險7成品的無菌狀態(tài)是通過驗證來保證的，對最終滅菌產(chǎn)品來說，要通過滅菌程序的驗證對無菌產(chǎn)品灌裝產(chǎn)品來說，則要通過培養(yǎng)基灌裝的試驗應(yīng)綜合檢查評價批生產(chǎn)記錄和無菌檢查結(jié)果對無菌產(chǎn)品灌裝產(chǎn)品，還應(yīng)包括環(huán)境監(jiān)測記錄每種產(chǎn)品的無菌檢查方法均需驗證。無菌檢查的驗證及操作必須按藥典方法執(zhí)行如已批準(zhǔn)參數(shù)放行替代無菌檢查，應(yīng)特別注意整個工藝的驗證及監(jiān)控（四）無菌藥品生產(chǎn)工藝的關(guān)注點（五）無菌藥品質(zhì)量影響因素分析人員 廠房設(shè)施 環(huán)境控制設(shè)備物料 工藝生產(chǎn)過程9外源性影響因素內(nèi)源性影響因素

*包括設(shè)計及維護QA/QC日常無菌保證消毒操作偏差&環(huán)境控制趨勢HVAC/公用工程工藝人流物流布局無菌工藝生產(chǎn)線廠房/房間人員培養(yǎng)基灌裝（五）無菌保證系統(tǒng)研究的目的和意義為產(chǎn)品無菌保證提供工藝保障為選擇的工藝提供科學(xué)依據(jù)滅菌前工藝－控制微生物污染滅菌前工藝－控制化學(xué)反應(yīng)要素滅菌工藝－殺滅污染菌，提供無菌安全保證，保證化學(xué)穩(wěn)定性產(chǎn)品穩(wěn)定性－質(zhì)量和安全性消除風(fēng)險?。o菌產(chǎn)品的無菌保證系統(tǒng)產(chǎn)品設(shè)計原輔料和工藝輔助材料的微生物條件的知識，以及可能情況下的控制控制生產(chǎn)過程中的污染，防止微生物進入產(chǎn)品并繁殖，通常需要清潔和消毒與產(chǎn)品接觸的表面，防止操作所處的潔凈區(qū)或隔離器的空氣污染，控制工藝時限，可行時采用過濾工序防止已滅菌和未滅菌產(chǎn)品的混淆保持產(chǎn)品的完整性滅菌工藝包括無菌保證系統(tǒng)在內(nèi)的質(zhì)量體系總和，如變更控制、培訓(xùn)、書面規(guī)程、放行檢查、有計劃的預(yù)防性維護、失敗模式分析、預(yù)防人為差錯、驗證校驗等人是最大的污染源二、無菌保證環(huán)節(jié)

—人員控制與管理（一）對生產(chǎn)操作人員手的管理

手的細(xì)菌對照實驗

未洗的手

漂洗的手（只用清水）

洗凈的手（用皂液）

洗凈的手（用消毒液）摘自《醫(yī)務(wù)人員手衛(wèi)生規(guī)范》

(WST313-2009)1、洗手哪些情況特別需要洗手?咳嗽、打噴嚏、上廁所、吸煙（包括使用鼻煙）之后；以及休息后返回工作之前；手在接觸受污染的材料和動物后,也應(yīng)當(dāng)徹底清洗。根據(jù)具體的潔凈要求,在有些情況下,使用電話和計算機后也要洗手。2、手套的使用操作人員應(yīng)當(dāng)避免裸手直接接觸藥品、與藥品直接接觸的包裝材料和設(shè)備表面。這個是我們想到了什么？手套更換手套：每當(dāng)與比手套不干凈物體接觸后或手套的完整性受到損害時,請更換外部手套。當(dāng)外面手套被撕開或損傷后在開始工作設(shè)置活動之前和后在氣閘間或傳遞箱內(nèi)觸摸到材料或設(shè)備后在地板表面取樣本后在工作過程中,手套的消毒處理：進入任何A級區(qū)域前在A級區(qū)內(nèi)接觸過任何設(shè)備,零/配件,工具等在任何干預(yù)之前和后在使用電話或?qū)χv機之前和后在正常操作中每10至15分鐘無菌操作定時或在任何關(guān)鍵操作前，應(yīng)消毒手套手套戴法不正確手套破損潔凈區(qū)人員正確的行為習(xí)慣不要坐著不要靠住肘部不要在層流下面的工作臺上休息休息時，站著手臂順著身體下垂不要把雙手放在臀部（二）對生產(chǎn)操作人員行為習(xí)慣的管理休息時，如果允許坐著手套不能觸碰腿或凳椅前臂不能觸碰腿手臂不能倚靠在控制板面上雙手放在膝蓋上不要交叉雙手或雙腳把信息連絡(luò)減到最少不過多說話不呼喊或大聲叫喚搬運物料時總是放在腰部以上位置以減少污染總是戴上口罩以減少來自口腔的污染無菌操作NOYESYES不操作時，應(yīng)將前臂和雙手放在前面，身體不能斜靠不正確的行為習(xí)慣不要因為不正確的著裝而散播身體的粒子不要因為沒有手套的手接觸表面和物料而引起交叉污染不要用手指擦頭發(fā)或身體其他部位不要在潔凈室吃、喝、抽煙或讀報等不要在潔凈室使用錯誤的擦布或清潔物料不要在潔凈室快速地走、移動、轉(zhuǎn)身不要從前面走進操作者并隔著工作臺講話不要靠在工作臺、產(chǎn)品或其他物料上不要把手、手臂和手肘放在工作臺上休息不要搬運物料的頂部不要在工作臺上滑動物品不要再使用掉在地上的工具和物品等。無菌操作NOYES（三）對生產(chǎn)操作人員著裝的管理附錄1：無菌藥品第二十四條工作服及其質(zhì)量應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級別相適應(yīng)，其式樣和穿著方式應(yīng)當(dāng)能夠滿足保護產(chǎn)品和人員的要求。各潔凈區(qū)的著裝要求規(guī)定如下：D級潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋。應(yīng)當(dāng)穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施，以避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。C級潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)當(dāng)戴口罩。應(yīng)當(dāng)穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當(dāng)?shù)男踊蛐?。工作服?yīng)當(dāng)不脫落纖維或微粒。A/B級潔凈區(qū)：應(yīng)當(dāng)用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮蓋，頭罩應(yīng)當(dāng)塞進衣領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)當(dāng)戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時戴防護目鏡。應(yīng)當(dāng)戴經(jīng)滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)當(dāng)塞進腳套內(nèi)，袖口應(yīng)當(dāng)塞進手套內(nèi)。工作服應(yīng)為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。人員著裝YESNONO頭發(fā)應(yīng)完全包在帽子內(nèi)無菌工作服的穿著NOYES面罩敞開人員數(shù)量應(yīng)該經(jīng)過驗證證明對無菌環(huán)境的相關(guān)指標(biāo)沒有影響才能確定最大的人員數(shù)量。（三）對生產(chǎn)操作人員數(shù)量的管理（四）人員的監(jiān)控程序操作人員是嚴(yán)重影響無菌產(chǎn)品的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，必須建立高度預(yù)警且靈敏的人員監(jiān)控程序?？赏ㄟ^獲得每天每個操作工手套的表面樣品，或者是每批生產(chǎn)的相關(guān)樣品來建立監(jiān)控程序。監(jiān)控樣品還應(yīng)包括衣物上合理部分的合適取樣頻率下獲得的樣品。質(zhì)控部門必須為那些復(fù)雜或是復(fù)雜的無菌操作環(huán)節(jié)的操作工建立一個更加全面的監(jiān)控程序。對無菌操作人員的監(jiān)控目標(biāo)是始終維持在操作過程中保持手套和衣物的無污染狀態(tài)，單單取操作前的滅菌手套是不夠的，因為在后續(xù)的操作中微生物會重新繁殖。一旦操作工表面微生物超過建立的規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)或是顯示出不利的趨勢，必須立即進行調(diào)查。后續(xù)采取的措施應(yīng)包括增加取樣、增加觀測、重新培訓(xùn)、再確認(rèn)著裝程序、特殊情況下的人員重新調(diào)整、安排指定的人員離開無菌操作區(qū)域。更衣確認(rèn)程序的表面監(jiān)控1、廠房：布局合理2、HVAC系統(tǒng)3、設(shè)備設(shè)備應(yīng)適用于產(chǎn)品的生產(chǎn)，易于清潔、消毒或滅菌，宜使用CIP/SIP系統(tǒng)進行在線的清潔、消毒處理。關(guān)鍵參數(shù)應(yīng)安裝控制和記錄儀表，并應(yīng)進行校準(zhǔn)。無菌區(qū)的設(shè)備應(yīng)盡可能采用密閉系統(tǒng)。設(shè)備應(yīng)在確認(rèn)的范圍內(nèi)使用。共用設(shè)備應(yīng)有防止交叉污染的措施。35二、無菌保證環(huán)節(jié)

