從指南變遷看吸入型糖皮質(zhì)激素在慢性阻塞性肺疾病急性加重治療中的地位

此次講演僅代表專家個人意見；若涉及阿斯利康產(chǎn)品普米克令舒，不作為阿斯利康的推薦；普米克令舒的使用請參閱產(chǎn)品說明書。目錄慢性阻塞性肺疾病流行病學數(shù)據(jù)GOLD指南的變遷慢性阻塞性肺疾病急性加重激素治療的變遷布地奈德霧化吸入治療慢性阻塞性肺疾病急性加重全球數(shù)據(jù)：

慢性阻塞性肺疾病死亡率高，尤其集中于低中收入國家/respiratory/en/2005年，全球超過3百萬人死于慢性阻塞性肺疾病近90%的慢性阻塞性肺疾病死亡人群來自低-中等收入的國家COPD（chronicobstructivepulmonarydisease，慢性阻塞性肺疾?。┲袊鴶?shù)據(jù)：

慢性阻塞性肺疾病患病率、急性加重比例高我國對7個地區(qū)20245名成年人進行調(diào)查,40歲以上人群中慢阻肺患病率高達8.2%11.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治專家組.國際呼吸雜志.2014.34(1):1-11.2.ZhongN,etal.AmJRespirCritCareMed.2007;176:753-760．慢阻肺患者每年約發(fā)生0.5~3.5次急性加重1中國調(diào)查研究數(shù)據(jù)2XiaocongFang,etal.chest.2011:139(4):920-929.慢性阻塞性肺疾病引起的

傷殘調(diào)整壽命年（DALYs）損失是中國慢病的第二位傷殘調(diào)整壽命年（disabilityadjustedlifeyear,DALY）是指從發(fā)病到死亡所損失的全部健康壽命年，包括因早亡所致的壽命損失年(YLL)和疾病所致傷殘引起的健康壽命損失年(YLD)兩部分。DALY是生命數(shù)量和生命質(zhì)量以時間為單位的綜合度量。不同死因占總DALYs的比例（%）從指南變遷看吸入型糖皮質(zhì)激素在慢性阻塞性肺疾病急性加重治療中的地位僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考420,513.022有效期：2016/11/22慢性阻塞性肺疾病急性加重次數(shù)越多，

