咪唑類抗真菌藥與心血管藥物的相互作用

咪唑類抗真菌藥與心血管藥物的相互作用

心血管疾病的頻發(fā)和青少年化的趨勢已成為危害人類健康的主要疾病之一。臨床新藥的不斷涌現(xiàn)為患者帶來福音的同時也增加了聯(lián)合用藥的可能性。由于許多心血管疾病用藥的長期性,免不了長時間或間斷地與其他藥物一起使用,引起一些藥物間的相互作用?？拐婢幨且活惐容^容易影響其他藥物代謝的藥物,在與作用于心血管疾病的藥物的合用過程中也是如此?？拐婢幹饕羞溥蝾惾缤颠?、伊曲康唑、氟康唑、D0870等及烯丙胺類如特比萘芬等。酮康唑和伊曲康唑是CYP3A4的強(qiáng)抑制劑,氟康唑和D0870是CYP2C9的抑制劑,并有輕微的抑制CYP3A4的作用,而特比萘芬對CYP2D6的活性有一定影響,下面簡單地介紹抗真菌藥對各類心血管藥物的影響。1伊曲康唑、氟康唑的聯(lián)用這類藥物中,胺碘酮、奎尼丁、利多卡因、丙吡胺及多非利特(dofetilide)等均是CYP3A4底物;在普羅帕酮、恩卡因及美西律的代謝中,CYP2D6起主要作用;西苯唑啉(cibenzoline)可由CYP2D6和CYP3A4介導(dǎo)。人體肝微粒體中,臨床濃度下的胺碘酮主要由CYP3A4和CYP2C8代謝,酮康唑明顯抑制胺碘酮的N-去乙基化。酮康唑、伊曲康唑和氟酮唑都可以抑制奎尼丁的3-羥化及N-羥化(Ki:3-羥化分別為0.15、0.49、14.0μmol/L;N-羥化分別為0.23、1、19.9μmol/L)。在健康志愿者試驗(yàn)中,200mg/d伊曲康唑服用4d后合用100mg奎尼丁可以使后者的Cmax及t1/2都增加1.6倍,腎清除率下降49%。另一研究也表明,伊曲康唑與奎尼丁合用后減少總清除率、3-羥化部分清除率及N-羥化部分的清除率分別達(dá)60%、84%和74%。病例報告中200mg/d的酮康唑可以升高奎尼丁的血藥濃度3.4倍,并延長QTc間期,表明合用后的明顯毒性作用。200mg/d伊曲康唑服用4d后合用靜脈注射的利多卡因不影響后者的藥動學(xué),這是因?yàn)槔嗫ㄒ蜢o脈給予后,其清除率主要取決于肝血流,而伊曲康唑不影響肝臟的血流。但口服利多卡因后,可使利多卡因的Clo下降34%,Cmax增加1.6倍,AUC增加40-70%。多非利特為新型抗心律失常藥,為K+阻滯劑,口服后約20%經(jīng)CYP3A4代謝成無活性物,其他80%經(jīng)腎排泄。酮康唑(還包括西米替丁、甲氧芐啶、甲地孕酮等)可以抑制腎小管中陽離子的分泌,加上多非利特對K+的阻滯作用,有引起QT間期延長或(及)尖端扭轉(zhuǎn)型室速(TdP)的可能,所以應(yīng)禁止合用。另外,由于多非利特部分由CYP3A4介導(dǎo),因此也應(yīng)該注意由于CYP3A4抑制而帶來的相互作用。恩卡因在CYP2D6缺乏者中清除率可以降低7倍,而普羅帕酮在CYP2D6缺乏者中血藥濃度增加5.7倍,并表現(xiàn)出明顯的β受體阻斷效應(yīng)。特比萘芬為CYP2D6抑制劑,盡管沒有合用的報道,但當(dāng)特比萘芬與恩卡因、普羅帕酮及美西律等合用時,應(yīng)慎重考慮,最好避免之。氟康唑不改變美西律的藥動學(xué),這是因?yàn)榉颠蚴荂YP2C9及3A4的抑制劑,并不抑制CYP2D6。西苯唑啉可代謝為M1,由CYP2D6介導(dǎo);也可代謝為M2、M3和M4,由CYP3A4介導(dǎo)。在雄性大鼠肝微粒體中,酮康唑抑制西苯唑啉的主要代謝物M1和M3>74%,不過其臨床意義還不清楚。2cyp3a4誘導(dǎo)的“血清”效應(yīng)二氫吡啶類Ca2+拮抗劑硝苯啶、非洛地平、尼索地平、尼群地平等均主要由CYP3A4代謝。在人類肝微粒體體外試驗(yàn)中表明,酮康唑可以抑制硝苯啶的氧化代謝。7名健康志愿者參加的隨機(jī)交叉試驗(yàn)中,口服200g/d的酮康唑4d后合用尼索地平5mg,可使后者AUC升高24倍,Cmax升高11倍。這可能是酮康唑抑制了由CYP3A4介導(dǎo)的二氫吡啶環(huán)的氧化。尼索地平的代謝物之一M9的血藥濃度也顯著上升。這表明尼索地平代謝成M9不是由CYP3A4介導(dǎo),也有可能是M9的進(jìn)一步代謝由CYP3A4介導(dǎo)。