冠心病二級預(yù)防藥物的選擇與應(yīng)用

冠心病二級預(yù)防藥物的選擇與應(yīng)用

冠狀動脈硬化的病理基礎(chǔ)是冠狀動脈內(nèi)硬化性斑塊的形成，斑塊穩(wěn)定性是影響冠狀動脈硬化發(fā)生和發(fā)展的主要因素。易受刺激動脈綜合征和先后血栓形成的疾病容易受到破壞。而高血糖、高血脂、高血壓、吸煙、心率加快、精神應(yīng)激等因素可以導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定。冠心病二級預(yù)防就是通過對冠心病患者綜合控制多重危險因素,促使易損斑塊穩(wěn)定,有效預(yù)防急性冠狀動脈事件,降低病死率。其中,冠心病二級預(yù)防推薦應(yīng)用的藥物——他汀類降脂藥物、抗血小板藥物、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體抑制劑(ARB)等均經(jīng)過了大規(guī)模的隨機臨床試驗,證實這些藥物長期使用可改善冠心病患者的預(yù)后,降低病死率。本文即綜述這四類藥物在冠心病二級預(yù)防中作用的循證醫(yī)學(xué)研究,以期提高醫(yī)護人員對這些藥物作用的認識,加強其在臨床實踐中對二級預(yù)防指南的應(yīng)用能力。1普伐他汀與他汀類的研究1994年斯堪的那維亞辛伐他汀生存研究(4S)是首次以他汀治療控制單一因素的冠心病二級預(yù)防臨床試驗,揭示了辛伐他汀可使血清總膽固醇、LDL-C分別下降25%、35%,冠心病死亡危險下降42%,全因死亡危險下降30%,而未增加非心血管性死亡;隨后西蘇格蘭冠心病預(yù)防研究(WOSCOPS,1995)、北美膽固醇和再發(fā)事件研究(CARE,1996)、澳大利亞和新西蘭普伐他汀長期干預(yù)缺血性疾病研究(LIPID,1998)、心臟保護研究(HIPS)等一系列研究均證實了他汀類藥物可使LDL-C水平下降20%以上,使冠心病死亡危險下降約25%。強化降脂治療逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化(REVERSAL,2003)試驗,通過冠脈內(nèi)超聲檢查評估斑塊的變化,顯示了他汀類強化降脂治療可終止冠狀動脈斑塊的進展,而標(biāo)準(zhǔn)劑量他汀可延緩斑塊的進展;普伐他汀對冠心病患者冠狀動脈粥樣病變消退影響的研究(REGRESS)也證實,普伐他汀能減緩粥樣斑塊的進展。但在后來的研究中,如普伐他汀或阿托伐他汀的評價和抗感染治療(PROVE-IT,2004)、從A到Z研究(AtoZ,2004)、治療達新目標(biāo)研究(TNT,2005)均表明,強化降脂盡管可使患者心血管事件的發(fā)生率較標(biāo)準(zhǔn)劑量的降脂有顯著下降(尤其對于高?；颊?,但不良反應(yīng)(如肝功能損害、肌溶解)卻在明顯增加,藥費也在增加。所以是否應(yīng)當(dāng)強化降脂,以更積極地降低LDL-C,尚需進一步的研究證據(jù)。2對心血管疾病患者的療效2002年國外抗栓臨床試驗協(xié)作組(ATC)薈萃分析了287項抗栓治療的隨機臨床對照研究,共包括135000例抗血小板治療與安慰劑比較的受試者和77000例不同抗血小板治療方案比較的受試者,結(jié)果顯示,接受抗血小板治療的受試者嚴(yán)重血管事件聯(lián)合終點減少1/4;量效分析結(jié)果顯示阿司匹林防治心腦血管事件長期使用最佳劑量為75～150mg/d。2006年由美國心臟病學(xué)會公布了阿司匹林、氯吡格雷加阿司匹林預(yù)防動脈粥樣硬化事件的對照研究(CHARISMA)的最新結(jié)果:對于心血管疾病患者,單純阿司匹林治療組療效和氯吡格雷加阿司匹林組無顯著性差異,但氯吡格雷組出血并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于阿司匹林組。該試驗進一步強化了阿司匹林在抗血小板領(lǐng)域療效的地位,提示長期抗血小板治療只需要單一的阿司匹林即可,聯(lián)合用藥應(yīng)該限于急性期患者的短期使用。3-受體阻滯劑的應(yīng)用多項長期的臨床試驗,如BHAT、APSI、ISIS-1、CARPRICORN研究等,對3.5萬例以上的急性心肌梗死后存活患者隨訪表明,β-受體阻滯劑可降低心源性死亡、心臟性猝死和再梗死發(fā)生率,從而提高存活率20%～25%。有20個以上逾2萬例心衰患者的安慰劑對照隨機試驗,如CIBIS-2、MERIT-HF和COPERNICUS研究等,應(yīng)用β-受體阻滯劑,結(jié)果顯示,應(yīng)用β-受體阻滯劑能改善左心室功能,使死亡危險性下降36%;根據(jù)MERIT-HF亞組分析,β-受體阻滯劑可使心衰患者的猝死率下降40%～50%。4治療心力衰竭的藥物2000年公布的HOPE研究和2003年的EUROPA研究,共入選2萬多例慢性冠心病患者(有合并有左室收縮功能異常、慢性心力衰竭和心肌梗死等高危人群,也有穩(wěn)定性冠心病等低危人群),結(jié)果提示無論對于高危還是低危的冠心病患者,ACEI均能顯著降低臨床主要終點事件(如心肌梗死、心源性死亡),顯著改善冠心病患者的預(yù)后;2004年公布的PEACE研究,入選8290例慢性心血管疾病患者,顯示ACEI治療未能顯著減少主要終點事件或總死亡率,分析這一結(jié)果與該試驗入選低?；颊呷巳河嘘P(guān);2005年在歐洲心臟病學(xué)會上公布的IMAGINE研究,也選擇的是低?；颊?再次證明,冠心病低危(射血分?jǐn)?shù)≥40%、冠脈搭橋術(shù)后早期)人群使用ACEI不能改善臨床預(yù)后,說明這類患者不是使用ACEI的適應(yīng)證,可作為選擇性用藥。在老年急性心肌梗死培哚普利與左室重構(gòu)試驗(PREAMI)中,培哚普利治療減少了主要終點事件,顯著降低了左室重構(gòu)的發(fā)生率。氯沙坦(ARB制劑)心力衰竭生存研究(ELITE-2)和氯沙坦心肌梗死最佳治療試驗(0PTIMAL)顯示,氯沙坦均未能證明其不次于卡托普利(ACEI制劑);在坎地沙坦心力衰竭降低死亡率和病殘率試驗的替代部分(CHARM-alternative)中,對不能耐受ACEI的心力衰竭患者采用坎地沙坦治療,使心血管病死亡或心力衰竭惡化住院率降低23%;在急性心肌梗死后心力衰竭患者中進行的纈沙坦試驗(VALIANT)顯示,纈沙坦與卡托普利有相同的降低死亡率的效益?？傊?現(xiàn)有臨床試驗表明ARB不優(yōu)于ACEI。因此,ACEI是治療心力衰竭的首選藥物,當(dāng)患者不能耐受ACEI時,可用ARB代替。以上述針對四類藥物的一系列大規(guī)模臨床試驗作為循證依據(jù),美國心臟學(xué)會和美國心臟病學(xué)會(AHA/ACC)于2006年在《Circulation》雜志發(fā)表了冠心病二級預(yù)防指南的更新版,確立了他汀類降脂藥物、抗血小板藥物、β-受體阻滯劑、ACEI/