傳染病學課件：獲得性免疫缺陷綜合征完整版

獲得性免疫缺陷綜合征艾滋病AcquiredImmunodeficiencySyndrome

AIDS1Physician:MichaelGottliebUniversityofCaliforniaLosAngeles

加利福利亞大學洛杉磯分校醫(yī)院2ChiefComplaint:

發(fā)熱伴咳嗽一月余PastHistory:平素體健，近半年體重驟減（220磅-100磅）PhysicalExamination：

急性病容，消瘦，頸部淺表淋巴結(jié)腫大，口腔滿布白斑，雙肺可聞及濕性羅音LabTest：

Blood－RT：WBC↓

X-rayofchest：右肺小片狀致密模糊影

Oct.1980LosAngelesPatient:31yearsoldmalehomosexualityInitiativeimpression：

1.Pneumonia(肺炎)2.Oralcandidiasis（口腔念珠菌病）Whatisthediagnosisofthepatient?（同性戀）3

入院后予以積極地抗細菌和抗真菌治療，患者仍持續(xù)高熱并出現(xiàn)進行性呼吸困難、紫紺、干咳。纖支鏡檢：復查胸片:

最后患者因感染控制無效而死亡尸體病檢：

卡氏肺孢子蟲肺炎，全身未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤血淋巴細胞計數(shù)：CD4＋T細胞36/mm3↓↓↓（正常800以上）雙肺團片狀致密模糊影，較前明顯進展找到卡氏肺孢子蟲囊胞入院2周后入院前Oct.1980LosAngelesPatient:31yearsoldmalehomosexuality41980年10月后LosAngeles的Weisman醫(yī)生又接連發(fā)現(xiàn)了兩例卡氏肺孢子蟲肺炎病例，1981年初，第四個病例出現(xiàn)了，緊接著是第五例youngmalehomosexuality*年輕男性同性戀pasthistory：*

既往史：

noimmunodeficiencydisease無免疫缺陷病史multipleopportunisticinfections*多種機會性感染CD4＋Tcellcount↓↓*CD4＋T細胞顯著下降

mortality100％

*死亡率達100％

Clinicalfeature:臨床特征：5《卡氏肺孢子蟲肺炎》InLosAngeles1967-1978onlytwocasesofPneumocystispneumoniaPhysician:MichaelGottlieb6紐約大學醫(yī)學院皮膚病學和微生物學教授AlvinFriedman-kien醫(yī)生向CDC報告了另一種極為罕見的疾病的突然爆發(fā)----卡波西肉瘤（kaposi’ssarcoma），所有病人都是年輕的男同性戀患者。7結(jié)論：同一病原體經(jīng)血（體液）傳播傳染病（CD4＋Tcell↓）

1981.4~10LosAngeles：5名同性戀者NewYork：26名同性戀者性接觸1981.10NewYork：7名非同性戀的靜脈吸毒者

靜脈吸毒1982.4Miami：5名非同性戀非靜脈吸毒血友病患者輸血制品1982年9月24日

獲得性免疫缺陷綜合征（AcquiredImmunodeficiencySyndrome，AIDS）↓↓↓↓↓8

3rdFeb.1983Prof.

Montagnier,InstitutePasteurFrance從艾滋病患者腫大的淋巴結(jié)中分離出一種新的逆轉(zhuǎn)錄病retrovirus，稱為淋巴腺病相關(guān)病毒（簡稱LAV）2008年榮獲諾貝爾獎910In1986