對患者影響越大慢性阻塞性肺疾病急性加重不僅影響患者生活質(zhì)量，更顯著降低患者體力活動SGRQ圣喬治呼吸問卷得分總分癥狀得分活動得分影響得分P<0.05P<0.05P<0.05P<0.05每年發(fā)作0-2次每年發(fā)作3-8次慢性阻塞性肺疾病急性加重頻率與生活質(zhì)量參數(shù)的關系AnzuetoA.EurRespirRev2010;19:116,113–118一項納入101例中重度慢性阻塞性肺疾病患者進行了504次急性加重以及穩(wěn)定后的總計2.5年的跟蹤研究，患者記錄每日清晨呼氣峰流量（PEFR）的變化和呼吸道癥狀日記。慢性阻塞性肺疾病急性加重2年后死亡率高達49%AnzuetoA.EurRespirRev2010;19:116,113–118死亡率%慢性阻塞性肺疾病急性加重后的死亡率入院60天180天1年2年49%一項前瞻性隊列研究，納入來自5家醫(yī)院的1016例因COPD急性加重而住院的成人患者，其PaCo2為50mmHg或更高。研究表明，因COPD急性加重住院與高碳酸血癥而導致的嚴重后果應得到重視。慢性阻塞性肺疾病急性加重帶來的沉重經(jīng)濟負擔慢性阻塞性肺疾病急性加重是慢阻肺患者死亡的重要因素,也是慢阻肺患者醫(yī)療費的主要支出部分慢性阻塞性肺疾病急性加重住院患者每人每次平均住院費用￥$慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治專家組.國際呼吸雜志.2014.34(1):1-11.AECOPD(acuteexacerbationofchronicobstructivepulmonarydisease,慢性阻塞性肺疾病急性加重)目錄慢性阻塞性肺疾病流行病學數(shù)據(jù)GOLD指南的變遷慢性阻塞性肺疾病急性加重激素治療的變遷布地奈德霧化吸入治療慢性阻塞性肺疾病急性加重GOLD指南對慢性阻塞性肺疾病評估的變遷2010：基于氣流受限程度對慢性阻塞性肺疾病進行評估2011:綜合評估：癥狀、未來風險評估、合并癥2013：完善綜合評估，新增CCQ問卷，全面評估慢性阻塞性肺疾病臨床癥狀2014、2015：進一步完善評估，CAT等綜合性問卷被推薦作為癥狀全面評估的優(yōu)選指標從指南對慢性阻塞性肺疾病的評估變遷，提示臨床醫(yī)生應關注慢性阻塞性肺疾病全面的癥狀改善以及長期的預后情況http:///GOLD指南：GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofChronicObstructivePulmonaryDiseaseGOLD指南對慢阻肺急性加重的治療方案2010201120132014藥物治療氧療機械通氣并發(fā)癥處理近年指南對慢性阻塞性肺疾病急性加重治療總體方案未做調(diào)整Hiddenchangehttp:///2015如何平衡糖皮質(zhì)激素的作用價值與潛在隱患？BADGOOD慢性阻塞性肺疾病急性加重應用糖皮質(zhì)激素1：改善肺功能、低氧血癥、減少早期復發(fā)，縮短住院時間糖皮質(zhì)激素可能的副作用2：紫癜、庫欣綜合癥、面部腫脹、痤瘡、脫發(fā)、抑郁、焦慮、緊張、睡眠障礙、潮熱、視力下降、骨質(zhì)疏松、關節(jié)僵硬、肌肉痙攣、胃部不適、惡心、嘔吐、腹瀉、血糖升高等1.GOLD20152.GuidryJA,etal.EurJHaematol.2009Sep;83(3):175-82GOLD指南對急性加重期激素方案的變更GOLD2013糖皮質(zhì)激素推薦劑量和療程:潑尼松30～40mg/d，10～14天GOLD2015糖皮質(zhì)激素推薦劑量和療程:潑尼松40mg/d，連續(xù)5天GOLD推薦：單獨霧化布地奈德可替代口服激素治療急性加重http:///目錄慢性阻塞性肺疾病流行病學數(shù)據(jù)GOLD指南的變遷慢性阻塞性肺疾病急性加重激素治療的變遷布地奈德霧化吸入治療慢性阻塞性肺疾病急性加重REDUCE研究——6個月內(nèi)，再次急性加重的患者比例無差異36.8%35.9%HR(90%Cl):0.95(0.70-1.29)LeuppiJD,SchuetzP,BingisserR,etal.Short-termvsconventionalglucocorticoidtherapyinacuteexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease:theREDUCErandomizedclinicaltrial.JAMA.2013;309:2223-2231.REDUCE研究：一項隨機、雙盲、非劣性、多中心研究，納入314例慢阻肺急性加重患者，隨機給予氫化可的松40mg5天治療方案或14天治療方案。主要終點指標：180天內(nèi)再次加重的時間。REDUCE研究——患者總體生存率無顯著差異5天治療組14天治療組患者生存率（%）時間（天）P＞0.05LeuppiJD,SchuetzP,BingisserR,etal.Short-termvsconventionalglucocorticoidtherapyinacuteexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease:theREDUCErandomizedclinicaltrial.JAMA.2013;309:2223-2231.REDUCE研究：一項隨機、雙盲、非劣性、多中心研究，納入314例慢阻肺急性加重患者，隨機給予氫化可的松40mg5天治療方案或14天治療方案。主要終點指標：180天內(nèi)再次加重的時間。REDUCE研究——需要機械通氣治療的患者比例相當13.6%11.0%HR(90%Cl):0.78(0.37-1.63）LeuppiJD,SchuetzP,BingisserR,etal.Short-termvsconventionalglucocorticoidtherapyinacuteexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease:theREDUCErandomizedclinicaltrial.JAMA.2013;309:2223-2231.REDUCE研究：一項隨機、雙盲、非劣性、多中心研究，納入314例慢阻肺急性加重患者，隨機給予氫化可的松40mg5天治療方案或14天治療方案。