安全性評(píng)價(jià)概述

安全性評(píng)價(jià)

(safetyevaluation)聯(lián)系方式基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理221王青青電話：64286194E-mail:wangqq@藥物毒理學(xué)(201101a)一、概論定義：

按照一定的程序要求對(duì)外源化學(xué)物的毒作用進(jìn)行檢測(cè)，以評(píng)價(jià)化學(xué)物的毒作用特點(diǎn)、毒作用的劑量－反應(yīng)關(guān)系，經(jīng)足夠的試驗(yàn)之后，提出NOAEL和LOAEL，再除以一定的安全系數(shù)，制訂出安全限值。最大未觀察到有害作用劑量（noobservedadverseeffectlevel,NOAEL）觀察到有害作用的最低劑量(lowestobservedadverseeffectlevel，LOAEL)

安全系數(shù)

安全系數(shù)一般采用100，為物種間差異（10）和個(gè)體間差異（10）兩個(gè)安全系數(shù)的乘積每日可耐受攝入量（tolerancelimitofdailyintake，TDI)案例(一)三鹿“結(jié)石門”事件2008.3三鹿接投訴2008.9初全國(guó)各地醫(yī)院數(shù)月大的嬰兒患泌尿結(jié)石病癥

9月16日，政府公布對(duì)嬰幼兒奶粉生產(chǎn)企業(yè)的檢查結(jié)果10月7日三聚氰胺在乳與乳制品中的臨時(shí)管理限量值三聚氰胺（Melamine）化學(xué)式（分子式）C3H6N6蛋白質(zhì)平均含氮量為16％左右，而三聚氰胺的含氮量為66％左右。常用的蛋白質(zhì)測(cè)試方法“凱氏定氮法”是通過(guò)測(cè)出含氮量乘以6.25來(lái)估算蛋白質(zhì)含量Melamine與泌尿系統(tǒng)結(jié)石腎組織中晶體(X4)膀胱中三聚氰胺晶體(X10)

尿液中三聚氰胺晶體(X200)自然狀態(tài)下中三聚氰胺晶體(X200)

Melamine與泌尿系統(tǒng)結(jié)石三聚氰胺進(jìn)入人體后，胃的強(qiáng)酸性環(huán)境中會(huì)有部分水解成為三聚氰酸，生成三聚氰酸，三聚氰酸和三聚氰胺形成大的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，造成結(jié)石結(jié)石絕大部分累及雙側(cè)集合系統(tǒng)及雙側(cè)輸尿管，多發(fā)性結(jié)石可影響腎功能,依靠腹部B超和（或）CT檢查早期確診。目前臨床主要依靠對(duì)癥支持治療必要時(shí)考慮外科手術(shù)干預(yù)。Melamine安全限值NOAEL63mg/kgbw/day（13周,大鼠,經(jīng)口胃飼）,240mg/kgbw/day（28d,大鼠,經(jīng)口胃飼）,417mg/kgbw/day（14d,大鼠,經(jīng)口胃飼）,1600mg/kgbw/day（13周,小鼠,經(jīng)口胃飼）；大鼠母體和胎兒經(jīng)口生殖毒性和發(fā)育毒性的分別為400mg/kgbw/day和1060mg/kgbw/day。美國(guó)FDA進(jìn)行三聚氰胺危險(xiǎn)性評(píng)估時(shí)TDI為0.63mg/kgbw/day。歐洲食品安全局食品科學(xué)委員會(huì)（EFSASCF）三聚氰胺TDI為0.5mg/kgbw/day。http://www.efsa.europa.eu/EFSA/efsa_locale-1178620753812_1211902328128.htm三聚氰胺在乳與乳制品中的臨時(shí)管理限量值一、嬰幼兒配方乳粉中三聚氰胺的限量值為1mg/kg，高于1mg/kg的產(chǎn)品一律不得銷售。二、液態(tài)奶（包括原料乳）、奶粉、其他配方乳粉中三聚氰胺的限量值為2.5mg/kg，高于2.5mg/kg的產(chǎn)品一律不得銷售。三、含乳15%以上的其他食品中三聚氰胺的限量值為2.5mg/kg，高于2.5mg/kg的產(chǎn)品一律不得銷售。