—廠房設(shè)施、設(shè)備4、環(huán)境監(jiān)測潔凈區(qū)應(yīng)制定系統(tǒng)的環(huán)境監(jiān)測方案，包括動態(tài)監(jiān)測和靜態(tài)監(jiān)測。關(guān)鍵項目：懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物。取樣計劃的影響因素：產(chǎn)品類型、生產(chǎn)過程、設(shè)施/工藝設(shè)計、生產(chǎn)密度、人為干擾、環(huán)境監(jiān)測歷史數(shù)據(jù)等。取樣點的選擇主要取決于潔凈室的設(shè)計和生產(chǎn)要求。環(huán)境監(jiān)測計劃案例。環(huán)境監(jiān)測動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)。36

對于無菌生產(chǎn)環(huán)境的設(shè)計原則主要有如下幾點a)無菌操作區(qū)為所有無菌的物品、人員、設(shè)備、環(huán)境的集大成者。b)滅菌后物品盡量在單向?qū)恿鞯沫h(huán)境下運輸和存放。c)生產(chǎn)路線盡可能短。d)無菌生產(chǎn)區(qū)域盡可能小e)人流、物流分開。f)人流和物流的進出通道分開。清潔工藝時間限制必須包括：生產(chǎn)結(jié)束至清潔時間間隔、生產(chǎn)最長時間需清潔、清潔后有效時間時間限制必須包括：大批量產(chǎn)品的配制和滅菌時間間隔、過濾工藝時間間隔、產(chǎn)品暴露在生產(chǎn)線上的時間間隔、無菌設(shè)備/容器/密封件的保存時間限制等。不同產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的時間限制的建立必須有數(shù)據(jù)支持。生物載量和內(nèi)毒素載量必須在建立配方加工階段的時間限制的時候進行評詁。產(chǎn)品過濾的總時間必須建立，以防止微生物穿過過濾器。這個時間限制也可以防止上游的生物載量和內(nèi)毒素載量的增加。如果過濾器可以提供微生物吸附的基底，必須確定和合理解釋其最多的使用次數(shù)。二、無菌保證環(huán)節(jié)

—生產(chǎn)時間控制除菌過濾設(shè)備可能存在如下風(fēng)險濾芯的除菌效果沒有驗證；在完整性測試中忽視了過濾系統(tǒng)的完整性測試；在濾芯滅菌后安裝過程可能帶入污染；濾芯的重復(fù)使用沒有經(jīng)過充分的驗證。過濾操作未盡可能靠近灌裝點二、無菌保證環(huán)節(jié)

—過濾系統(tǒng)過濾是藥品溶液無菌處理的常用方法。無菌級過濾器必須驗證可以從工藝流中重復(fù)去除活的微生物來獲得無菌液體。無菌過濾器的孔徑應(yīng)≤0.2um，可以使用一級或多級過濾器。無菌過濾驗證中必須包括模擬最差生產(chǎn)條件下的微生物挑戰(zhàn)試驗和過濾器完整性測試。應(yīng)選擇代表最差情況的生物指示劑評詁其去生物載量的能力，微生物挑戰(zhàn)試驗常用的指示劑為缺陷假小單胞菌（PseudomonasdiminutaATCC19146)，它的直徑為0.3um。滅菌前產(chǎn)品的生物載量必須檢測以確定潛在污染微生物的趨勢特征。挑戰(zhàn)試驗所需生物指示劑的濃度至少為107CFU/cm2

（則驗證所需指示菌數(shù)量＝過濾器濾膜有效表面積×107CFU/cm2

），使用此濃度的目的是為實際生產(chǎn)提供一個安全界限。因為過濾器膜上通常有些孔徑比一般孔徑要大，有可以使微生物通過的風(fēng)險，此風(fēng)險隨微生物數(shù)量的增加而增大，因此挑戰(zhàn)試驗的微生物數(shù)量非常重要。