主要終點指標：180天內(nèi)再次加重的時間。REDUCE研究結論1：1.LeuppiJD,SchuetzP,BingisserR,etal.Short-termvsconventionalglucocorticoidtherapyinacuteexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease:theREDUCErandomizedclinicaltrial.JAMA.2013;309:2223-2231.2.Fardetetal.BritishJournalofDermatology.2007;157(1):142-8全身激素5天治療效果與14天療效相當?shù)?，短期全身激素治療仍不可避免其嚴重的副作?全身激素應用帶來的副作用食欲亢進上腹痛神經(jīng)精神疾病失眠近端肌肉無力肌肉痙攣手震顫踝部腫脹皮膚病變脂肪代謝障礙月經(jīng)不調(diào)Fardetetal.BritishJournalofDermatology.2007;157(1):142-8患者比例(%)吸入療法較口服/ 靜脈給藥，優(yōu)勢顯著1.楊湘永等.醫(yī)學臨床研究。2010;27(6):1113-1114.2.鐘佰強等.浙江預防醫(yī)學.2009;21(7):76-773.張海清等。中國實用醫(yī)藥,2011,6(35):138-140.4.支修益等.中國胸心血管外科臨床雜志.2013;20(3):251-255133333343131-3霧化吸入對患者的配合性、協(xié)同性要求少11.DolovichMB,AhrensRC,HessDR,etal.DeviceSelectionandOutcomesofAerosolTherapy:Evidence-BasedGuidelines:AmericanCollegeofChestPhysicians/AmericanCollegeofAsthma,Allergy,andImmunologyChest,2005,127:335-371.對患者協(xié)同性無要求潮式呼吸即有效可使用高劑量可調(diào)整劑量不釋放CFC可同時輔助供氧可實現(xiàn)聯(lián)合藥物治療（若藥物之間無配伍禁忌）與其他吸入裝置相比，霧化吸入：*氟氯碳：(chlorofluorocarbon,CFC)作者治療方案研究結果Moriceetal霧化吸入布地奈德2mgbidVs口服氫化可的松30mgOD臨床療效和安全性相當Gaudeetal霧化吸入布地奈德2mgbidVs靜脈氫化可的松100mg6hrly肺功能改善率相當FVC：用力肺活量；FEV1：一秒用力呼氣容積；PaO2：動脈血氧分壓;PaCO2：動脈血二氧化碳分壓SaO2：動脈血氧飽和度;多項國外研究表明，MiriciA,etal.ClinDrugInvestig.2003;23(1):55-62.GaudeGS,etal.lungindia.2010;27(4):230-235.霧化吸入布地奈德治療慢性阻塞性肺疾病急性加重與口服激素的療效相當，避免了全身激素的副作用風險目錄慢性阻塞性肺疾病流行病學數(shù)據(jù)GOLD指南的變遷慢性阻塞性肺疾病急性加重激素治療的變遷布地奈德霧化吸入治療慢性阻塞性肺疾病急性加重布地奈德在權威指南的推薦地位GOLD2015推薦：霧化布地奈德可替代口服激素治療慢性阻塞性肺疾病急性加重1.GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofChronicObstructivePulmonaryDiseaseUpdated2015./.2.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國專家共識（2014年修訂版）.國際呼吸雜志.2014;34(1):1-11.臨床上可單獨霧化吸人布地奈德混懸液替代口服激素治療霧化吸入布地奈德聯(lián)合支氣管擴張劑治療慢性阻塞性肺疾病急性加重霧化吸入布地奈德治療慢性阻塞性肺疾病急性加重對肺功能改善與甲強龍相當FVC：用力肺活量組間P＞0.05YilmazelUcarE,etal.MedSciMonit,2014;20:513-520一項隨機平行設計的研究，納入86例中重度COPD急性加重患者，隨機分成三組，全身激素組(n=33)：甲強龍40mg每天一次靜脈用藥；布地奈德1組(n=27)：布地奈德2mg每天兩次霧化吸入；布地奈德2組(n=26)：布地奈德4mg每天兩次霧化吸入。主要觀察指標：動脈血氣、肺功能指標等。注：普米克令舒在中國許可的成人最高劑量為2mgbid，具體請見產(chǎn)品說明書（詳細處方資料備索）YilmazelUcarE,etal.MedSciMonit,2014;20:513-520霧化吸入布地奈德治療慢性阻塞性肺疾病急性加重對動脈血氣改善與甲強龍相當甲強龍40mgqd布地奈德2mgbid動脈血氧飽和度一項隨機平行設計的研究，納入86例中重度COPD急性加重患者，隨機分成三組，全身激素組(n=33)：甲強龍40mg每天一次靜脈用藥；布地奈德1組(n=27)：布地奈德2mg每天兩次霧化吸入；布地奈德2組(n=26)：布地奈德4mg每天兩次霧化吸入。主要觀察指標：動脈血氣、肺功能指標等。注：普米克令舒在中國許可的成人最高劑量為2mgbid，具體請見產(chǎn)品說明書（詳細處方資料備索）霧化吸入布地奈德治療慢性阻塞性肺疾病急性加重對肺功能改善與靜脈序貫口服氫化可的松相當治療后組間比較P＞0.05WangDD,etal.GuideofChinaMedicine.2013;11(7):26-27.一項隨機對照研究，納入34例II期慢性阻塞性肺疾病急性加重患者，隨機分成布地奈德組：布地奈德2mgbid霧化吸入；全身激素組：氫化可的松琥珀酸鈉200mg/d靜脈注射3天后改用強的松10mg口服tid療程7天。主要觀察指標：肺功能、動脈血氣等。霧化吸入布地奈德治療慢性阻塞性肺疾病急性加重對肺功能、血氣分析改善情況與口服氫化可的松相當歐陽修河,etal.中國臨床醫(yī)學.2007;14(1):64-67.各組治療前后比較P＜0.01治療后組間比較P＞0.05一項隨機對照研究，納入84例慢性阻塞性肺疾病急性加重患者，隨機分成布地奈德組：布地奈德2mgbid3d，后改為1mgbid霧化吸；全身激素組：氫化可的松20mgbid3d后改為25mg/d，

