CTD對研發(fā)和審評的相關(guān)要求

CTD對研發(fā)和審評的相關(guān)要求ContentsCTD格式申報(bào)對藥品研發(fā)和審評的影響一原料藥特性鑒定資料要求解讀二國際注冊中CTD申報(bào)的經(jīng)驗(yàn)分享（制劑）三一、CTD格式申報(bào)對藥品研發(fā)和審評的影響1、CTD對研發(fā)和審評的影響（1）CTD對藥品研發(fā)的影響轉(zhuǎn)變研發(fā)理念——由孤立、機(jī)械、僵化走向系統(tǒng)——質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的藥品研發(fā)理念提升研發(fā)水平——正式薄弱環(huán)節(jié)，切實(shí)提高研發(fā)水平（2）CTD對藥品審評的影響轉(zhuǎn)變審評理念——基于CTD格式實(shí)施過程中積累的問題和經(jīng)驗(yàn)，提出各類藥品在不同研發(fā)、申報(bào)階段的審評策略和技術(shù)要求。提高質(zhì)量和效率——以信息匯總表為基礎(chǔ)建立審評模板，提高效率。——固化審評邏輯思路，保證技術(shù)要求的科學(xué)性、一致性。2、后續(xù)開展的工作以CTD為基礎(chǔ)進(jìn)一步調(diào)整審評機(jī)制——重新劃分審評任務(wù)管理通道——明確審評策略，制定審評模板——有效整合監(jiān)管紫苑的探索審評任務(wù)管理規(guī)范（試行）2011.10.9——新藥臨床試驗(yàn)申請（IND）——新藥生產(chǎn)上市申請（NDA）——驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)申請——仿制及改劑型申請（ANDA）——補(bǔ)充申請——進(jìn)口再注冊申請創(chuàng)新藥研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)的主要問題——研發(fā)目標(biāo)不明確。——無系統(tǒng)的研發(fā)策略和計(jì)劃，研發(fā)早期過分強(qiáng)調(diào)藥學(xué)研究?！幚矶纠砀黜?xiàng)研究之間、臨床各期研究之間脫節(jié)，同時(shí)藥理毒理和臨床研究之間脫節(jié)?！R床研究設(shè)計(jì)、實(shí)施質(zhì)量存在問題，數(shù)據(jù)管理不規(guī)范。難以溯源?！L(fēng)險(xiǎn)識(shí)別能力和控制能力不足。仿制藥的研發(fā)特點(diǎn)研發(fā)的總體目標(biāo)是要達(dá)到與原研藥具有相同的臨床療效好安全性，在臨床上可以互換使用?；镜难邪l(fā)思路：——分析原研產(chǎn)品的質(zhì)量特性——進(jìn)行處方工藝開發(fā)以及質(zhì)量對比——進(jìn)行人體生物等效性研究——確定處方工藝、建立質(zhì)控體系，獲得穩(wěn)定性數(shù)據(jù)仿制藥的審批策略仿制藥申請注冊檢驗(yàn)生產(chǎn)現(xiàn)場核查審評審批提交BE資料審評審批一報(bào)一批提交CMC、BE、標(biāo)簽等，全面、系統(tǒng)地評價(jià)藥品的質(zhì)量控制體系，包括商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模下的生產(chǎn)過程關(guān)注立題、主要質(zhì)控方法的可行性注冊分類3新藥的研發(fā)特點(diǎn)——注冊分類3實(shí)際上是一類特殊的“仿制藥”——除以驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)代替BE試驗(yàn)外，注冊分類3和“仿制藥”的研發(fā)思路并無不同之處。對注冊分類3審評的特殊考慮-1立題評價(jià)：以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，是否能夠?yàn)橹袊颊咛峁┯行У闹委熓侄?；避免中國市場出現(xiàn)藥品的“萬國博覽會(huì)”現(xiàn)象。對注冊分類3審評的特殊考慮-2藥學(xué)審評：“臨床”和“生產(chǎn)”并重。臨床申請階段:關(guān)注處方工藝確定的支持性數(shù)據(jù)和生產(chǎn)規(guī)模問題，以及在至少中試以上規(guī)模下生產(chǎn)的研制產(chǎn)品和原研產(chǎn)品的質(zhì)量對比結(jié)果。生產(chǎn)申請階段：結(jié)合臨床批次生產(chǎn)信息，全面評價(jià)藥品的質(zhì)量控制體系。對注冊分類3審評的特殊考慮-3臨床審評：基于國內(nèi)外PK、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的比較，“橋接”國外上市產(chǎn)品的安全性、有效性信息。審評策略向?qū)徳u模板的轉(zhuǎn)化——固化審評邏輯思路，保證技術(shù)要求的科學(xué)性、一致性?！瘜W(xué)藥品IND申請藥學(xué)審評模板已經(jīng)開始試行?！甓葓?bào)告制度也將于近期推出?！瘜W(xué)藥品NDA、ANDA申請藥學(xué)審評模板已以CTD信息匯總表為基礎(chǔ)建立。指導(dǎo)原則體系建設(shè)有效整合注冊監(jiān)管資源的探索僅1/3的申請企業(yè)能過舉手發(fā)言，先提出的注冊申請企業(yè)不一定能實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，“占號(hào)”現(xiàn)象突出。臨床價(jià)值和可及性工業(yè)化生產(chǎn)能力質(zhì)量控制體系二、原料藥特性鑒定資料要求解讀

