多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑治療復(fù)治晚期食管癌的療效觀察

多西他賽聯(lián)合奧沙利鉑治療復(fù)治晚期食管癌的療效觀察

氨基乙醇是一種半合成藥物，對癌癥、非小細(xì)胞肺癌（iud）和卵巢癌的治療效果明確。奧沙利鉑(oxliplatin,L-OHP)是第3代鉑類抗腫瘤藥物,其腎臟毒性及胃腸道反應(yīng)較順鉑(cisplatin,DDP)明顯降低。為探求新的高效低毒聯(lián)合化療方案,我科采用多西他賽聯(lián)合L-OHP治療復(fù)治晚期食管癌患者95例,總結(jié)報(bào)道如下。E-mail:281174881@1對象和方法1.1病例選擇及不平等因素我院消化內(nèi)科2003-06-01-2008-06-30收治晚期復(fù)治食管癌患者[均為應(yīng)用DDP和5-氟脲嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)聯(lián)合化療2個(gè)周期后進(jìn)展,距末次化療間隔>1個(gè)月]95例,男46例,女49例,男∶女=0.94∶1。年齡48~72歲,平均年齡59.6歲,中位年齡58.5歲。按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組50例與對照組45例,所有患者均為經(jīng)臨床、食管纖維內(nèi)鏡、病理學(xué)和影像學(xué)確診的晚期食管癌。KPS評(píng)分≥70,預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月,無化療禁忌證。鱗癌53例,腺癌31例,腺鱗癌8例,未分化癌3例。按1987年UICC標(biāo)準(zhǔn)分期,Ⅱ期10例(治療組4例,對照組6例),Ⅲ期37例(治療組20例,對照組17例),Ⅳ期48例(治療組26例,對照組22例)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移53例(15例并肝轉(zhuǎn)移),肝轉(zhuǎn)移21例,肺轉(zhuǎn)移15例,骨轉(zhuǎn)移6例。全部患者1個(gè)月內(nèi)均未接受放療或化療。2組性別構(gòu)成、年齡、一般狀況、KPS評(píng)分、病理分期及類型和轉(zhuǎn)移部位等具有可比性,P>0.05。1.2組藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)dp治療組:多西他賽(泰素帝,賽諾菲安萬特公司,生產(chǎn)批號(hào):2003L01057,80mg/支)75mg/m2加入生理鹽水500mL,持續(xù)靜脈滴入90min,d1;L-OHP(樂沙定,賽諾菲安萬特公司,生產(chǎn)批號(hào):030805,50mg/支)135mg/m2+5%葡萄糖液500mL,持續(xù)靜脈滴入3h,d2。每21d化療1次。對照組:多西他賽75mg/m2,持續(xù)靜脈滴入90min,d1;DDP(注射用順鉑,云南個(gè)舊生物藥業(yè)有限公司,生產(chǎn)批號(hào):H53021679,10mg/支)總劑量80~100mg/m2,d2~d4。每21d化療1次?；熎陂g定期每周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能。2組在輔助用藥止吐、升白等方面相同。所有患者在使用多西他賽前12和6h分別給予口服地塞米松7.5mg,給藥前30min給予苯海拉明20mg肌肉注射,西米替丁600mg靜脈推注,以后口服地塞米松15mg/d,至少3d,以預(yù)防體液潴留和過敏反應(yīng)。白細(xì)胞<3.0×109L-1時(shí)給予粒細(xì)胞集落刺激因子。治療至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能接受的毒性,持續(xù)至多6個(gè)周期,每完成2個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效,對穩(wěn)定及有效病例繼續(xù)原方案治療。全部病例均治療3~6個(gè)周期,平均4個(gè)周期。復(fù)查行食管鋇餐、食管內(nèi)鏡及胸腹CT檢查,隨訪24個(gè)月。1.3療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)每2個(gè)周期化療結(jié)束后參照2000年WHO實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)價(jià),分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。以CR+PR計(jì)算有效率(responserate,RR)。疾病進(jìn)展時(shí)間(time-to-progression,TTP)為自治療開始至腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展的時(shí)間,并觀察中位生存期、Kamofsky評(píng)分?；煵涣挤磻?yīng)評(píng)價(jià)參照1979年WHO抗腫瘤藥物急性及亞急性不良反應(yīng)分度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),分為0~Ⅳ度共5個(gè)級(jí)別。按神經(jīng)不良反應(yīng)L-OHP專用分級(jí)法評(píng)價(jià)神經(jīng)毒性。1.4統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件包。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料運(yùn)用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α=0.05。2結(jié)果2.1兩組患者治療前后的構(gòu)造情況對比治療組50例患者共完成152個(gè)周期的治療,平均每例3.8個(gè)周期,CR2例,PR22例,SD18例,PD8例,RR為48.0%(24/50),中位生存期9.7個(gè)月(4.6~26個(gè)月),TTP為3~8個(gè)月,平均6.7個(gè)月,Karnofsky評(píng)分好轉(zhuǎn)率為66.0%(33/50)。對照組45例患者共完成146個(gè)周期的治療,平均每例3.5個(gè)周期,CR1例,PR10例,SD15例,PD19例,RR為35.6%(16/45),中位生存期7.9個(gè)月(3.2~21個(gè)月),TTP為3~11個(gè)月,平均5.7個(gè)月,Karnofsky評(píng)分好轉(zhuǎn)率為46.7%(21/45)。兩組Karnofsky評(píng)分好轉(zhuǎn)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,χ2=9.346,P=0.009。