泊洛沙姆的合成及應(yīng)用

泊洛沙姆的合成及應(yīng)用

苯洛沙姆（protosam，1）是聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物的非專(zhuān)業(yè)名稱(chēng)。該類(lèi)共聚物最早由美國(guó)Wyandotte公司生產(chǎn),商品名為普朗尼克(Pluronic),其結(jié)構(gòu)如下:此外,Poloxamine(2)是1和乙二胺的聚合物,商品名為T(mén)etronic,其結(jié)構(gòu)如下:1系以1mol丙二醇與(b-1)mol環(huán)氧丙烷為起始原料,在堿金屬氫氧化物的催化下,先行聚合成含b個(gè)鏈節(jié)的聚氧(化)丙烯鏈段,再與2amol環(huán)氧乙烷在鏈段兩側(cè)加成聚合而得。其基本反應(yīng)過(guò)程如下:共聚物分子量的大小與起始原料用量及配比、催化劑種類(lèi)和濃度以及原料中水分、反應(yīng)溫度等有關(guān)。根據(jù)聚合物分子中聚氧丙烯鏈和聚氧乙烯鏈比例,區(qū)別不同型號(hào)的1。其命名規(guī)則是在Poloxamer后附以三位數(shù)字組成的編號(hào)。前二位數(shù)為聚氧丙烯鏈段的分子量,后一位數(shù)為聚氧乙烯鏈段的分子量在共聚物中所占比例。例如Poloxamer188,前兩位數(shù)是18,表示聚氧丙烯鏈的分子量為18×100=1800(實(shí)際為1750,取整數(shù));后一位數(shù)是8,表示聚氧乙烯鏈分子量占總數(shù)的80%,由此推算該共聚物的分子量為9000(實(shí)際為8350)。由于聚氧乙烯鏈的相對(duì)親水性和聚氧丙烯鏈的相對(duì)親油性,使1具表面活性,屬于非離子型表面活性劑。1中的聚氧乙烯鏈段分子量比例可在10%～80%的范圍內(nèi)變動(dòng)。隨著聚氧乙烯部分的增加,1的水溶性逐漸增大。1的曇點(diǎn)亦與聚氧乙烯和聚氧丙烯的比例有關(guān)。氧乙烯部分在70%以上時(shí)(濃度高達(dá)10%),在常壓下加熱到100°C,仍觀察不到起曇現(xiàn)象。隨著氧乙烯比例下降,曇點(diǎn)迅速降低。在氧乙烯與氧丙烯比例相同時(shí),一般是分子量越大,曇點(diǎn)越低。除一些分子量較低的品種外,多數(shù)1在較高濃度時(shí)即形成水凝膠。分子量越大,凝膠越易形成。分子量在8000以上的1,凝膠形成濃度在20%～30%。膠凝作用是1分子間形成氫鍵的結(jié)果。對(duì)1的研究最早于1950年由BASF報(bào)道。此后,隨著研究的深入,發(fā)現(xiàn)它在藥劑學(xué)和生物學(xué)領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用(表1)。2在藥劑學(xué)中多與1合用,其產(chǎn)品見(jiàn)表2。本文就1在藥劑學(xué)中的應(yīng)用與研究進(jìn)展加以綜述。1底物對(duì)培根大豆茯苓、轉(zhuǎn)小蝦共沉淀物的生物利用度提高一些難溶于水的固體藥物,因其疏水性大而影響溶出速率,使生物利用度下降,難以發(fā)揮應(yīng)有的療效。1能增加這類(lèi)藥物的溶出速率,提高人體生物利用度。鄭俊民等應(yīng)用溶劑-熔融法將葛根大豆甙與1制成的不同比例的共沉淀物后均可提高葛根大豆甙的溶出速率。測(cè)定結(jié)果表明:含1%1的共沉淀物的平衡溶解度比甙元大12倍,含2%1的共沉淀物大10倍。撲熱息痛片中加入0.2%的1可以提高其溶出度。但1的用量應(yīng)控制在0.6%以下,如果用量過(guò)多,片重增大,片子較松。2sln的調(diào)控和生物活性作用1可用來(lái)修飾SLN表面,進(jìn)而改變納米球的藥劑學(xué)性質(zhì)。納米球疏水性的表面材料(聚苯乙烯、聚乙交酯丙交酯、聚甲基丙烯酸樹(shù)脂等)能強(qiáng)烈吸附1分子中的聚氧丙烯鏈。吸附后1的聚氧乙烯鏈伸展于納米球表面,其空間位阻很大,阻止了納米球的聚集,從而增加了納米球的穩(wěn)定性。