直接在產(chǎn)品中使用生物指示菌過濾并培養(yǎng)，雖然是最好的方法，但是如果藥物本身具有抗菌作用或是在油性配方中則會導(dǎo)致錯誤的結(jié)論。只要有充分的理由，過濾器對藥物制劑配方的有效性可以使用合適的替代方法來評詁，但替代產(chǎn)品不能含有抗菌成分，且模擬的工藝和生產(chǎn)條件必須相同。任何使用與實際產(chǎn)品及工藝條件的模擬物所產(chǎn)生的任何分歧都必須進行合理的解釋。在設(shè)計無菌過濾驗證方案時說明過濾器所允許的極端工藝參數(shù)非常重要，一旦過濾驗證過于復(fù)雜，超出了使用者的測試能力，就必須委托測試或交由濾器制造商測試。但是濾器使用者必須審核過濾驗證報告來確保其達(dá)到工藝的用途，其數(shù)據(jù)必須與使用者的產(chǎn)品和生產(chǎn)條件相一致（因為濾器的性能在不同條件下對不同的產(chǎn)品有很大差異）。一旦過濾器被驗證通過后，就必須保證實際生產(chǎn)過程中使用相同類別的過濾器。無菌過濾器必須在每批生產(chǎn)后更換，對重復(fù)使用的情況必須進行合理解釋，其無菌過濾驗證必須包括最大的可處理的批數(shù)。無菌過濾器應(yīng)進行完整性測試，其測試必須在過濾工藝開始前和結(jié)束后均應(yīng)進行，以確認(rèn)其使用前和使用后是否有泄漏和穿孔，可以采用前置流速和起泡點測試來確認(rèn)其完整性。生產(chǎn)中過濾器完整性測試的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)必須同細(xì)菌截留驗證研究產(chǎn)生的數(shù)據(jù)相一致。（一）對F0低于8的滅菌程序生產(chǎn)環(huán)節(jié)降低污染內(nèi)包裝材料滅菌充氮保護灌裝前作除菌過濾灌封車間采取適當(dāng)?shù)目諝鈨艋胧?/p>

監(jiān)控生產(chǎn)過程污染狀態(tài)，避免耐熱菌株污染生物指示劑驗證證明某滅菌程序能保證污染品在最終產(chǎn)品中所占的概率低于10-6二、無菌保證環(huán)節(jié)

—滅菌工藝（二）對于熱不穩(wěn)定產(chǎn)品小容量注射劑滅菌條件105℃，30分流通蒸氣處方開發(fā)熱穩(wěn)定性好的處方選擇無菌過濾滅菌程序補充滅菌采用多腔室袋將發(fā)生化學(xué)變化的組分分隔開（三）干熱滅菌設(shè)備應(yīng)備的基本功能①應(yīng)能夠確保被滅菌物品接受的溫度和時間②通常設(shè)計的滅菌溫度應(yīng)在250～350℃之間，滅菌時間在4～15min內(nèi)應(yīng)可控制和調(diào)節(jié)。③原則上應(yīng)保證被滅菌物品的滅菌與干燥均在100級單向流(層流)凈化空氣的保護下進行。④應(yīng)設(shè)置設(shè)備內(nèi)外的空氣控制系統(tǒng)，保證設(shè)備內(nèi)部空氣處于正壓狀態(tài)，⑤設(shè)備應(yīng)設(shè)計有溫度控制系統(tǒng)，⑥應(yīng)為設(shè)備的完整性驗證試驗提供一些方便，例如在設(shè)備上設(shè)計配置各種驗證孔、驗證儀表及其輔助設(shè)施。（四）熱壓滅菌設(shè)備應(yīng)具備的條件1、設(shè)備能夠承受內(nèi)部滅菌工藝所需的蒸汽壓力，同時為保證滅菌腔室內(nèi)蒸汽分布的均一性2、濕熱滅菌設(shè)備的門，應(yīng)設(shè)計有防止在蒸汽壓力下門被打開的安全裝置，3、在內(nèi)腔室內(nèi)部和夾套上分別設(shè)置疏水裝置。4、濕熱滅菌設(shè)備應(yīng)具有較強的溫度控制能力，5、具有熱風(fēng)干燥功能的設(shè)備，還應(yīng)設(shè)置滅菌腔室對外的進氣通道，該通道應(yīng)設(shè)置截留微生物的呼吸過濾器，6、濕熱滅菌設(shè)備應(yīng)安裝有一系列的計量儀器裝置(例如溫度傳感器、溫度計、壓力傳感器、壓力表等)（五）濕熱滅菌條件1、滅菌釜內(nèi)熱分布均一，要求從產(chǎn)品達(dá)到滅菌溫度時起，直至加熱結(jié)束整個過程中溫度都能夠保持在±0．5℃的波動范圍以內(nèi)；2、檢查每種滅菌物裝載方式的熱分布是否一致；3、滅菌釜內(nèi)部及滅菌物的溫度不得低于預(yù)定的滅菌工序所規(guī)定的溫度；4、確定滅菌釜抽真空所需的時間，滿足熱分布的要求；5、確定滅菌物達(dá)到滅菌溫度的時間；6、確定滅菌后可以將設(shè)備冷卻至40℃以下所需的時間。7、濕熱滅菌的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間F0不小于8?；驹瓌t－多視角的質(zhì)量風(fēng)險評估和決策從無菌保證角度，選擇最可靠的滅菌工藝權(quán)衡無菌保證和產(chǎn)品穩(wěn)定性的風(fēng)險和利益基本矛盾：無菌質(zhì)量與產(chǎn)品穩(wěn)定性無菌質(zhì)量無法靠檢驗結(jié)果體現(xiàn)通常無菌質(zhì)量處于優(yōu)先保證的地位需要考慮產(chǎn)品穩(wěn)定性，選擇對產(chǎn)品破壞小的滅菌工藝（一）滅菌工藝選擇的基本原則二、無菌保證環(huán)節(jié)