療程均為7天。主要觀察指標：肺功能、動脈血氣等。布地奈德、沙丁胺醇聯(lián)合霧化治療慢性阻塞性肺疾病急性加重對臨床癥狀改善情況與靜脈激素給藥相當DEC.ForAllHealth.2013;7(12):3-4.各組治療前后比較P＜0.05治療后組間比較P＞0.05一項隨機對照研究，納入80例慢性阻塞性肺疾病急性加重患者，隨機分成布地奈德組：布地奈德2mlbid沙丁胺醇5mgbid聯(lián)合霧化吸入；全身激素組：甲強龍40mg靜脈注射qd療程7天。主要觀察指標：臨床癥狀改善情況、肺功能、動脈血氣等。*臨床癥狀評分：根據(jù)患者臨床咳嗽癥狀、咳痰癥狀、胸部哮鳴音癥狀、氣喘癥狀、以及胸悶癥狀的嚴重程度進行評分，單項分值為０～３分，共５項，總分為１５分，分值越高代表臨床癥狀越嚴重慢阻肺急性加重時給予布地奈德聯(lián)合支氣管擴張劑較單用支擴劑治療，更顯著降低患者再入院率蔣延文.中國綜合臨床.2010;26(5):490-93.*與支氣管擴張劑組比較，P＜0.05一項隨機對照研究，納入78例慢性阻塞性肺病急性加重患者，隨機分成三組，支擴劑組：沙丁胺醇2.5mg+異丙托溴銨500mgqid；布地奈德+支擴劑組：在支擴劑組治療基礎上給予布地奈德4mg/d（分次）聯(lián)合霧化吸入；全身激素+支擴劑組：在支擴劑組治療基礎上給予甲潑尼龍40mg靜脈注射qd。主要觀察指標：血象、生化、血氣、肺功能、10d出院率、15d后出院率等。霧化吸入布地奈德治療慢性阻塞性肺疾病急性加重，較全身激素胃部不良反應更少WangDD,etal.GuideofChinaMedicine.2013;11(7):26-27.一項隨機對照研究，納入34例II期慢性阻塞性肺疾病急性加重患者，隨機分成布地奈德組：布地奈德2mgbid霧化吸入；全身激素組：氫化可的松琥珀酸鈉200mg/d靜脈注射3天后改用強的松10mg口服tid療程7天。主要觀察指標：肺功能、動脈血氣等?；颊呃龜?shù)（N）霧化吸入布地奈德治療慢性阻塞性肺疾病急性加重對患者血糖無顯著影響陳菁,etal.臨床內(nèi)科雜志.2009;26(2):124-125.一項隨機對照研究，納入47例慢性阻塞性肺疾病急性加重合并2型糖尿病患者隨機分成兩組，治療組(n=26):布地奈德2mg+異丙托溴銨500μg，一天兩次，霧化吸入；對照組(n=21)：生理鹽水4ml+異丙托溴銨500μg，一天兩次，霧化吸入，療程均為10天。主要觀察指標：霧化治療前后空腹血糖（FPG）、餐后2小時血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白（HbA1c）的變化。組內(nèi)比較P＞0.05組間比較P＞0.05組內(nèi)比較P＞0.05組間比較P＞0.05SinDD,etal.Lancet.2009Aug29;374(9691):712-9.肺炎相關不良事件布地奈德連續(xù)吸入治療12個月不增加慢性阻塞性肺疾病患者肺炎發(fā)生風險（數(shù)據(jù)經(jīng)年齡、性別、吸煙史、體重指數(shù)、FEV1%預計值校正）一項匯集7個有關吸入布地奈德的大型臨床研究數(shù)據(jù)（吸入布地奈德+/福莫特羅與安慰劑或單用福莫特羅相比）的Meta分析，共計7042例COPD穩(wěn)定期患者，進行至少6個月的隨訪。比較不同治療組在治療期間及治療結束15天以內(nèi)的的肺炎或嚴重不良反應的風險。與安慰劑或單用福莫特羅相比，霧化吸入布地奈德不增加慢性阻塞性肺疾病患者肺炎發(fā)生風險注：奧克斯都保在中國許可用于治療和預防可逆性氣道阻塞，具體請見產(chǎn)品說明書（詳細處方資料備索）。霧化吸入布地奈德對患者骨密度無明顯影響研究將37例老年慢性阻塞性肺疾病急性加重