研究同時(shí)表明,Poloxamer407用作SLN的空間穩(wěn)定劑時(shí),其氧乙烯鏈越長(zhǎng),對(duì)酶的屏蔽作用越強(qiáng),SLN降解越慢。因此可用Poloxamer407來(lái)調(diào)節(jié)SLN的降解速度,從而起到控釋作用。另一方面,這種吸附作用可使納米球成為長(zhǎng)循環(huán)微粒。這是因?yàn)楸砻姹?修飾的微?？梢悦庠饩奘杉?xì)胞的吞噬,從而增加其在血液循環(huán)內(nèi)的停留時(shí)間。Redhead等以孟加拉紅(四碘四氯熒光素RoseBengal)為模型藥物,對(duì)乳酸-羥基乙酸聚合物(PLGA)納米球進(jìn)行了研究,納米球的表面分別用Poloxamer407和Poloxamer908修飾。大鼠靜注后,納米球可避免被肝星形細(xì)胞捕獲,藥物的半衰期大大延長(zhǎng),1h后仍有30%殘余(而普通溶液型注射劑靜注后,經(jīng)5min只有8%剩余)。因此,用1表面修飾的納米球是一種很有潛力的緩控釋給藥系統(tǒng)的載體。3可逆融變凝膠栓劑1可用作水溶性栓劑基質(zhì),Poloxamer407和Poloxamer188較常用。在栓劑中一般是Poloxa-mer407、Poloxamer188各占15%～20%(w/w)。Yun等制備了胰島素的可逆融變凝膠栓劑,該栓劑在體溫下發(fā)生相變,形成生物粘附性凝膠,可提高胰島素的生物利用度。此種栓劑的基質(zhì)為Poloxamer407、Poloxamer188和卡波姆。試驗(yàn)證明,其物理化學(xué)性質(zhì)最適于直腸給藥,安全性較好。加入乙酰水楊酸鈉作為促透劑,生物利用度較高。Chi等對(duì)以Poloxamer407和Poloxamer188為基質(zhì)的凝膠栓劑的性質(zhì)進(jìn)行了考察。發(fā)現(xiàn)加入1%的氯化鈉、磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉的混合物后,膠凝溫度下降2～4°C。4凝膠基質(zhì)凝膠1凝膠可作為控釋骨架,在其中加載藥物后可制成控釋凝膠給藥系統(tǒng)。Poloxamer407的水溶液在濃度大于20%時(shí),具有可逆膠凝作用。即Poloxa-mer407水溶液在較低溫度時(shí)為溶液,在25°C左右迅速形成凝膠。這種體系已被用作蛋白質(zhì)和多肽藥物的皮下注射給藥系統(tǒng),如:白細(xì)胞介素2、尿素酶、人體生長(zhǎng)激素等。Stratton等利用1的這種性質(zhì)制備蛋白質(zhì)藥物的凝膠系統(tǒng),在37°C下18d后凝膠系統(tǒng)依然保持穩(wěn)定。1在4°C時(shí)為溶液,與蛋白質(zhì)沉淀混合,高速離心加速沉淀沉降,取沉淀物升溫得到凝膠骨架。通過(guò)這種方法,可使凝膠骨架中的載藥量至少增加10倍。給藥后,1凝膠緩慢溶解并釋放出藥物,療效可維持1～2d,1基質(zhì)最后經(jīng)腎臟排出體外。在口腔粘膜給藥的研究中,加入Poloxamer407使口頰片具有凝膠性質(zhì),有利于制備緩控釋制劑。Veyries等對(duì)萬(wàn)古霉素的Poloxamer407凝膠系統(tǒng)進(jìn)行了研究。試驗(yàn)證明,Poloxamer407凝膠較低溫度的流變性和萬(wàn)古霉素的抗菌活性不因兩者的結(jié)合而受影響。體外試驗(yàn)表明其具有緩釋作用,擴(kuò)散系數(shù)(4.7×10-8s-1)小于普通溶液劑(2.1×10-7s-1)。注入大鼠體內(nèi),可得到很高的局部藥物濃度并能維持24h,濃度降至無(wú)抗菌活性至少需8d。Barichello等制備了乳酸-羥基乙酸共聚物的納米球,并將其裝載在Poloxamer407凝膠基質(zhì)中,模型藥物為胰島素。體外試驗(yàn)表明1的濃度越高,胰島素從基質(zhì)中釋放越慢。在小鼠體內(nèi)試驗(yàn)中,顯示其降血糖作用顯著,并可在2h內(nèi)產(chǎn)生幾乎恒定的降血糖作用,血糖水平反彈緩慢。