酮康唑的藥理學(xué)研究進(jìn)展

酮康唑的藥理學(xué)研究進(jìn)展

淺部和深部真菌病酮康唑（ketoconase，kcz）是一種廣泛用于淺部和深層真菌病的治療藥物，療效良好。20世紀(jì)80年代，美國食品藥品監(jiān)督管理局（fda）被列為a類抗凝劑。本文總結(jié)了酮康唑近年來藥理學(xué)的相關(guān)研究文獻(xiàn),現(xiàn)就酮康唑的抗菌活性、對(duì)肝功能的影響、抑制睪酮合成等藥理作用作一綜述。1酮康唑洗劑對(duì)糠牛蒡色菌的超微結(jié)構(gòu)的影響酮康唑具有抗菌譜廣和抗真菌活性強(qiáng)的特點(diǎn),其作用機(jī)制與抑制真菌細(xì)胞膜麥角甾醇的生物合成,影響細(xì)胞膜的通透性有關(guān),對(duì)由紅色毛癬菌、須癬毛癬菌、絮狀表皮癬菌、糠秕馬拉色菌以及念珠菌等引起的皮膚疾病均有較好療效。徐巖研究增效酮康唑滴眼液對(duì)4株眼科常見致病絲狀真菌的抗菌活性時(shí),發(fā)現(xiàn)抗菌活性的強(qiáng)度依次為黑曲霉菌、煙曲霉菌、串珠鐮刀菌、黃曲霉菌。冉玉平通過掃描和透射電鏡觀察酮康唑洗劑處理后的糠秕馬拉色菌的超微結(jié)構(gòu),發(fā)現(xiàn)菌體表面皺縮和凹陷,細(xì)胞壁向內(nèi)側(cè)凹陷或缺失,細(xì)胞內(nèi)成分不清,為大量空白區(qū),證實(shí)酮康唑洗劑可引起糠秕馬拉色菌明顯的形態(tài)學(xué)改變。隨著酮康唑的廣泛應(yīng)用,近年來產(chǎn)生了少數(shù)酮康唑耐藥菌株。徐紅采用了Neo-Sensitab紙片法和美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(NCCLS)微量稀釋法測(cè)定酮康唑?qū)?2株致病酵母菌的藥敏性,兩種方法的結(jié)果均顯示淺部致病酵母菌對(duì)酮康唑仍很敏感,而耐藥菌株約占2.38%,耐藥菌株可能為近平滑念珠菌及紅酵母菌。由于白色念珠菌對(duì)酮康唑類藥物的抗藥現(xiàn)象也逐漸增多,為研究其抗藥機(jī)制,閻浩林利用紫外線(UV)和亞硝基胍(NTG)對(duì)白色念珠菌株的原生質(zhì)體進(jìn)行誘變,最終獲得白色念珠菌的酮康唑抗藥株,為今后篩選新型的抗真菌藥物并指導(dǎo)抗真菌藥物的合成打下基礎(chǔ)。2酮康唑同工酶活性偶見文獻(xiàn)報(bào)道有患者因服用酮康唑片而出現(xiàn)肝炎和肝損傷的嚴(yán)重不良反應(yīng),更有出現(xiàn)搶救不及時(shí)而死亡的病例。學(xué)者開始探討酮康唑?qū)е赂螕p傷的藥理機(jī)制,曹安民研究發(fā)現(xiàn)酮康唑可引起原代培養(yǎng)肝細(xì)胞活力下降,細(xì)胞表面出現(xiàn)大皰和凹陷,胞內(nèi)乳酸脫氫酶(LDH)外漏,巰基物質(zhì)也明顯減少,存在明確的量效和時(shí)效關(guān)系。認(rèn)為酮康唑?qū)Ω渭?xì)胞的毒性作用可能與細(xì)胞內(nèi)巰基狀態(tài)改變有關(guān)。楊貴忠等人通過研究后認(rèn)為,酮康唑?qū)】党扇烁渭?xì)胞微粒體細(xì)胞色素P450同工酶3A4的活性有抑制作用,而對(duì)同工酶1A2的活性則是低劑量有抑制作用,而高劑量有誘導(dǎo)作用。上述研究結(jié)果表明,酮康唑?qū)Ω喂δ艿挠绊懢c劑量密切相關(guān),恰當(dāng)利用酮康唑并不一定造成肝功能損害,而且可起到保肝護(hù)肝的作用。