—滅菌工藝的開發(fā)產(chǎn)品能否121℃，15分鐘濕熱滅菌采用熱壓滅菌121℃，15分鐘濕熱滅菌是否能否采用F0≥8的濕熱滅菌，以達(dá)到SAL≤10-6采用F0≥8的濕熱滅菌，以達(dá)到SAL≤10-6是否能否對藥液除菌過濾藥液除菌過濾及無菌灌封無菌原料，無菌配制無菌灌封是否溶液劑型產(chǎn)品滅菌工藝的決策樹產(chǎn)品能否160℃中熱滅菌120分鐘采用160℃中熱滅菌120分鐘是否產(chǎn)品是否可在其它條件下干熱滅菌，以達(dá)到SAL≤10-6采用另一種替代時間和溫度條件進行標(biāo)準(zhǔn)周期干熱滅菌達(dá)到SAL≤10-6是否產(chǎn)品是否可采用其它非干熱滅菌藥液除菌過濾及無菌灌封無菌原料，無菌配制無菌灌封是否非溶液劑型、半固體或干粉產(chǎn)品滅菌工藝的決策樹無菌保證滅菌工藝滅菌前微生物污染滅菌設(shè)備滅菌工藝驗證二次污染包裝密封性原料設(shè)備和生產(chǎn)過程生產(chǎn)環(huán)境生產(chǎn)時限無菌保證管理體系決定無菌保證的主要環(huán)節(jié)滅菌工藝滅菌前微生物控制要求類別過度殺滅F0≥12低，不必每批監(jiān)控污染菌最終滅菌工藝，無菌保證值≥6殘存概率F0≥8高，應(yīng)每批監(jiān)控污染菌，盡量加入除菌過濾器，應(yīng)有原料微生物標(biāo)準(zhǔn)F0<8很高，必須采用除菌過濾，每批監(jiān)控滅菌前污染菌（或過濾前污染菌），監(jiān)控每批灌裝區(qū)的環(huán)境非最終滅菌工藝（無菌生產(chǎn)工藝）無菌保證值≥3（二）滅菌工藝與滅菌前微生物控制的關(guān)系過度殺滅(熱穩(wěn)定性產(chǎn)品)–產(chǎn)品滅菌工藝的F0值不低于12分鐘;–121℃×15分鐘過度殺滅設(shè)計目的：使D=1分鐘，數(shù)量為106的微生物經(jīng)過滅菌后達(dá)到SAL=10-6。熱敏感性產(chǎn)品–控制產(chǎn)品在滅菌前的帶菌量–產(chǎn)品滅菌工藝的F0值不低于8分鐘.滅菌工藝選擇依據(jù)過度殺滅F0≥12熱穩(wěn)定性很好，同類產(chǎn)品已采用殘存概率F0≥8熱穩(wěn)定性較好，同類產(chǎn)品已采用F0<8理論和實驗充分證明熱穩(wěn)定性差（三）滅菌工藝選擇的依據(jù)決策樹越往下，風(fēng)險越大需要提供否定優(yōu)先工藝的必要證據(jù)確定無菌保證工藝參數(shù)確定滅菌設(shè)備的控制精度滅菌工藝驗證的精密程度滅菌前微生物生產(chǎn)環(huán)境潔凈度（四）為選擇滅菌工藝而作的研究影響產(chǎn)品熱穩(wěn)定性的因素分析滅菌提供了高溫，觸發(fā)、加快化學(xué)反應(yīng)文獻或基礎(chǔ)科學(xué)依據(jù)活性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)是否穩(wěn)定活性成分在高溫下可能進行的化學(xué)反應(yīng)從化學(xué)反應(yīng)的基理揭示反應(yīng)的必要內(nèi)因和外因氧化還原反應(yīng)聚合和環(huán)合反應(yīng)水解反應(yīng)其它反應(yīng)1、研究的前期準(zhǔn)備研究化學(xué)反應(yīng)的內(nèi)因和外因標(biāo)準(zhǔn)的滅菌工藝下，通過改變某些條件，限制化學(xué)反應(yīng)探索其它滅菌工藝，能否降低化學(xué)反應(yīng)量2、選擇滅菌工藝的研究過程3、滅菌程序的開發(fā)與設(shè)計根據(jù)滅菌前帶菌量進行設(shè)計–基于對滅菌前產(chǎn)品所含微生物的耐熱特性和數(shù)量以及產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性–滅菌后產(chǎn)品的污染概率須小于10-6

。?過度殺滅法–基于工藝程序能殺滅更加耐熱微生物，并且再加上一定的安全系數(shù)；–理論上對生物指示劑孢子的殺滅能力達(dá)到10-12。?將兩者相結(jié)合–兼顧產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性和無菌要求。例：濕熱滅菌工藝研發(fā)與確認(rèn)非產(chǎn)品特異性滅菌工藝（過度殺來滅法）產(chǎn)品特異性滅菌工藝蒸汽不可穿透型物品（液體型）蒸汽可穿透型物品飽和蒸汽型預(yù)真空式重力式空氣超壓型蒸汽/空氣混和方式過熱水方式確定參數(shù)升溫階段保溫階段降溫階段物理學(xué)方法溫度分布熱穿透生物學(xué)方法日常放行工藝評估系統(tǒng)適用性再確認(rèn)變更控制方法設(shè)計裝載類型工藝類型工藝開發(fā)性能確認(rèn)連續(xù)控制工藝研發(fā)階段工藝確認(rèn)階段滅菌工藝的驗證熱敏感性物品？產(chǎn)品特定性滅菌工藝過度殺滅法滅菌工藝物品類型？排除空氣？需要過壓空氣？蒸汽穿透型液體型是預(yù)真空式滅菌工藝否已安裝預(yù)真空裝置？是否重力沉降式滅菌工藝否任何濕熱滅菌工藝是可直接與水接觸是否過熱水滅菌工藝蒸汽-空氣混和型滅菌工藝4、滅菌程序的效力測定生物學(xué)手段（FBiological）–用特定的生物指示劑作為標(biāo)準(zhǔn)微生物制劑–數(shù)據(jù)直接反映滅菌效果–有時可取代物理手段的不足(如探頭無法放入安瓿瓶)–局限性：較難進行統(tǒng)計學(xué)分析物理/數(shù)學(xué)手段（FPhysical）–用滅菌值F0作為評價標(biāo)準(zhǔn)–精確測定熱分布和熱穿透狀況–便于準(zhǔn)確計算不同滅菌條件下的滅菌效果–測量數(shù)據(jù)便于統(tǒng)計學(xué)分析一、濕熱滅菌工藝的驗證驗證對象–滅菌器、產(chǎn)品裝載方式及產(chǎn)品驗證內(nèi)容確認(rèn)（IQ、OQ）：滅菌設(shè)備的運行符合設(shè)計要求驗證（PQ）：產(chǎn)品滅菌程序的有效性和重現(xiàn)性評估：滅菌時產(chǎn)品可能發(fā)生的變化給滅菌效果帶來的影響二、無菌保證環(huán)節(jié)