,WHO宣布艾滋病病毒以HIV命名，即人類免疫缺陷病毒

（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）

AIDS是由人類免疫缺陷病毒(HIV)引起的致命性慢性傳染病,主要通過性接觸、血液或母嬰垂直傳播。病毒主要侵犯和破壞輔助性T淋巴細胞(CD4+T淋巴細胞)，使機體細胞免疫功能受損，最后并發(fā)各種嚴重的機會性感染或腫瘤。單鏈RNA病毒，逆轉(zhuǎn)錄病毒科-慢病毒亞科-人類慢病毒組球型20面體，直徑100～120nm，雙層結(jié)構(gòu)包膜：gp120、gP41核心：P24包裹兩條正鏈RNA、逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)、整合酶(INT)和蛋白酶(PI,P10)分為Ⅰ型和Ⅱ型11艾滋病病毒結(jié)構(gòu)圖外膜蛋白透膜蛋白基質(zhì)蛋白核心蛋白一、病原體Pathogen12TransmembraneGlycoprotein(gp41)SurfaceGlycoprotein(gp120)RNAReverseTranscriptase(逆轉(zhuǎn)錄酶)Integrase(整合酶)Protease(蛋白酶)CD4＋TcellHIV131、病毒吸附與穿入2、逆轉(zhuǎn)錄和整合3、轉(zhuǎn)錄,翻譯4、裝配和釋放HIV復制的動態(tài)過程14HIV的吸附與脫衣殼過程HIV表面的gp120與CD4分子結(jié)合→病毒外膜和CD4受體構(gòu)象改變→允許gp120和輔助受體即嗜淋巴細胞受體（CXCR4）及趨化因子受體（CCR5）結(jié)合→第二個連接使病毒和細胞膜緊密結(jié)合，允許gp41和細胞膜融合區(qū)結(jié)合→HIV與細胞膜融合→HIV核心及RNA進入細胞漿15HIV侵犯各種表達CD4分子的細胞二、發(fā)病機制1、CD4＋T細胞減少和功能障礙2、B淋巴細胞功能受損3、單核-吞噬細胞功能受損病毒直接損傷非感染細胞受累免疫損傷感染干細胞

161.病毒直接損傷（穿膜作用）CD4+Tcell17未感染的CD4細胞Gp120陰性被感染的CD4細胞Gp120陽性2.非感染細胞受累（細胞融合）細胞融合18細胞毒性

T細胞3.免疫損傷（受感染細胞）193.免疫損傷（未感染細胞）未感染的CD4+T細胞細胞毒性

T細胞204.HIV感染干細胞骨髓干細胞21免疫細胞是HIV攻擊的目標，這種細胞的標志是CD4，進入CD4免疫細胞的HIV處于潛伏狀態(tài)，2～10年后，免疫細胞逐漸被破壞，機體抵抗力下降。（千里之堤，潰于蟻穴）當CD4細胞少于200個/mm3時，機體發(fā)生嚴重感染或腫瘤,患者最終死亡。（借刀殺人）AIDS的發(fā)病機制(ATHOGENESIS)22如果還不明白，請看圖示….PathogenesisofHIV/AIDS23三、流行病學

Epidemiology24GlobalHIVprevalenceinadults,1985GlobalHIVprevalenceinadults,19951981年報道首例病例2011年全球估計艾滋病感染者和病人3400萬全球15-49歲人群0.8%感染HIV至今已有3000萬人死于艾滋病GlobalHIVprevalenceinadults,20052519851989199519981985年發(fā)現(xiàn)首例病例2005年感染者達65萬人2011年感染者達78萬人人群感染率為0.058%HIVprevalenceinChina26分布分布HIVprevalenceinChina靜脈吸毒傳播經(jīng)血傳播母嬰傳播2004年全國艾滋病疫情估計地理分布27全球共同模式：

由高危人群開始，傳播到一般人群

同性戀注射毒品者妓女嫖客家庭婦女嬰兒28中國歷年新報告HIV感染者/AIDS病人

傳播途徑構(gòu)成29中國艾滋病流行特點全國艾滋病疫情呈低流行態(tài)勢，部分地區(qū)疫情嚴重HIV感染者和AIDS病人數(shù)量繼續(xù)增加，但新發(fā)感染人數(shù)保持在較低水平既往感染者陸續(xù)進入發(fā)病期，艾滋病發(fā)病和死亡增加傳播途徑以性傳播為主，所占比例繼續(xù)增高感染人群多樣化，流行形勢復雜化30四、臨床表現(xiàn)