上述規(guī)定自發(fā)布之日起實(shí)施。2008年10月7日。

(—中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部、中華人民共和國(guó)工業(yè)和信息化部、中華人民共和國(guó)農(nóng)業(yè)部、國(guó)家工商行政管理總局、國(guó)家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局公告，2008年第25號(hào))非食用物質(zhì)名單（第一批）-2008衛(wèi)生部取消乳品中三聚氰胺規(guī)定問(wèn)題奶粉衛(wèi)生部2010.4.22在其網(wǎng)站公布了66項(xiàng)新乳品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。衛(wèi)生部解讀稱，在非食用物質(zhì)名單中已包括三聚氰胺，新的乳品安全國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中，不再設(shè)置三聚氰胺相關(guān)規(guī)定。國(guó)務(wù)院辦公廳9月25日發(fā)布加強(qiáng)乳品質(zhì)量安全工作通知，要求對(duì)乳品質(zhì)量嚴(yán)格把關(guān)，對(duì)已建乳制品工業(yè)項(xiàng)目，要于2010年年底前組織完成重新審核清理工作，對(duì)三聚氰胺批發(fā)到零售建立實(shí)名登記制；2011年年底前完成嬰幼兒配方乳粉和原料乳粉電子信息追溯系統(tǒng)建設(shè)和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、法規(guī)的制定。案例(二)塑化劑-鄰苯二甲酸酯類物質(zhì)

“塑化劑”近在咫尺涉及的商品：1.茶飲料類2.果汁類3.運(yùn)動(dòng)飲料4.果漿、果醬類5.粉狀類6.錠狀類葛蘭素史克

藥品力百汀被查出塑化劑關(guān)于停止銷售和使用葛蘭素史克公司生產(chǎn)的阿莫西林克拉維酸鉀干混懸劑的通知-2011.6.18鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯

(bis(2-ethylhexyl)phthalate,DEHP)CAS號(hào)為11728127,屬于鄰苯二甲酸酯類用途:廣泛應(yīng)用于玩具、食品包裝材料、醫(yī)用血袋和膠管、乙烯地板和壁紙、清潔劑、潤(rùn)滑油、個(gè)人護(hù)理用品等塑料制品,以增加塑料的彈性和韌性。安全性評(píng)價(jià)情況聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織/世界衛(wèi)生組織聯(lián)合食品添加劑專家委員會(huì)(JECFA)評(píng)估認(rèn)為,DEHP對(duì)大鼠和小鼠有肝致癌性,并可致睪丸萎縮。歐盟食品安全局認(rèn)為,DEHP動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)出對(duì)大鼠、小鼠的睪丸毒性和生殖毒性,其最大無(wú)作用劑量(NOAEL)為5mg/kgbw/day,在不確定因子為100時(shí)的每日耐受攝入量(TDI)為0.05mg/kgbw。英國(guó)和丹麥的暴露評(píng)估顯示,來(lái)源于食品的DEHP暴露量低于TDI值,但專家提出人類還可能攝入除食品之外其他來(lái)源的DEHP,因此應(yīng)作出進(jìn)一步的評(píng)估。國(guó)外管理情況JECFA建議規(guī)定DEHP的遷移量,使其達(dá)到技術(shù)允許的最低量,含有DEHP的食品包裝材料應(yīng)避免接觸油脂性食品,并應(yīng)盡快研究替代DEHP的增塑劑。歐盟規(guī)定DEHP作為增塑劑只能用于接觸非脂肪性食品的可重復(fù)使用容器;作為加工助劑,成品中含量應(yīng)低于0.1%,特定遷移量不超過(guò)1.5mg/kg食品模擬物。美國(guó)將DEHP列為前批準(zhǔn)物質(zhì),作為增塑劑可用于特定食品包裝材料(與高水分含量食品接觸的食品包裝材料);用于粘合劑時(shí),未對(duì)其最大使用量進(jìn)行規(guī)定;用于流動(dòng)性促進(jìn)劑時(shí),其占所在單體的質(zhì)量百分比不能超過(guò)3%(w/w);用于玻璃紙時(shí),DEHP本身或DEHP和其他鄰苯二甲酸酯類物質(zhì)的總量占包裝玻璃紙的質(zhì)量百分比不能超過(guò)5%(w/w);用于金屬商品生產(chǎn)過(guò)程中的表面潤(rùn)滑劑時(shí),未對(duì)其最大使用量進(jìn)行規(guī)定。國(guó)內(nèi)管理情況我國(guó)《食品容器、包裝材料用加工助劑使用衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》(GB9685—2003)規(guī)定鄰苯二甲酸二(2-乙基)己酯(DOP,即DEHP)可作為增塑劑用于塑料、玻璃、涂料、粘合劑和橡膠,最大使用量為40%,但尚未對(duì)其在食品中的遷移量和可用于包裝食品的種類做出特別規(guī)定。目前衛(wèi)生部正在組織對(duì)此標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂。案例(三)