—滅菌工藝的驗證（一）確認(rèn)（IQ、OQ）檢查設(shè)備構(gòu)造、控制/監(jiān)測系統(tǒng)、運行系統(tǒng)、安全系統(tǒng)及所有零部件均與采購要求相同；控制/監(jiān)測儀表的校驗，包括程序控制器、溫度壓力和時間控制設(shè)備，以及計時器、記錄測量儀等；（二）濕熱滅菌工藝（性能）驗證滅菌腔體的熱分布試驗被滅菌物在不同裝載方式下的熱穿透試驗使用嗜熱脂肪桿菌為滅菌生物指示劑的驗證試驗

邏輯遞進測定產(chǎn)品實際溫度和F0值以熱分布（空載、滿載）試驗結(jié)果為基礎(chǔ)，進一步確定實際樣品（或模擬樣品）的冷點.找出冷點多個溫度探頭均勻/在腔室內(nèi)，重復(fù)運行代表性滅菌程序，記錄個點溫度變化曲線，計算各點溫差。通過比較各點溫度與平均溫度的差異確定冷點空載熱分布熱穿透驗證和微生物挑戰(zhàn)試驗滿載熱分布找出裝載方式下的冷點以空載試驗結(jié)果為基礎(chǔ)更接近實際情況1、熱分布試驗?zāi)康牧私鉁缇駜?nèi)溫度均勻性，確定柜內(nèi)“冷點”位置和“冷點”溫度滯后時間空載熱分布試驗重現(xiàn)性要求：柜內(nèi)各點溫度差應(yīng)≤±1℃（用于最終滅菌產(chǎn)品的滅菌器可能要求更高的溫度均勻性，比如±0.5℃。）-空載熱分布測試中三次全過程滅菌循環(huán)必須呈現(xiàn)均勻的熱分布，沒有冷點，全部溫度探頭的平均值＜1℃。例如一個離散測量值低于平均值-1.4℃，假設(shè)平均值122.4℃，測量值為121℃），則這個位置存在冷點。則要求最冷點溫度大于要求的溫度點。滿載熱分布測試方法：探頭分布同空載熱分布測試放置同一的位置，可以監(jiān)控滅菌介質(zhì)的均勻性和穩(wěn)定性。標(biāo)準(zhǔn)：最冷點與滅菌腔平均溫度間的差值應(yīng)不超過±1℃。注意：溫度探頭不能接觸固體表面，不應(yīng)放置在任何容器內(nèi)。2、熱穿透試驗

目的確認(rèn)滅菌柜對某品種滅菌程序的有效性了解某滅菌條件對不耐熱產(chǎn)品的適用性探頭位置蒸汽入口處高溫點“冷點”位置待滅菌產(chǎn)品內(nèi)測試方法：熱探頭分布在系統(tǒng)蒸汽最難到達(dá)的區(qū)域，均質(zhì)滅菌物（如膠塞）時應(yīng)考慮反映幾何中心、角落、柜頂部和底部。最難穿透的部位重復(fù)3次試驗。特定負(fù)載的冷點或結(jié)構(gòu)用于判定日常循環(huán)中的暴露時間，確保整個負(fù)載都暴露于充足的殺滅力。標(biāo)準(zhǔn)：最冷點滅菌條件符合滅菌保證值要求3、生物指示劑驗證試驗-過度殺滅工藝生物指示劑（biologicalindicator,BI)定義：是指對特定滅菌方式具有明確而穩(wěn)定的耐受性的微生物制備物，是由特定菌株的純活性培養(yǎng)物制備而成。注：生物指示劑也稱BI挑戰(zhàn)系統(tǒng)（BIChallengeSystem)或微生物挑戰(zhàn)系統(tǒng)（MicrobiologicalChallengeSystem)目的（1）用于評價一個滅菌程序?qū)Ρ粶缇锲返臏缇Ч?，從而對滅菌程序進行性能確認(rèn)和定期再確認(rèn)（2）可用來測試無菌隔離系統(tǒng)和無菌環(huán)境的消毒效果生物指示劑包裝形式：（1）將已知數(shù)量和耐受性的純種孢子接種于固體材料（濾紙條或片、綿線、玻璃或金屬薄片等）上。此類生物指示劑一般要直接接觸滅菌介質(zhì)，滅菌后再接種到培養(yǎng)基培養(yǎng)。（2）孢子懸浮液：使用前將孢子懸浮液定量接種于被滅菌物品內(nèi)或物品表面（3）自帶培養(yǎng)基型生物指示劑：此類應(yīng)經(jīng)驗證，證明在滅菌后指示劑內(nèi)的培養(yǎng)基仍能保證活性微生物的萌發(fā)和恢復(fù)生長。

耐熱孢子接種入待滅菌產(chǎn)品中，在設(shè)定滅菌條件下進行滅菌計數(shù)，計算殘存率＜10－6用于濕熱滅菌法的生物指示劑嗜熱脂肪芽孢桿菌孢子NCTC10007、NCIMB8157、ATCC7953生孢梭菌孢子NCTC8594、NCIMB8053、ATCC7955生物指示劑與溫度探頭并列在同一部位(10-20支)，按規(guī)定條件培養(yǎng)生物指示劑，如嗜熱脂肪芽孢桿菌的培養(yǎng)溫度為55～60℃，培養(yǎng)7天，每天檢查。所有經(jīng)受挑戰(zhàn)試驗的樣品均呈陰性

生物指示劑驗證–非過度殺滅工藝選擇與滅菌條件（工藝、對象及程序）相適應(yīng)的生物指示劑生物指示劑的耐熱性–不得低于孢子在相應(yīng)產(chǎn)品中的耐熱性–不得低于產(chǎn)品中污染菌的耐熱性–用于每次挑戰(zhàn)試驗的所有BI(BiologicalIndicator,生物指示劑)批號必須相同.生物指示劑的接種量計算生物指示劑的接種量計算考慮要素:1.滅菌標(biāo)準(zhǔn)SAL≥62.產(chǎn)品Bioburden≤10孢子/產(chǎn)品注:Bioburden是生物負(fù)載的意思,是指被測試的一個單位物品上承載活微生物的總數(shù)3.產(chǎn)品滅菌工藝的F0下限4.BI的耐熱性資料5.BI在挑戰(zhàn)試驗前、后的計數(shù)方式計算方法：F0＝D121×（logNo－logNt）Nt＝2.303×log（n/q）n：每次挑戰(zhàn)試驗用生物指示劑數(shù)量q：挑戰(zhàn)后呈陰性的生物指示劑數(shù)量，如果全部都是陰性，則假定q＝n-1生物指示劑驗證案例