3.2.S.3特性鑒定

3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)

3.2.S.3.1.1結(jié)構(gòu)確證3.2.S.3.1.2理化性質(zhì)3.2.S.3.2雜質(zhì)

3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)3.2.S.3.1.1結(jié)構(gòu)確證結(jié)合合成路線以及各種結(jié)構(gòu)確證手段對產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析，如可能含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑或者多晶型問題藥詳細(xì)說明。提供結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、純度、批號(hào)，如用到對照品，應(yīng)說明對照品來源、純度及批號(hào)；提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜進(jìn)行解析。參照SFDA：化學(xué)藥物原料藥結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則3.2.S.3.1.2理化性質(zhì)

提供詳細(xì)的理化性質(zhì)信息，包括：性狀；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度；溶解性；吸濕性，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），粒度等。要基于制劑生產(chǎn)的特點(diǎn)提供必要的信息，目的是為制劑劑型、輔料種類和及制劑的處方工藝提供必要的信息。3.2.S.3.2雜質(zhì)以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)（有機(jī)雜質(zhì)，無機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑和催化劑），分析雜質(zhì)的來源，并提供控制限度。對于已知雜質(zhì)需提供詳細(xì)的結(jié)構(gòu)確證資料（要求同原料藥）。雜質(zhì)情況分析表雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制限度是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)本講主要對工藝雜質(zhì)（起始原料、中間體、副產(chǎn)物等相關(guān)物質(zhì)）進(jìn)行雜質(zhì)溯源和雜質(zhì)譜分析，降解產(chǎn)物、殘留溶劑等其他雜質(zhì)的分析和方法學(xué)驗(yàn)證研究將在質(zhì)量研究部分重點(diǎn)講述。雜質(zhì)譜分析—分析雜質(zhì)的來源——起始原料中引入——中間體——副產(chǎn)物：工藝研究中需密切關(guān)注從哪一步中引入——副產(chǎn)物的相關(guān)產(chǎn)物（進(jìn)一步反應(yīng)產(chǎn)物）——降解產(chǎn)物雜質(zhì)譜分析的意義——從理論上推導(dǎo)出雜質(zhì)結(jié)構(gòu)，便于雜質(zhì)定性和文獻(xiàn)比對——為雜質(zhì)對照品的獲得提供信息，便于雜質(zhì)對照品的合成或外購——為雜質(zhì)控制的方法學(xué)建立提供必要的信息雜質(zhì)譜分析的方法——結(jié)合起始原料的合成工藝分析其中的雜質(zhì)——根據(jù)工藝路線推測可能的副反應(yīng)產(chǎn)物——根據(jù)副產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)推測副產(chǎn)物的后續(xù)產(chǎn)物——其他

副產(chǎn)物與終產(chǎn)品的進(jìn)一步反應(yīng)產(chǎn)物？

不同步驟的副產(chǎn)物之間的相互反應(yīng)產(chǎn)物？結(jié)語傳統(tǒng)格式CTD格式：格式服務(wù)于內(nèi)容，以有效落實(shí)全面質(zhì)量控制理念；但無論采用何種格式，技術(shù)要求一致。特性鑒定部分突出了對工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物的系統(tǒng)研究和控制，以及對可能影響制劑生產(chǎn)和制劑特性的關(guān)鍵理化性質(zhì)的研究和控制。國際注冊中CTD申報(bào)的經(jīng)驗(yàn)分享制劑部分浙江華海藥業(yè)3.2.P.1劑型及產(chǎn)品組成產(chǎn)品的外觀描述說明具體的劑型，并已表格方式列出單位劑量產(chǎn)品的處方組成，列明各成分在處方中的作用，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)仿制藥申報(bào)建議加入與原研藥的處方中輔料的處方RLD原研藥仿制藥乳糖單水乳糖淀粉微晶纖維素聚維酮聚維酮K30硬脂酸鎂脂酸鎂3.2.P.2產(chǎn)品開發(fā)為整個(gè)ANDA中最重要的章節(jié)之一。與劑型選擇、處方篩選、工藝優(yōu)化、包裝系統(tǒng)選擇等有關(guān)的研發(fā)信息。討論對產(chǎn)品的重復(fù)性、質(zhì)量、穩(wěn)定性的有影響的關(guān)鍵工藝參數(shù)。支持性數(shù)據(jù)。3.2.P.2.1處方組成3.2.P.2.1.1原料藥分析與生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的關(guān)鍵理化特性如：晶型、溶解性、粒度分布、吸濕性3.2.P.2.1.2輔料API與輔料的適用性3.2.P.2.2制劑研究3.2.P.2.2.1處方開發(fā)過程例：對于速釋片需達(dá)到的特性有：片子的特性與原研藥溶出曲線一致與原研藥的生物利用度一致穩(wěn)定性3.2.P.2.2.2過量投料應(yīng)說明和分析過量投料的必要性和合理性（3.2.P.2.2.2制劑相關(guān)特性）3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開發(fā)生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過程——列出生產(chǎn)的單元操作

如:濕法制粒產(chǎn)品典型的單元操作

備料、預(yù)混、濕法制粒、干燥、過篩、總混、壓片、包裝。時(shí)間段：自小試、中試、申報(bào)批次以來的變更3.2.P.2.4包裝材料/容器合適性——保護(hù)性（避光、防水）