服用200mg/d伊曲康唑4d后合用5mg的非洛地平,可使后者的Cmax升高7.8倍,t1/2延長1.7倍,表觀Clo下降84%。正由于這些藥動學(xué)改變導(dǎo)致明顯的低血壓(收縮壓和舒張壓都降低)以及反射性心律過快。臨床的病例報道顯示伊曲康唑與非洛地平、硝苯啶及依拉地平(isradipine),氟康唑與硝苯啶相互作用而產(chǎn)生不良反應(yīng)。苯烷基氨類Ca2+拮抗劑維拉帕米在生物轉(zhuǎn)化過程中,CYP3A4介導(dǎo)去烷基化而生成D-617及去甲維拉帕米,為維拉帕米代謝的主要途徑;而O-去甲基化主要由CYP2C介導(dǎo)而生成D-703和D-702。健康志愿者中,空腸內(nèi)給予酮康唑不影響在空腸內(nèi)的通透性,表明它對P-糖蛋白(P-gp)介導(dǎo)的維拉帕米的轉(zhuǎn)運(yùn)無關(guān)。去甲維拉帕米的量明顯下降(S-和R-型維拉帕米生成去甲維拉帕米分別下降41%和51%),而維拉帕米的生物利用度增加,這是因?yàn)橥颠蛞种屏薈YP3A4,從而減少了腸道對維拉帕米的代謝,并增加吸收。在人類肝微粒體的研究中表明,加洛帕米主要由CYP3A4代謝,少量由CYP2C8和CYP2D6代謝,酮康唑可以明顯減少加洛帕米的CL。這些表明苯烷氨基類藥物易受CYP3A4抑制劑的影響,在與唑類抗真菌藥合用時應(yīng)慎重。3伊曲康唑?qū)β宸ニ〖捌渌γ敢种苿┑乃巹訉W(xué)影響HMG-CoA還原酶抑制劑為臨床常用的降脂藥物。它們大部分經(jīng)CYP代謝而進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。辛伐他汀和洛伐他汀均是無活性的內(nèi)酯類前藥。體內(nèi)由脂酶催化分別形成辛伐他汀酸和洛伐他汀酸而起作用。它們在肝臟和小腸壁有明顯的首過效應(yīng),均由CYP3A4代謝,代謝物大都為無活性。如果抑制CYP3A4,它們的藥動學(xué)將受到極大的影響。健康志愿者中,200mg/d的伊曲康唑可以使辛伐他汀的AUC和Cmax都增加10倍,Clo下降>90%;而辛伐他汀酸的AUC和Cmax也分別增加19倍和17倍。200mg/d伊曲康唑也可以使洛伐他汀酸的AUC和Cmax分別增加22倍和13倍,Clo下降97%。之后的研究又表明較少劑量(100mg/d)的伊曲康唑?qū)β宸ニ〖奥宸ニ∷岬乃巹訉W(xué)有非常明顯的改變。臨床有病例報告顯示用辛伐他汀和洛伐他汀進(jìn)行穩(wěn)定的血脂治療的病人加用伊曲康唑后引起橫紋肌溶解癥及肝臟損害等癥狀。這些癥狀認(rèn)為是高濃度他汀類藥物所引起的不良反應(yīng)。阿托他汀是一活性酸,也由CYP3A4代謝,生成羥化物。體內(nèi)可部分環(huán)合成無活性的內(nèi)酯物。伊曲康唑可以明顯增加阿托他汀(酸)及內(nèi)酯的血藥濃度,同時降低2-羥基阿托他汀的血濃度,這表明伊曲康唑通過抑制CYP3A4的活性,使阿托他汀代謝物生成減少,同時由于阿托他汀(酸)濃度升高,導(dǎo)致環(huán)合成內(nèi)酯的過程增強(qiáng)。賽伐他汀(西立伐他汀,拜斯亭)主要通過CYP2C8和CYP3A4代謝。由于可以通過二種同功酶介導(dǎo)其生物轉(zhuǎn)化,所以任一種酶抑制劑對其藥動學(xué)的影響不十分明顯。單劑量200mg伊曲康唑和0.8mg賽伐他汀合用后,后者的AUC和Cmax分別升高27%和25%。另一實(shí)驗(yàn)表明,200mgbid的伊曲康唑與0.3mg賽伐他汀合用后,后者的AUC增加也只有15%。但是2001年8月生產(chǎn)該藥的拜爾公司主動撤回了市場銷售,原因是由于該藥單用或與其他藥物如吉非貝齊等合用后可以致嚴(yán)重的橫紋肌溶解癥,甚至導(dǎo)致病人死亡。由于吉非貝齊不受CYP3A代謝,也不抑制CYP3A活性,所以它們間的相互作用可能由非CYP3A途徑引起。體內(nèi)試驗(yàn)表明氟伐他汀不是CYP3A4的底物,所以與伊曲康唑合用時藥動學(xué)不受影響(AUC和Cmax分別為單用時的88%和103%)。然而它可由CYP2C9代謝,所以與氟康唑合用時應(yīng)注意相互間的作用。實(shí)驗(yàn)表明,氟康唑與氟伐他汀合用后可使后者AUC和Cmax分別增加84%和44%,提示其增幅較大。