某公司生產(chǎn)的三種大輸液產(chǎn)品A、B和C，與微生物相關(guān)的基本參數(shù)如下表，請根據(jù)以上參數(shù)設(shè)計上述產(chǎn)品滅菌程序進行生物指示劑驗證方案。滅菌前含菌量控制限度CFU/瓶污染菌耐熱性限度溫度×?xí)r間F0控制范圍(分)驗證用孢子在其中的耐熱性D121A≤1000DC≤DBI117℃×259-130.8分B≤100DC≤DBI117℃×208.5-120.9分C≤1000DC≤DBI118℃×209-130.7分可選擇產(chǎn)品B代表上述三產(chǎn)品進行驗證－生物指示劑在其中的耐熱性最高,而滅菌程序的F0值的下限低于其它二產(chǎn)品－但驗證時要以1000CFU/瓶作為污染菌含量－通過試驗證明滅菌程序能使生物指示劑至少下降9個對數(shù)單位,所需F0為D121×Δlog=8.1分－最低F0滿足要求確定驗證用芽孢在每瓶產(chǎn)品B中的接種數(shù)量F0=D121.1×(logN0-logNt)Nt=2.303×log(n/q)結(jié)果：每瓶產(chǎn)品B中的生物指示劑接種量要達(dá)1.2×109CFU由F0=8.1;N0=1000;D121.1=0.9得Nt=10-610-6=2.303×log(n/q)驗證合格判斷—濕熱滅菌79項目次數(shù)最高值、最低值與平均值溫差F0值空載熱分布3次≤±1℃滿載熱分布3次≤±1.5℃（普通制劑）≤±2.5℃（大容量制劑）熱穿透試驗3次最低F0>8；最低F0值與平均F0值的差值≤2.5min微生物挑戰(zhàn)性試驗微生物殘存率<10-6（三）驗證示例

快冷式滅菌器的驗證驗證目的腔室內(nèi)最冷點保證F0＞8滅菌釜裝載能力250ml2000瓶500ml1000瓶滅菌條件飽和蒸汽滅菌，115.5℃，30min滅菌程序裝載→升溫，進蒸汽置換空氣→保溫滅菌→排氣→預(yù)熱水冷卻→卸瓶1、溫度探頭裝載圖

2、探頭位置探頭號探頭位置探頭號探頭位置14-B-Ⅱ62-B-Ⅲ24-C-Ⅲ72-A-Ⅰ34-A-Ⅰ81-B-Ⅱ43-A-Ⅰ91-C-Ⅳ53-D-Ⅳ101-A-Ⅰ3、熱分布測試檢查柜室內(nèi)熱分布情況，確定腔室冷點探頭位置蒸汽進口處、冷凝水排放口、溫控探頭旁熱分布測試腔室底部腔室平均溫度溫差驗證空載熱分布115.5℃116.3℃＜0.9℃裝載熱分布114.7℃115.7℃＜1.1℃4、熱穿透試驗確認(rèn)裝載中的“最冷點”在滅菌過程中應(yīng)獲得充分的無菌保證值。裝載類型：500ml玻璃瓶，968瓶；滅菌條件：115.5℃，30min驗證評價三次結(jié)果分析，腔室內(nèi)各點均達(dá)到F0＞8的要求熱穿透試驗運行結(jié)果數(shù)據(jù)

滅菌時間/探頭1246810控制探頭10：00808294989997108℃10：01848596101102100110℃10：22116115116116116116118℃10：23115115116116116116118℃…………………………10：44100100101989710086℃F0值/min9.129.3410.310.310.61.055、生物指示劑挑點性試驗驗證目的設(shè)備最冷點的產(chǎn)品能保證達(dá)到無菌生物指示劑嗜熱脂肪芽孢桿菌含量ATCC79535×106個/支試驗步驟滅菌柜內(nèi)滿載模擬產(chǎn)品柜內(nèi)最冷點放入至少2支生物指示劑按照大容量注射劑滅菌崗位SOP操作滅菌生物指示劑56～60℃培養(yǎng)48h未滅菌生物指示劑1支作為陽性對照品觀察生物指示劑顏色變化二、干熱滅菌工藝的驗證用于包裝用的玻璃容器或金屬制品的滅菌和去熱原滅菌效果必須保證FH值大于60min去熱原效果必須保證FH值大于120min干熱滅菌設(shè)備對流間歇式——干熱滅菌柜對流連續(xù)式——隧道式滅菌干燥機（一）隧道式干熱滅菌器隧道式干熱滅菌器功能

預(yù)熱段（A）A段設(shè)抽風(fēng)機去除濕氣，形成合理氣流方向干熱滅菌段（B）輻射熱使小瓶迅速升溫溫度傳感器控制滅菌溫度范圍滅菌、去熱原冷卻段（C）1、驗證項目

隧道式干熱滅菌器壓差干熱滅菌程序干熱滅菌的效果直接與傳送帶的走速有關(guān)，走速330℃80mm／min；340℃l00mm／min統(tǒng)計280～340℃瓶溫的持續(xù)時間裝載方式驗證空載滿載2、驗證標(biāo)準(zhǔn)空載驗證項目熱分布溫差可接受標(biāo)準(zhǔn)≤±15℃(空載熱分布測試過程中溫度傳感器至少10支以上)滿載驗證項目熱分布溫差可接受標(biāo)準(zhǔn)≤±15℃熱穿透可接受標(biāo)準(zhǔn)：瓶溫280～340℃瓶子澄明度符合針劑澄明度標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌內(nèi)毒素：鱟試劑法顯陰性，按USP法降低3個對數(shù)值

驗證合格判斷—干熱滅菌94項目次數(shù)最高值、最低值與平均值溫差FH值空載熱分布3次≤±15℃滿載熱分布3次≤±15℃熱穿透試驗3次最低FH>60min；微生物挑戰(zhàn)性試驗鱟試劑凝膠法顯陰性或按USP法降低3個對數(shù)值隧道腔室壓差層流熱空氣風(fēng)速均應(yīng)>2.5m/s，自凈1min3、驗證程序

