復方酮康唑乳膏制備及質量控制的研究

復方酮康唑乳膏制備及質量控制的研究

根據(jù)臨床需要，抗真菌藥物酮康唑與氯霉素和抗炎抗過敏劑十二烷基二胺混合制成乳膏。對各種傷口、真菌感染和各種皮炎的治療沒有影響。并對其制備、穩(wěn)定性、質量控制進行了研究,現(xiàn)報道如下。1對照品及安全性日本島津UV-2201型紫外分光光度計;酮康唑原料及對照品(第二軍醫(yī)大學藥學院);2%復方酮康唑乳膏(本院自制);氯霉素原料(武漢制藥廠,980912);地塞米松原料(英國進口,960615)。2方法和結果2.1酯化酸鈉g酮康唑20g氯霉素10g,地塞米松0.3g,尼泊金乙酯0.5g,硬脂酸150g,羊毛脂20g,白凡士林250g,氮酮20ml,甘油100ml,三乙醇胺20ml,亞硫酸鈉4g,丙二醇100ml,香精適量、蒸餾水適量,全量至1000g。2.2設置容器內水浴加熱取硬脂酸、羊毛脂、白凡士林置一容器內水浴加熱(油相);另取亞硫酸鈉、尼泊金乙酯、蒸餾水、三乙醇胺置一容器內水浴加熱;再取酮康唑、丙二醇置一容器內水浴加熱溶解,氯霉素與甘油、地塞米松置一容器內水浴溶解(水相);將水相、油相分別加熱至75℃～85℃,在攪拌機攪拌下(1800～2000轉/min)把水相加入油相中攪拌10min,并加入氮酮及香精攪拌均勻即得。2.3重量測定2.3.1光譜的繪制精密稱取酮康唑、氯霉素,加無水乙醇分別配成20、10mg.ml-1的溶液;另按處方配制空白基質;取適量分次加入無水乙醇加熱(75℃±2℃)提取,提取液用無水乙醇為空白,繪制220～320nm波長范圍的零階和二階導數(shù)光譜(見圖1,2)。由圖1可見氯霉素和空白基質對酮康唑直接紫外測定有明顯的干擾,而酮康唑的二階導數(shù)光譜有3個明顯的波谷峰,其中最大振幅在233±1nm波長處,氯霉素和空白基質的二階導數(shù)光譜在此處與基線基本重疊。2.3.2ml-1.ml-1取85℃干燥至恒重的酮康唑對照品均0.2g,精密稱淀,以無水乙醇溶解并稀釋成200mg.ml-1。再取適量用無水乙醇稀釋成5、8、17、21、25、33mg.ml-1濃度的溶液,在220～320nm波長處測量振幅D,將振幅D值對濃度C進行線性回歸,求得回歸方程為:C=4.003D-1.172,r=0.9993,線性范圍為5～30mg.ml-1。2.3.3醇加熱提取取干燥至恒重的酮康唑約0.2g共5份,精密稱定,按處方比例加入其余組份,分次用無水乙醇加熱提取,放冷。合并提取液置100ml的量瓶中,用無水乙醇稀釋至刻度,搖勻,過濾。精密量取續(xù)濾液2ml置50ml量瓶中,加無水乙醇稀釋至刻度,分別繪制二階導數(shù)光譜,測定233±1nm波長處的振幅,并計算求得平均回收率99.39%,RSD為0.55%。2.3.4回收率試驗結果取復方酮康唑霜約2.0g,精密稱定,按2.3.3回收率試驗項下自“分次用……”起同法操作測定D值,計算其濃度C,結果(見表1)。2.4復方酮康唑霜去除率測定取健康家兔6只并隨機分為給藥組與對照組,每組3只。對照組給空白基質,給藥組給予復方酮康唑霜,家兔背部兩側用硫化鈉溶液脫毛,然后對空白基質和復方酮康唑霜均勻涂布,24h后觀察,動物皮膚無發(fā)紅、發(fā)疹,行為正常。隨后各取動物皮膚,用10%甲醛溶液浸泡,依次作病理切片活檢,結果兩組均未見有刺激性和組織形態(tài)學改變。2.5乳膏的外觀和穩(wěn)定性將配制的乳膏樣品分別密封貯存于0℃、15℃、25℃、35℃6個月,乳膏外觀無明顯變化,無分層現(xiàn)象發(fā)生,含量無明顯變化,質量和穩(wěn)定性好。3乳膏的制備工藝3.1酮康唑易氧化變色,配制過程中如把其直接加到油相中加熱溶解,配制的乳膏變?yōu)榉奂t色,影響療效和外觀,由于酮康唑不溶于水,如把其分次加入到乳膏基質中研磨,雖然克服了氧化變色,但配制的乳膏不夠細膩,因為酮康唑是以細粉狀態(tài)存在,而且吸收也慢,療效也將受到影響。為此我們進行了多次實驗,確定本法制備,結果乳膏細膩均勻,不變色,穩(wěn)定性好,酮康唑在乳膏中以溶液狀態(tài)存在。在療效上也就好于粉末狀態(tài)。3.2本乳膏中由于氯霉素等的紫外吸收干擾,直接紫外測定酮康唑含量誤差較大,采用二階導數(shù)光譜法不僅可以消除其他組份的干擾而且專屬性強,線性良好,方法簡單,尤其適合于醫(yī)院快速檢驗。3.3制備中選用丙二醇,