普伐他汀為較強(qiáng)親水性的活性酸,在體內(nèi)代謝較低,在其少量的代謝過程中,部分由CYP3A4介導(dǎo),但就其總量來說,作用不大。許多抑制CYP3A4活性的藥物包括唑類抗真菌藥對它的藥動學(xué)也沒有太大影響。4氟康唑-cyp2c9健康志愿者中,酮康唑和伊曲康唑?qū)β壬程辜奥壬程沟幕钚源x物E-3174的代謝沒有影響,而且氯沙坦代謝成E-3174也不受影響。氯沙坦在體內(nèi)主要與CYP2C9代謝,所以氟康唑有可能影響它的代謝。16名健康男性服用洛沙坦100mg,qd,在服用10d后合用氟康唑200mg/d,共合用10d。氯沙坦的AUC和Cmax分別增加66%和30%,達(dá)穩(wěn)態(tài)時的Clo降低41%。其活性產(chǎn)物E-3174的AUC和Cmax分別減少43%和56%。另一實(shí)驗(yàn)表明,氟康唑可以減少E-3174的AUC和Cmax分別達(dá)30%的47%。這說明氟康唑可以通過抑制氯沙坦的代謝而減少活性代謝物的生成。由于E-3174是氯沙坦在藥理上的主要承擔(dān)者,合用氟康唑很有可能降低氯沙坦的藥理作用。Irbesartan也由CYP2C9介導(dǎo),所以氟康唑可以使Clo降低31%,Cmax升高1.2倍。依普羅沙坦(eprosartan)主要由腎和膽道清除,所以酮康唑和氟康唑?qū)σ榔樟_沙坦的藥動學(xué)沒有明顯影響。5伊曲康唑與地高辛使用地高辛病人加入伊曲康唑可以產(chǎn)生地高辛中毒癥狀,如惡心、嘔吐、視覺平衡失調(diào)、竇性心動過速等。癥狀一般在合用7~13d后最明顯,地高辛的血藥濃度可以增加2~4倍。所以國外有學(xué)者建議在合用時為了保持地高辛的治療濃度,免于產(chǎn)生毒性應(yīng)降低地高辛的劑量60~75%。由健康志愿者參加的試驗(yàn)中,0.25mg/d地高辛使用20d后與伊曲康唑合用10d,合用后地高辛的濃度明顯升高,達(dá)穩(wěn)態(tài)時間延長,表明伊曲康唑合用后抑制了地高辛的消除。地高辛是P-gp的底物,而伊曲康唑可以抑制該轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,正因?yàn)槿绱?伊曲康唑抑制了P-gp介導(dǎo)的腎小管對地高辛的分泌,導(dǎo)致地高辛腎消除率下降,同時伊曲康唑也可以抑制地高辛在血腦屏障中由P-gp介導(dǎo)的外向轉(zhuǎn)運(yùn),使得合用后可能出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中毒癥狀。腎小管分泌細(xì)胞的培養(yǎng)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)酮康唑也可以抑制地高辛的轉(zhuǎn)運(yùn),這表明酮康唑有類似伊曲康唑的作用。氟康唑和特比萘芬沒有該作用。左西孟旦(levosimendan)為新型鈣敏劑,通過與肌鈣蛋白C結(jié)合,增加肌纖維對鈣的敏感性,具有收縮力正向調(diào)節(jié)作用,開始用于急性心衰的治療。由12名健康志愿者參加的隨機(jī)雙盲交叉試驗(yàn)中,服用200mg/d伊曲康唑共4d后合用2mg左西孟旦,合用后PQ、QTc、QRS間期及心率均沒有明顯改變,只有收縮壓下降較為明顯(P<0.05)。該試驗(yàn)表明唑類抗真菌藥與左西孟旦合用看來是比較安全的。6抗真菌藥的相互作用沒有很多資料表明抗真菌藥物對β-受體阻斷劑的影響。CYP2D6在美托洛爾、普萘洛爾、卡坦洛爾(carteolol)、噻嗎洛爾及卡維地洛爾(carvedilol)代謝中起主要作用?？ňS地洛爾在CYP2D6缺乏者中有更強(qiáng)的作用?？紤]到特比萘芬能抑制CYP2D6的活性,所以與美托洛爾、噻嗎洛爾和卡維地洛爾等相互作用是可能的。體外試驗(yàn)顯示卡坦洛爾雖為CYP2D6底物,但它主要由腎臟排泄,所以與特比萘芬的作用不太明顯。吲哚洛爾與氟康唑一起在腎細(xì)胞中培養(yǎng)后,不影響各自的清除率,表明合用也是可能的?？傊?抗真菌藥特別是酮康唑、伊曲康唑、氟康唑和特比萘芬容易干擾CYP450酶,從而