設(shè)計鉑電阻探頭位置空載熱分布試驗查明冷點、熱點位置滿載熱穿透試驗典型裝載：最大裝載、最難被熱穿透的物品滅菌物品達(dá)到最低滅菌溫度的時間—滯后值記錄空氣和被滅菌物品在升溫、降溫過程中的溫度變化速度4、滅菌效果驗證

——微生物挑戰(zhàn)性試驗?zāi)蜔徭咦樱嚎莶輻U菌黑色變種芽孢160℃下D值為1.9121℃下D值為5.0大腸桿菌內(nèi)毒素制作“標(biāo)的物”每列瓶中各加入1000單位的細(xì)菌內(nèi)毒素“標(biāo)的物”放在用于熱穿透試驗的熱電偶附近

5、驗證合格標(biāo)準(zhǔn)檢查瓶內(nèi)細(xì)菌內(nèi)毒素的殘存量污染菌的存活概率小于10-12細(xì)菌內(nèi)毒素至少降低3個對數(shù)單位的要求濕熱滅菌與干熱滅菌工藝比較滅菌工藝滅菌工藝目的生物指示劑標(biāo)準(zhǔn)滅菌條件等效滅菌條件濕熱滅菌滅菌嗜熱芽胞桿菌121℃，Z＝10℃SAL≥6F0≥8干熱滅菌滅菌枯草芽胞桿菌170℃，Z＝20℃SAL≥6FH≥60去熱原170℃，Z＝54℃SAL≥12FH≥120隔離技術(shù)（IsolationTechnology）早在20世紀(jì)80年代就出現(xiàn)，以全封閉局部控制理念替代了全室控制潔凈+無菌+隔離=隔離技術(shù)二、無菌保證環(huán)節(jié)

—無菌操作新版GMP附錄一：無菌藥品第四章隔離操作技術(shù)第十四條采用隔離操作技術(shù)能最大限度降低操作人員的影響，并大大降低無菌生產(chǎn)中環(huán)境對產(chǎn)品微生物污染的風(fēng)險。高污染風(fēng)險的操作宜在隔離器中完成。隔離操作器及其所處環(huán)境的設(shè)計，應(yīng)能保證相應(yīng)區(qū)域空氣的質(zhì)量設(shè)計成單門或雙門、甚至可以是同滅菌設(shè)備相連的全密封系統(tǒng)。物品進出隔離操作器應(yīng)特別注意防止污染。隔離操作器所處環(huán)境的級別取決于其設(shè)計及應(yīng)用。無菌操作的隔離操作器所處環(huán)境的級別至少應(yīng)為D級。

第十五條隔離操作器只有經(jīng)過適當(dāng)?shù)尿炞C后方可投入使用。驗證時應(yīng)當(dāng)考慮隔離技術(shù)的所有關(guān)鍵性因素，如隔離系統(tǒng)內(nèi)部和外部所處環(huán)境的空氣質(zhì)量、隔離操作器的消毒、傳遞操作以及隔離系統(tǒng)的完整性。第十六條隔離操作器和隔離用袖管或手套系統(tǒng)應(yīng)進行常規(guī)監(jiān)測，包括經(jīng)常進行必要的檢漏試驗。為什么要用隔離技術(shù)（1）相對于最終滅菌的產(chǎn)品而言，非最終滅菌產(chǎn)品的無菌操作工藝存在更大的變數(shù)。（2）每一個操作過程中產(chǎn)生的錯誤都有可能導(dǎo)致產(chǎn)品的污染。（3）一些手動或機械的操作在無菌操作過程中存在很大的污染風(fēng)險。（4）保護產(chǎn)品和保護操作人員的需要。（5）法律法規(guī)的要求常見的隔離系統(tǒng)RABS：Restrictiveaccessbarriersystems，限制通道的屏障系統(tǒng)。RABS可以分為主動式（Active）和被動式（Passive）C-RABS：Closed-restrictiveaccessbarriersystems，密閉式限制通道的屏障系統(tǒng)。ISOLATOR:隔離裝置幾種隔離系統(tǒng)的區(qū)別項目O-RABSC-RABSISOLATOR與外界環(huán)境密封情況非密閉密閉密閉保護對象產(chǎn)品產(chǎn)品和操作者產(chǎn)品和操作者氣流方向?qū)恿鲗恿鲗恿骰蛲牧鲀?nèi)部壓力正壓正壓或負(fù)壓正壓或負(fù)壓回風(fēng)形式直接房間取排風(fēng)自循環(huán)自循環(huán)壓力控制不控制控制嚴(yán)格控制滅菌手動滅菌自動VHP自動VHP外部環(huán)境級別（EU-GMP）B級B級D級傳統(tǒng)無菌室與無菌隔離系統(tǒng)的比較項目傳統(tǒng)無菌室無菌隔離系統(tǒng)對產(chǎn)品的防護程度與操作人員有關(guān)完全防護對操作人員的防護程度防護小完全防護所需能耗大小物料傳遞會導(dǎo)致無菌環(huán)境變差，與操作人員有關(guān)可以實現(xiàn)在無菌條件下快速傳遞工作環(huán)境的控制難以控制控制方便工作服的更換每天至少三次簡單操作和維護成本高低隔離系統(tǒng)所處外部環(huán)境最低為D級隔離技術(shù)關(guān)鍵要素-手套（Glove）隔離技術(shù)關(guān)鍵要素-半身衣（Half

suit）限制人對無菌產(chǎn)品污染（太空服）開放式限制進出隔離系統(tǒng)——oRABS?外部潔凈室的環(huán)境為B級?核心生產(chǎn)區(qū)域為A級，整體為B+A?操作者在B級區(qū)域，通過手套來進行A級區(qū)域的操作?通常的滅菌方式是和B級區(qū)域一起滅菌?操作者和A級區(qū)域是完全分隔開的–聚碳酸酯或鋼化玻璃門–手套口和無菌傳遞設(shè)備。由AGV小車對應(yīng)凍干機，在于上下游對接的軌道段和AGV小車上裝有oRABS.封閉式限制進出隔離系統(tǒng)——cRABS?外部潔凈室的環(huán)境為B級;?核心生產(chǎn)區(qū)域為A級，整體為B+A;?與工藝操作人員完全隔離;?只有在機器停止（非生產(chǎn)狀態(tài)）時才能打開;?操作人員只能通過手套對內(nèi)部進行干預(yù);?操作人員通過無菌傳遞接口傳送物品;?內(nèi)部進行整體VHP消毒;?運行時內(nèi)部維持一定壓差;