獸藥殘留毒性急性毒性作用慢性毒性作用特殊毒性作用病原菌的耐藥性對(duì)胃腸道菌叢的影響激素樣作用過(guò)敏反應(yīng)克倫特羅（瘦肉精）中毒克倫特羅（β2－腎上腺素受體激動(dòng)劑）20世紀(jì)80年代初，美國(guó)一家公司開始將其添加到飼料中，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，加速脂肪的轉(zhuǎn)化和分解，增加瘦肉率，當(dāng)其使用劑量是人用藥劑量的10倍以上時(shí)，鹽酸克倫特羅能使飼料轉(zhuǎn)化率和瘦肉率提高10％～15％，骨骼肌脂肪降低8％～15％，因此又稱為“瘦肉精”。它用量大、使用的時(shí)間長(zhǎng)、代謝慢。急性中毒表現(xiàn)：心悸，面頸、四肢肌肉顫動(dòng)，有手抖甚至不能站立，頭暈，乏力，原有心律失常的患者更容易發(fā)生反應(yīng)，心動(dòng)過(guò)速，室性早搏，心電圖示S-T段壓低與T波倒置，嚴(yán)重時(shí)能致人猝死。思考？2002年，農(nóng)業(yè)部禁用的“腎上腺素受體激動(dòng)劑”包含7種藥物：鹽酸克倫特羅（傳統(tǒng)瘦肉精）、萊克多巴胺（培林）、沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇、鹽酸多巴胺、西巴特羅、硫酸特布他林。瘦肉精（培林）使用量規(guī)定國(guó)家組織用量規(guī)定中國(guó)大陸（臺(tái)灣)禁用歐盟禁用美國(guó)國(guó)內(nèi)：培林殘量50ppb日本進(jìn)口：培林殘量10ppb新西蘭進(jìn)口：培林殘量10ppb加拿大培林殘量40ppb聯(lián)合國(guó)糧食及農(nóng)業(yè)組織培林殘量10ppb世界衛(wèi)生組織培林殘量40ppb新型瘦肉精?苯乙醇胺A

動(dòng)物性食品中獸藥最高殘留限量食品中磺胺類藥物的最高殘留限量英、美等國(guó)家對(duì)磺胺類藥物在肉類及乳品中的允許殘留量限制為100μg·kg-1；歐盟第675/92號(hào)令中規(guī)定了，在肉類及牛奶中磺胺的最大殘留總量不得超過(guò)100μg·kg-1；日本要求的最高殘留限量更嚴(yán)格，單個(gè)磺胺殘留限量為20μg·kg-1，最大殘留總量不得超過(guò)100μg·kg-1；我國(guó)對(duì)磺胺類藥物在肉類及乳品中的允許殘留量限制為100μg·kg-1。新藥安全性評(píng)價(jià)案例(四)