ClinicalManifestation

31艾滋病的臨床分期acuteinfectionasymptomaticinfection

AIDS32CD4細胞/ml10005002502001000

41015年>500>250<250<100淋巴結(jié)腫

口腔白班白色念珠菌感染帶狀皰疹結(jié)核

PcPKaposi肉瘤消耗病弓形體病

CMV感染非典型分支桿菌淋巴瘤33341.急性感染期AcuteInfection感染HIV后6天～6周，出現(xiàn)上感樣及單核細胞增多癥樣表現(xiàn)感染后2～4周，逐漸出現(xiàn)HIV抗體，期間為“窗口期”隨后血漿病毒載量明顯下降，CD4+細胞數(shù)量回升（但仍低于感染前水平），而后呈進行性減少癥狀的出現(xiàn)、持續(xù)時間以及病毒載量與預后相關(guān)平均持續(xù)22天，可自行消退急性原發(fā)性感染期的軀干斑丘疹35多無任何癥狀和體征血漿病毒載量穩(wěn)定在較低水平（波動很少超過1個對數(shù)值或10倍）CD4+細胞數(shù)呈進行性減少（降低速度為50～100個/μL?年）平均持續(xù)8年（數(shù)月～數(shù)年）此期不是靜止期，更不是安全期，病毒在持續(xù)繁殖，具有強烈的破壞作用2.無癥狀感染期AbsenceofSymptom361）艾滋病相關(guān)綜合征（ARC）：持續(xù)1月以上的發(fā)熱、盜汗、腹瀉、乏力體重減輕10%以上伴頭痛、性格改變、記憶力減退、表情淡漠乃至癡呆的神經(jīng)精神癥狀全身廣泛的持續(xù)性淋巴結(jié)腫大;特點是兩個或以上部位淋巴結(jié)腫大，持續(xù)3個月以上，直徑大于1cm，無壓痛及粘連。2）機會感染及腫瘤3.艾滋病期AIDS37艾滋病常見機會感染原蟲：弓形體、隱孢子蟲等真菌：念珠菌、隱球菌等細菌：TB桿菌及其它細菌病毒：HSV、CMV、EBV、HCV、HBV、HPV等38卡波西肉瘤B細胞淋巴瘤直腸肛門癌宮頸癌原發(fā)性肝癌艾滋病常見腫瘤39最常見的艾滋病指征性疾病最常見的威脅生命的機會性感染發(fā)熱、盜汗、乏力、消瘦，逐漸出現(xiàn)胸骨后不適、干咳、呼吸短促血氧分壓及二氧化碳擴散效率均減少典型胸片：肺門周圍間質(zhì)性浸潤，曾毛玻璃樣改變病原學診斷：痰、支氣管灌洗液中查出卡氏肺孢菌卡氏肺孢菌肺炎

PCP，Pneumocystiscariniipneumonia40孢子絲菌病真菌性角膜炎41口腔及食道真菌感染42疣（傳染性軟疣病毒）帶狀皰疹43尖銳濕疣HPV感染人乳頭瘤病毒44霉菌球HIV合并肺部曲霉菌感染空氣半月征45腦脊液隱球菌感染46淋巴結(jié)核淋巴瘤47與人類皰疹病毒8型有關(guān)，多見于男同性戀和雙性戀人群可發(fā)生在HIV感染的各個階段，甚至在CD4+細胞水平較高時可侵犯皮膚、黏膜、內(nèi)臟和淋巴結(jié)卡波濟肉瘤