2.2兩組不良反應(yīng)比較2組患者不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)和乏力,經(jīng)對癥等治療后不同程度緩解,全組無心臟不良反應(yīng)。無因不良反應(yīng)而推遲或中止化療者。2.2.1骨髓抑制1對照組度治療組Ⅰ度26.0%(13/50),Ⅱ度26.0%(13/50),Ⅲ度6.0%(3/50),Ⅳ度4.0%(2/50);對照組Ⅰ度26.7%(12/45),Ⅱ度33.3%(15/45),Ⅲ度8.9%(4/45),Ⅳ度4.4%(2/45)。治療組低于對照組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,χ2=1.648,P=0.800。2組度治療組Ⅰ度8.0%(4/50),Ⅱ度4.0%(2/50);對照組Ⅰ度6.7%(3/45),Ⅱ度4.4%(2/45)。治療組低于對照組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義χ2=0.070,P=0.965。3度2.0.2/50治療組Ⅰ度18.0%(9/50),Ⅱ度4.0%(2/50),Ⅲ度4.0%(2/50);對照組Ⅰ度13.3%(6/45),Ⅱ度6.7%(3/45),Ⅲ度2.2%(1/45)。治療組低于對照組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,χ2=0.928,P=0.819。2.2.2胃反應(yīng)1回用2/50治療組Ⅰ度30.0%(15/50),Ⅱ度8.0%(4/50),Ⅲ度4.0%(2/50);對照組Ⅰ度46.7%(21/45),Ⅱ度20.0%(9/45),Ⅲ度6.7%(3/45),Ⅳ度2.2%(1/45)。治療組低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,χ2=11.993,P=0.017。2對照組度治療組Ⅰ度18.0%(9/50),Ⅱ度6.0%(3/50);對照組Ⅰ度40.0%(18/45),Ⅱ度8.9%(4/45),Ⅲ度6.7%(3/45),Ⅳ度2.2%(1/45)。治療組低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,χ2=13.250,P=0.010。2.2.3對照組度治療組神經(jīng)毒性Ⅰ度發(fā)生率為58.0%(29/50),Ⅱ度10.0%(5/50),Ⅲ度4.0%(2/50),Ⅳ度2.0%(1/50);對照組Ⅰ度13.3%(6/45),Ⅱ度4.4%(2/45)。治療組高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,χ2=30.742,P=0.000。2.2.4兩組治療組腎功能損傷度治療組肝功能損傷Ⅰ度6%(3/50),Ⅱ度4%(2/50);對照組Ⅰ度8.8%(4/45),Ⅱ度4.4%(2/45)。治療組高于對照組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,χ2=0.309,P=0.857。治療組腎功能損傷Ⅰ度4%(2/50),Ⅱ度2%(1/50);對照組Ⅰ度8.8%(4/45),Ⅱ度4.4%(2/45),Ⅲ度2.2%(1/45),治療組高于對照組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,χ2=2.697,P=0.441。治療組口腔黏膜炎Ⅰ度20.0%(10/50),Ⅱ度6%(3/50),Ⅲ度4%(2/50);對照組Ⅰ度20.0%(9/45),Ⅱ度6.7%(3/45),Ⅲ度2.2%(1/45),治療組高于對照組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,χ2=0.258,P=0.968。3對微管蛋白的促進(jìn)劑治療部分食管癌患者確診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì),對于中晚期不能手術(shù)或術(shù)后、放療后復(fù)發(fā)的食管癌,姑息性化療是重要治療措施。PF方案(DDP聯(lián)合5-FU)是治療食管癌的標(biāo)準(zhǔn)一線方案,兩藥聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)的食管癌有效率為25%~35%。付方現(xiàn)等證實(shí),多西他賽聯(lián)合DDP治療晚期食管癌是有效且毒性較小的聯(lián)合化療方案,但對DDP耐藥或化療后失敗的復(fù)治患者治療仍十分困難。DDP廣泛應(yīng)用于臨床,其耐藥性及毒副反應(yīng)顯得日益突出。新的細(xì)胞毒藥物和分子靶向治療有望改善轉(zhuǎn)移或無法手術(shù)的食管癌患者的生存期。多西他賽是紫杉烷類化合物,它通過促進(jìn)微管蛋白裝配成穩(wěn)定的微管并抑制其解聚,抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂和增殖。多西他賽比紫杉醇更容易被細(xì)胞攝取,且在細(xì)胞內(nèi)滯留時(shí)間更長,其活性是紫杉醇的2倍,抗癌譜廣,包括乳腺癌、食管癌及NSCLC等。其中多西他賽單藥用于食管癌的二線治療中有較好的效果,有效率為17%~24%。L-OHP為第3代鉑類化合物,作用機(jī)制與其他鉑類藥物相同,即鉑原子與DNA形成鏈內(nèi)交聯(lián),阻斷其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。其與DNA的結(jié)合速率比DDP快10倍,L-OHP比DDP有更廣譜的抗癌活性,但與DDP無交叉耐藥;其不良反應(yīng)較DDP輕,腎毒性小常規(guī)劑量不需水化。其突出毒性是外周感覺神經(jīng)異常,隨劑量增加而加重,一般不影響治療,停藥后可逐漸恢復(fù)。Cunningham等報(bào)道,L-OHP在治療初治進(jìn)展期食管癌、胃癌患者中的療效不劣于DDP,且前者的Ⅲ~Ⅳ度白細(xì)胞減少及腎毒性較低而神經(jīng)毒性稍高。因此,對年老、腎功能不佳、不能耐受消化道反應(yīng)的食管癌患者,可改用L-OHP。本研究采用多西他賽聯(lián)合L-OHP方案治療復(fù)治晚期食管癌結(jié)果顯示,治療組RR(48.0%)高于對照組(35.6%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P<0.05。治療組的不良反應(yīng)主要是骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)和神經(jīng)毒性。治療組白細(xì)胞減少的發(fā)生率低于對照組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P>0.05;治療組惡心、嘔