如:酮康唑?qū)煽ㄒ蛞鸬募毙愿闻K損害有一定的保護(hù)作用,丁兆豐對(duì)其保護(hù)機(jī)制作了探討,通過制作可卡因致小鼠肝損傷模型,并采用預(yù)防性或治療性給予酮康唑的方法,都能夠顯著地降低血清中丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和LDH活性,并使肝組織中丙二醛(MDA)含量下降,還原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽(GSH/GSSG)比值回升,肝臟的病理損傷程度也有明顯的改善。此外,呂靖峰研究得出,熊果酸能減輕酮康唑引起的小鼠肝毒作用,降低肝細(xì)胞壞死程度,為臨床上酮康唑肝毒性的解救提供了理論依據(jù)。熊果酸400mg/(kg·d)可明顯降低酮康唑所致丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)水平和肝指數(shù)的上升,其機(jī)制改善可能與減少脂質(zhì)堆積,保護(hù)肝細(xì)胞脫氧核糖核酸(DNA)完整或有助于其修復(fù)有關(guān)。3酮康唑的應(yīng)用從1982年起,國外學(xué)者Pont發(fā)現(xiàn)大劑量地使用酮康唑可抑制腎上腺及睪丸男性荷爾蒙的產(chǎn)生,連續(xù)服用酮康唑片10d~20d,200mg/d,可顯著影響人體內(nèi)分泌水平,使睪丸和腎上腺的類固醇激素生成降低,繼而使垂體促黃體生成素、促腎上腺皮質(zhì)激素反饋性增高。酮康唑因此成為一種睪酮合成抑制劑被應(yīng)用于臨床預(yù)防陰莖手術(shù)后自發(fā)性勃起,并于1995年首次由Stock應(yīng)用于臨床。我國研究人員將酮康唑口服片的給藥量調(diào)整至400mg/次,3次/d,連續(xù)給藥3d以上,發(fā)現(xiàn)治療效果優(yōu)于服用乙烯雌酚。此外,酮康唑也可作為前列腺癌內(nèi)分泌治療的藥物,能夠降低血清睪酮水平,明顯緩解癥狀。酮康唑在肝臟被代謝成幾種沒有活性的代謝產(chǎn)物,如咪唑環(huán)和哌嗪環(huán),其中57%從糞便排出,13%從尿液排出,而停用酮康唑24h后,血清睪酮水平又可恢復(fù)到基礎(chǔ)水平。蒙秉新通過臨床研究發(fā)現(xiàn)服用酮康唑200mg/d,連續(xù)用藥2個(gè)月對(duì)患者的血清睪酮與雌二醇水平無明顯影響。以上藥理研究表明,長期服用酮康唑?qū)π怨δ軟]有顯著影響。4其它新型口服制劑酮康唑目前常用于治療各種淺表與深層的真菌感染,如:體癬、甲癬、鵝口瘡、痤瘡、脂溢性皮炎、銀屑病、陰道炎等病癥。為了擴(kuò)大酮康唑的臨床給藥途徑,研究者們正致力于酮康唑外用制劑的開發(fā),目前酮康唑的劑型包括人們熟悉的軟膏、乳膏、洗劑、酊劑、霜?jiǎng)?、栓?還有新型的噴膜劑、凝膠劑、微囊劑、泡騰片劑。這些外用制劑的開發(fā)一定程度上豐富了酮康唑的用法,提高了酮康唑的治療效果?；仡櫷颠蛩械牟涣挤磻?yīng)報(bào)告發(fā)現(xiàn),所有嚴(yán)重的、致死的不良反應(yīng)均與口服酮康唑有關(guān)。因此,酮康唑的口服制劑應(yīng)該在醫(yī)護(hù)人員的指導(dǎo)下使用,并需不時(shí)地監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶水平,以防止不良反應(yīng)的發(fā)生。種種研究表明,酮康唑與肝臟代謝有著密切的聯(lián)系,由于目前仍無法確切掌握酮康唑影響肝臟代謝的機(jī)制,導(dǎo)致酮康唑