KS，Kaposi’ssarcoma48惡液質(zhì)表現(xiàn)消瘦綜合征491、常規(guī)檢查血常規(guī)有不同程度的貧血和白細胞計數(shù)下降。2、免疫學檢查T淋巴細胞亞群檢查可發(fā)現(xiàn)T細胞絕對計數(shù)下降，CD4+T淋巴細胞計數(shù)下降，<200／mm3，CD4/CD8<1.0。3、血清學檢查抗—HIV抗體陽性（ELISA、WB法）或HIV抗原陽性或HIVRNA檢測陽性。五、實驗室檢查501、免疫學檢測AIDS患者正常(×109/L)CD4<0.2（艾滋病期）1(0.8～1.2)CD4/CD8<11.2～2.1淋巴細胞總數(shù)<12～3流式細胞儀測定512、血清學檢測（１）HIV抗體的初篩試驗——ELISA（酶聯(lián)免疫試驗）522、血清學檢測（２）HIV抗體的確證試驗——Westernblot（免疫印跡試驗）532、血清學檢測（３）HIV抗原檢測——ELISA夾心法測定p24抗原敏感性很高（7～10pg/ml）特異性稍差（可有假陽性）543、分子生物學檢測（1）HIVRNA檢測——RT-PCR（逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)）PCR：高溫變性(94℃)→低溫退火(55℃)→適溫延伸(72℃)；經(jīng)25~30個循環(huán)，成倍數(shù)擴增熒光定量PCR：比常規(guī)PCR多一個寡聚核苷酸探針（帶一個熒光發(fā)光分子和一個熒光淬滅分子）應(yīng)用：PCR查PBMCs前病毒DNA；RT-PCR查血漿中的病毒RNA55淋巴細胞HIVRNA檢測——Northern印跡雜交(Northernblot)原理：RNA片段經(jīng)電泳分離，從凝膠中轉(zhuǎn)移到硝酸纖維素濾膜，再用探針雜交3、分子生物學檢測（2）56六、治療

一、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法二、免疫重建三、機會感染的治療（細菌、結(jié)核、真菌、原蟲、病毒等）57治療的目標病毒學目標最大限度地、持續(xù)地抑制病毒復制免疫學目標重建和維持人體免疫功能最終目標延長生命，改善病人生活質(zhì)量58Question:封閉gp120的受體結(jié)合位點阻止病毒的復制控制CTL對gp120免疫復合物的免疫損傷誘導或輸注干細胞，增加CD4＋T細胞的產(chǎn)生

如何根據(jù)發(fā)病機理設(shè)計治療思路？59高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（雞尾酒療法）

highactiveantiretroviraltherapy，HAART非核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑蛋白酶抑制劑

整合酶抑制劑病毒入胞抑制劑601996年7月溫哥華第10屆國際艾滋病大會，美籍華裔科學家何大一發(fā)表的采用所謂“雞尾酒”式的混合藥物治療方法優(yōu)點：①藥物分布廣、達到靶細胞；②起協(xié)同作用，持續(xù)抑制病毒復制；③延緩或阻斷HIV變異產(chǎn)生的耐藥性常用方案：2種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑+1種非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（或蛋白酶抑制劑）1、高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（highactiveantiretroviraltherapyHAART）：61臨床及實驗室指標推薦意見急性期建議治療有癥狀建議治療無癥狀

CD4+T淋巴細胞數(shù)