患者分為觀察組21例和對照組16例，對照組予霧化吸入鹽酸氨溴索及特布卡林，觀察組在對照組基礎上加用霧化吸入布地奈德（2mg

bid，連用10天）。觀察治療前及治療10d后患者的骨密度并進行比較。蘇稼航,等.布地奈德短期霧化吸入對老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者糖代謝及骨密度的影響.新醫(yī)學,2011,42(12):815-816.骨密度（g/cm2）P>0.05P>0.05成人慢性氣道疾病霧化吸入治療專家共識.中國呼吸與危重監(jiān)護雜志.2012;11(2)：105-110.各種藥物在同一霧化器中配伍使用的相容性和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)布地奈德與SABA，SAMA混合霧化穩(wěn)定性佳SABA:短效β2受體激動劑SAMA:短效抗膽堿能藥物總結慢性阻塞性肺疾病患病率高1，急性加重的危害嚴重2GOLD指南推薦：單獨霧化布地奈德可替代口服激素治療急性加重3霧化吸入布地奈德可改善慢阻肺急性加重患者的肺功能、血氣分析、臨床癥狀等4-7霧化吸入布地奈德治療慢性阻塞性肺疾病急性加重安全性數(shù)據(jù)良好8-101.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治專家組.國際呼吸雜志.2014.34(1):1-11

2.AnzuetoA.EurRespirRev2010;19:116,113–1183.GOLD2015

4.YilmazelUcarE,etal.MedSciMonit,2014;20:513-5205.WangDD,etal.GuideofChinaMedicine.2013;11(7):26-27.

6.歐陽修河,etal.中國臨床醫(yī)學.2007;14(1):64-67.7.DEC.ForAllHealth.2013;7(12):3-4.

8.陳菁,etal.臨床內(nèi)科雜志.2009;26(2):124-125.9.SinDD,etal.Lancet.2009Aug29;374(9691):712-9.10.蘇稼航,等.布地奈德短期霧化吸入對老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者糖代謝及骨密度的影響.新醫(yī)學,2011,42(12):815-816.附錄COPD:chronicobstructivepulmonarydisease，慢性阻塞性肺疾病DALY：disabilityadjustedlifeyear，傷殘調(diào)整壽命年AECOPD：

acuteexacerbationofchronicobstructivepulmonarydisease，慢性阻塞性肺疾病急性加重GOLD：GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofChronicObstructivePulmonaryDiseas，慢性阻塞性肺疾病全球倡議

GOLD指南SGRQ:StGeorge’sRespiratoryQuestionnaire,SGRQ圣喬治呼吸問卷SABA：Ashort-actingbeta2-agonist，短效β2受體激動劑SAMA：Ashort-actinganticholinergicdrugs，短效抗膽堿能藥物普米克?令舒?簡明處方資料API【適應癥】

治療支氣管哮喘。

可替代或減少口服類固醇治療。

建議在其他方式給予類固醇治療不適合時應用吸入用布地奈德混懸液。

【用法用量】

使用方法詳見“如何使用普米克令舒？”吸入用布地奈德混懸液。

如果發(fā)生哮喘惡化，布地奈德每天用藥次數(shù)和(或)總量需要增加。

吸入用布地奈德混懸液應經(jīng)合適的霧化器給藥。根據(jù)不同的霧化器，病人實際吸入的劑量為標示量的40～60%。霧化時間和輸出藥量取決于流速、霧化器容積和藥液容量。對大多數(shù)霧化器，適當?shù)乃幰喝萘繛?～4毫升。

吸入用布地奈德混懸液在貯存中會發(fā)生一些沉積。如果在振蕩后，不能形成完全穩(wěn)定的懸浮，則應丟棄。

起始劑量、嚴重哮喘期或減少口服糖皮質(zhì)激素時的劑量：

成人：一次1～2mg，一天二次。兒童：一次0.5～1mg，一天二次