隔離器（Isolator）思路：灌裝生產(chǎn)環(huán)境實體（物理）隔離隔離器（Isolator）是最早出現(xiàn)的一種全封閉隔離裝置，內(nèi)為單向流，對外保持微正壓，可達(dá)到ISO5級標(biāo)準(zhǔn)，工作人員僅依靠手套孔操作，使裝置內(nèi)部高潔凈度不受外界影響。隔離器對外環(huán)境的要求為不低于ISO8級。膠塞轉(zhuǎn)移工藝單向流小車膠塞轉(zhuǎn)移工藝輸送機無菌傳輸對接膠塞轉(zhuǎn)移工藝呼吸袋包裝滅菌膠塞轉(zhuǎn)移工藝洗滌滅菌干燥一體處理，無菌轉(zhuǎn)移膠塞工藝呼吸袋包裝滅菌膠塞轉(zhuǎn)移工藝呼吸袋通過RTP無菌傳輸口向加塞機中轉(zhuǎn)移膠塞輸送機無菌傳輸對接膠塞轉(zhuǎn)移工藝1、膠塞清洗和滅菌分離的方法，即膠塞清洗后使用蒸汽呼吸袋包裝，然后在蒸汽滅菌機內(nèi)滅菌。2、滅菌后膠塞運輸至灌裝機旁，在RABS膠塞緩沖區(qū)內(nèi)去外包裝后進入RABS。3、在RABS內(nèi)用手套開內(nèi)包裝，之后加到灌裝機的膠塞加料斗內(nèi)。洗滌滅菌干燥一體處理，無菌

轉(zhuǎn)移膠塞工藝（二）質(zhì)量風(fēng)險1、質(zhì)量風(fēng)險表現(xiàn)（1）工器具、膠塞清洗滅菌后轉(zhuǎn)移、操作干擾暴露表面；（2）灌裝機運行中途維修人員干預(yù)導(dǎo)致污染；（3）灌裝泵及零部件拆裝過程人員干擾污染無菌表面；（4）灌裝過程中人員干預(yù)影響高風(fēng)險環(huán)境；2、風(fēng)險控制工程措施（1）選用穩(wěn)定的設(shè)備或使用高速設(shè)備降速使用提高穩(wěn)定性，避免或減少無菌操作過程維修人員干預(yù)對產(chǎn)品污染。（2）使用屏障或隔離技術(shù)，限制關(guān)鍵操作區(qū)域人員的進出，使控制區(qū)域內(nèi)的人流、物料移動頻率最少；（3）選擇能夠有效控制人員的活動對半加塞制品污染的進出料方式（4）移動罐方式生產(chǎn)，滅菌后用無菌軟管焊接器將無菌藥液儲罐與灌裝機的緩沖罐藥液管道無菌連接。（5）灌裝機藥液接觸部分在線清洗(CIP)、在線滅菌(SIP)，減少灌裝泵及零部件拆裝過程人員干擾。參數(shù)放行：根據(jù)有效的控制、監(jiān)測以及滅菌工藝驗證的數(shù)據(jù)資料，對產(chǎn)品的無菌保證進行評價，以替代根據(jù)成品無菌檢查結(jié)果的放行系統(tǒng)參數(shù)放行：最早是由美國百特公司1981年第一次在美國向FDA提出申請的。1985年1月，F(xiàn)DA首次批準(zhǔn)百特對其大小容量輸液產(chǎn)品實行參數(shù)放行。參數(shù)放行：在歐盟1997年版GMP與歐州藥典(1997年版)均被引入1987年，F(xiàn)DA頒布了第一部《參數(shù)放行政策指南》，首次承認(rèn)過程控制優(yōu)于結(jié)果檢驗。三、無菌保證

—參數(shù)放行法我國參數(shù)放行現(xiàn)狀2005年3月1日，是我國藥品生產(chǎn)企業(yè)試點參數(shù)放行的“起跑線”，批準(zhǔn)無錫華瑞制藥有限公司、廣州百特醫(yī)療用品有限公司兩家企業(yè)開始進行為期兩年的參數(shù)放行試點。涉及的產(chǎn)品主要是由濕熱滅菌法生產(chǎn)的大容量注射劑和小容量注射劑。歐美國家的參數(shù)放行美國針對四種滅菌方式:濕熱滅菌、干熱滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌、輻射滅菌歐洲針對三種滅菌方式:濕熱滅菌、干熱滅菌、輻射滅菌實行參數(shù)放行的意義–滅菌工藝驗證的自然結(jié)果–克服成品無菌檢查的統(tǒng)計學(xué)局限性和不精確結(jié)果–減少質(zhì)量控制成本–縮短生產(chǎn)周期，降低庫存壓力參數(shù)放行的實踐要求參數(shù)放行須得到政府部門的批準(zhǔn)嚴(yán)格控制和監(jiān)測滅菌前產(chǎn)品中的微生物污染狀況嚴(yán)格控制滅菌工藝須用指示劑監(jiān)控每個滅菌批須有區(qū)分已滅菌和未滅菌產(chǎn)品的系統(tǒng)容器的密封完好性驗證參數(shù)放行法的工藝流程控制1、列出滅菌工藝的操作步驟2、明確每一關(guān)鍵參數(shù)的一級和二級控制限度3、明確必須報警的運行參數(shù)及機械性能參數(shù)4、安裝足夠的輔助性傳感/測量儀器給予主系統(tǒng)充分的保障5、保證所有的工藝參數(shù)監(jiān)測器均處在經(jīng)校驗的合格狀態(tài)下工作6、產(chǎn)品滅菌工藝驗證之前應(yīng)首先對滅菌釜進行徹底的（空載）性能確認(rèn)7、分別在滿載或部分裝載狀態(tài)下，驗證滅菌設(shè)備的性能。參數(shù)放行中的滅菌工藝關(guān)鍵參數(shù)1、腔室溫度（一級控制、二級控制，溫度儀表）2、腔室壓力（一級控制、二級控制，壓力儀表）3、滅菌時間（