新藥（化合物）的開發(fā)過(guò)程產(chǎn)品監(jiān)督臨床試驗(yàn)（人體）臨床前試驗(yàn)（動(dòng)物）合成檢驗(yàn)與篩選研究階段

產(chǎn)品介紹注冊(cè)年12-55-1010-20

化合物10，000-30，000化合物11211109876543210Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期Ⅰ期新藥安全性評(píng)價(jià)臨床前試驗(yàn)研究臨床人體試驗(yàn)研究新藥批準(zhǔn)上市后的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)1.新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)急性毒性試驗(yàn)過(guò)敏、刺激和溶血性試驗(yàn)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)遺傳毒性致突變?cè)囼?yàn)生殖發(fā)育毒性試驗(yàn)：一般生殖毒性試驗(yàn)、致畸敏感期毒性試驗(yàn)、圍生期毒性試驗(yàn)致癌試驗(yàn)藥物依賴性試驗(yàn)藥(毒)代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)★新藥毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)化學(xué)物毒性眼刺激基礎(chǔ)毒性特殊毒性系統(tǒng)毒性局部毒性致癌、致畸、致突變生殖毒性靶器官毒性急性毒性亞慢性、慢性毒性皮膚刺激皮膚致敏中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求

注冊(cè)分類

1.未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑。2.新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。3.新的中藥材代用品。4.藥材新的藥用部位及其制劑。5.未在國(guó)內(nèi)上市銷售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。6.未在國(guó)內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。7.改變國(guó)內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。8.改變國(guó)內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑。9.仿制藥。說(shuō)明：

6.“未在國(guó)內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑”包括：

6.1中藥復(fù)方制劑；

6.2天然藥物復(fù)方制劑；

6.3中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑。

中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求

藥理毒理研究資料19.藥理毒理研究資料綜述。20.主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。21.一般藥理研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。22.急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。23.長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

24.過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性、依賴性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料。25.遺傳毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。26.生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。27.致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。28.動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。資料項(xiàng)目注冊(cè)分類及資料項(xiàng)目要求1234567896.16.26.319++*++++++±－20++*++±+++±－21++*++±++－－－22++*++++++±－23++±++++++±－24***********25++▲

+*****－－26++*******－－27*********－－28+－*－－－－－－－－中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求

19-綜述；20-藥效學(xué)；21-一般藥理；22-急毒；23-長(zhǎng)毒，依賴性；24-過(guò)敏、溶血和局部刺激；25-致突變；26-生殖；27-致癌；28-藥代?；瘜W(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求

注冊(cè)分類

1.未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的藥品：（1）通過(guò)合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質(zhì)中提取或者通過(guò)發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；（5）新的復(fù)方制劑；（6）已在國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加國(guó)內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。2.改變給藥途徑且尚未在國(guó)內(nèi)外上市銷售的制劑。3.已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品：（1）已在國(guó)外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬?，但不改變給藥途徑的制劑；（2）已在國(guó)外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變?cè)撝苿┑膭┬?，但不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國(guó)外上市銷售的制劑；（4）國(guó)內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國(guó)外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5.改變國(guó)內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。6.已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑?；瘜W(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求

藥理毒理研究資料

16.藥理毒理研究資料綜述。17.主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。18.一般藥理學(xué)的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。19.急性毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。20.長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

21.過(guò)敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料。22.復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。23.致突變?cè)囼?yàn)資料及文獻(xiàn)資料。24.生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。25.致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。26.依賴性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。27.非臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

化學(xué)藥品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求

藥理毒理研究資料

資料項(xiàng)目注冊(cè)分類及資料項(xiàng)目要求12345616++++++17+*14±*16--18+*14±*16--19+*14±*16--20+*14±*16--21*17*17*17*17*17*1722*11-----23+±±±--24+±±±--25*6-*6*6--26*7-----27+*18*18+*18-16綜述;17藥效學(xué);18一般藥理;19急性毒性;20長(zhǎng)期毒性;21過(guò)敏性、溶血性和局部刺激性等;22