<350/mm3CD4+T淋巴細胞數(shù)≥350/mm3建議治療一般不推薦治療；除外以下情況高病毒載量（>10000copies/ml）

CD4+T淋巴細胞數(shù)下降較快（每年降低>100/mm3）心血管疾病高風險合并HBV/HCV感染

HIV相關(guān)腎臟疾病注：無法檢測CD4細胞數(shù)且出現(xiàn)臨床癥狀時，淋巴細胞總數(shù)≤1200/mm3時可開始HAART

在開始HAART前，如果病人存在嚴重的機會性感染，應(yīng)控制感染后，再開始治療我國成人和青少年HARRT治療時機62非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑通用名（縮寫）推薦劑量不良反應(yīng)奈韋拉平(NVP)200mg，每日2次，共14天；然后400mg，每日2次皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高臺拉韋平(DLV)400mg，每日3次皮疹、頭痛施多寧(EFZ)200mg，每日3次皮疹、惡心、腹瀉洛韋胺(Loviride)100mg，每日3次皮疹、惡心、腹瀉63核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑通用名（縮寫）推薦劑量不良反應(yīng)齊多夫定(AZT/ZDV)200mg，每日3次骨髓抑制（貧血或粒細胞減少）地丹諾辛(DDI)200mg，每日2次周圍神經(jīng)炎、腹瀉、胰腺炎、癲癇扎西他濱(DDC)0.75mg/kg，每日3次周圍神經(jīng)炎、腹瀉、胰腺炎司他夫定(d4T)40mg(>60kg)或30mg(<60kg)，每日2次周圍神經(jīng)炎、轉(zhuǎn)氨酶升高拉米夫定(LAM/3TC)150mg，每日2次貧血、惡心、頭痛、疲乏、粒細胞減少、胰腺炎、周圍神經(jīng)炎64蛋白酶抑制劑通用名（縮寫）推薦劑量不良反應(yīng)英地那韋(IDV)800mg，每8小時1次，空腹服藥，或與無脂肪低蛋白飲食同服，足量飲水腎結(jié)石、消化道癥狀、頭痛、非結(jié)合膽紅素升高、血小板下降里托那韋(RTV)600mg，每8小時1次，與食物同服消化道癥狀、感覺異常、轉(zhuǎn)氨酶升高、尿酸升高、血糖升高沙奎那韋(SQV)600mg，每8小時1次，與大量食物同服消化道癥狀、轉(zhuǎn)氨酶升高、血糖升高奈非那韋(NFV)750mg，每8小時1次，與大量食物同服腹瀉、血糖升高65雞尾酒療法的局限性661、

藥物有較大毒副作用,但患者必須長期服藥；2、

高昂的費用；3、在患者免疫系統(tǒng)已受到HIV不可逆?zhèn)r難以治療。2、免疫重建以醫(yī)療手段使受損的免疫細胞及其功能恢復或接近正常具體措施：

—免疫增強劑（如α-干擾素）或基因重組IL-2、IL-7

—丙種球蛋白

—胸腺激素或移植，或T細胞體外擴增后回輸

—降低HIV毒力（基因修飾改變病毒或細胞受體結(jié)構(gòu)）

—疫苗刺激免疫應(yīng)答

—中藥治療67免疫重建炎癥反應(yīng)綜合征定義：因免疫恢復或重建，導致炎癥反應(yīng)增強，由此暴露隱伏感染，引起相應(yīng)的疾病臨床表現(xiàn)：如發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。潛在有結(jié)核分枝桿菌感染者，可發(fā)展為有癥狀的結(jié)核病處理：對癥處理，重點是發(fā)現(xiàn)和治療可能出現(xiàn)的機會性感染683、治療機會性感染和腫瘤卡氏肺孢菌肺炎：戊烷脒、復方新諾明其他真菌感染（念珠菌/隱球菌）：多烯類、吡咯類（咪唑類/三唑類）、棘白霉素類（卡泊芬凈）、氟胞嘧啶、中草藥類病毒感染（HSV/CMV/EBV）：阿昔洛韋、泛昔洛韋、更昔洛韋弓形蟲病：螺旋霉素、克林霉素、阿奇霉素、復方新諾明隱孢子蟲?。郝菪顾亟Y(jié)核菌感染：異煙肼、利福平、比嗪酰胺、鏈霉素或乙胺丁醇聯(lián)合鳥型分枝桿菌感染：氨苯砜、阿奇霉素、利福平、乙胺丁醇卡波濟肉瘤：長春新鹼、博來霉素和阿霉素聯(lián)合（可再加干擾素）69七、預防

prevention70請你判斷，以下這些方式能否傳染艾滋病？

1、共用馬桶、浴缸、泳池

2、扎耳朵眼、拔牙、紋身

3、共用辦公用品

4、握手、擁抱、交談

5、共同進餐

6、共用牙刷

7、蚊蟲叮咬

（否）（是）（否）（否）（否）（否）（是）（否）

Test:71HIVinBodyFluids精液11,000陰道分泌液7,000血液18,000羊水4,000唾液1每毫升中HIV病毒顆粒平均數(shù)72阻斷傳