5減少輸注后細(xì)胞的停留時(shí)間聚合物微球進(jìn)入人體后往往易被白細(xì)胞所吞噬,這是人體清除體內(nèi)異物的一種機(jī)制。吞噬過(guò)程為微球表面先被調(diào)理素(體內(nèi)的某些蛋白可覆蓋在細(xì)菌或異物的表面以利于細(xì)胞的吞噬,稱(chēng)之為調(diào)理素)吸附,進(jìn)而在調(diào)理素的介導(dǎo)下激活白細(xì)胞,與之結(jié)合,直至被吞噬。吞噬作用會(huì)導(dǎo)致血液中或病灶處的微球被清除,甚至?xí)鹧装Y反應(yīng)。Jackson等制備了4種聚合物微球,并用Poloxamer407處理。結(jié)果發(fā)現(xiàn),微球注入體內(nèi)后,Poloxamer407能抑制免疫球蛋白IgG的調(diào)理作用和血漿蛋白的吸附,微球可避免被白細(xì)胞或單核細(xì)胞吞噬,進(jìn)而降低由此引起的炎癥反應(yīng)。微球在血液中的停留時(shí)間也大大延長(zhǎng),提高了療效。Castile等在用凍融法制備脂質(zhì)體的工藝中,采用了Poloxamer338和Poloxa-mer407作為表面活性劑來(lái)抑制脂質(zhì)體的凝聚與融合,效果良好。6匹魯卡品納米囊眼部用藥具有特殊的要求:對(duì)眼部的刺激性低、藥物劑量損失少、藥物在眼部的停留時(shí)間長(zhǎng)。因此,在眼部給藥系統(tǒng)中給藥系統(tǒng)與角膜的接觸時(shí)間是非常重要的因素。以水凝膠的形式進(jìn)行眼部給藥具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。首先,與傳統(tǒng)的滴眼劑相比,水凝膠在眼部有更長(zhǎng)的滯留時(shí)間;其次,與傳統(tǒng)的軟膏劑相比,更容易被病人接受,病人的順應(yīng)性更好。此外,1具有很高的安全性,毒性低,無(wú)刺激過(guò)敏性,生物相容性好,且分子量越大以及聚氧乙烯部分比例越高,可負(fù)荷的劑量就越大。Desai等制備了聚氰基丙烯酸異丁酯(polyisobutylcyanoacrylate,PIBCA)為基質(zhì)的匹魯卡品納米囊,然后將此納米囊包入Poloxamer407凝膠中進(jìn)行眼部給藥。PIBCA納米囊(PIBCA-NC)的載藥量為13.5%,粒徑范圍為370～460nm。試驗(yàn)進(jìn)行了3個(gè)處方縮瞳作用的對(duì)照:含1%匹魯卡品PIBCA-NC(處方Ⅰ);將1%匹魯卡品PIBCA-NC包入Poloxamer407凝膠(處方Ⅱ);將匹魯卡品加入含5%甲基纖維素的Poloxamer407凝膠(處方Ⅲ)。結(jié)果表明縮瞳作用Ⅱ>Ⅲ>Ⅰ,統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示各處方有顯著差異(P<0.05)。處方Ⅱ中的Poloxa-mer407增加了匹魯卡品與吸收部位的接觸時(shí)間,從而提高了生物利用度。將匹魯卡品制成PIBCA-NC分散在Poloxamer407凝膠骨架中有望成為匹魯卡品等疏水性藥物的眼部緩釋給藥系統(tǒng)。71聚氧乙烯鏈的用量1在免疫學(xué)中可用作佐劑。1膠束或聚集態(tài)皮下注射后,對(duì)于增加抗體活性非常有效。在水包油型乳劑(以1為穩(wěn)定劑)中也得到相似的結(jié)果。據(jù)報(bào)道當(dāng)聚氧乙烯鏈的含量較低(5%～15%)且分子量為10～12kDa時(shí),具有最大佐劑活性。聚氧乙烯鏈的含量決定免疫反應(yīng)的類(lèi)型。含10%聚氧乙烯鏈的1大大增加了Ⅱ型輔助T淋巴細(xì)胞反應(yīng),但含聚氧乙烯鏈更低的1則能同時(shí)增加Ⅰ型和Ⅱ型反應(yīng)。其作用機(jī)理還不清楚,有人推測(cè)可能是HLB值較低的1能引起抗原進(jìn)入主要組織相溶性復(fù)合體。此外,Poloxamer188能封閉電致孔和核輻射所造成的細(xì)胞膜上的