抗血管生成藥物在NSCLC的研究進(jìn)展-2

抗血管生成治療在非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展2肺癌為發(fā)病/死亡率第1癌種肺癌無(wú)論發(fā)病和死亡人數(shù)，高居所有癌癥之首全球5年存活率僅為5.8%CancerStatisticsinChina,2015,CACANCERJCLIN2016;66:115–132GLOBALCAN2012:EstimatedCancerIncidence,MotalityandPrevalenceWordwidein20122015年中國(guó)預(yù)計(jì)新增73.33萬(wàn)人，占惡性腫瘤的17.07%；

死亡61.02萬(wàn)人，占惡性腫瘤的21.68%；WHO數(shù)據(jù)，全球肺癌每年新增182萬(wàn)人，占惡性腫瘤的13%；每年死亡159萬(wàn)人，占惡性腫瘤的19.4%預(yù)計(jì)到2025年，中國(guó)肺癌患者將達(dá)到100萬(wàn)人，成為世界第一肺癌大國(guó)非小細(xì)胞肺癌85%肺癌分類Nature:vol513,2014；

3NSCLC是基因驅(qū)動(dòng)型腫瘤1.RuiWang,,YangZhang,,etal;

Oncotarget,Vol.6,No.33.20152.ScientificAdvancesinLungCancer2015.JournalofThoracicOncologyVol.11No.5:613-638歐美人群以腺癌為例：中國(guó)人群4晚期NSCLC治療現(xiàn)狀一線治療二線治療三線治療EGFR突變陽(yáng)性：EGFR-TKI靶向藥（吉非替尼/厄洛替尼/阿法替尼）ALK檢測(cè)陽(yáng)性：ALK-TKI靶向藥（克唑替尼）其它：含鉑雙藥化療±貝伐單抗EGFR突變陽(yáng)性：EGFR-TKI靶向藥（AZD9291）或化療ALK檢測(cè)陽(yáng)性：ALK-TKI靶向藥（色瑞替尼/Alectinib）或化療其它：?jiǎn)嗡幓?、尼達(dá)尼布/雷莫蘆單抗+多西他賽、免疫治療無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療（或沿用二線未用藥物，或參與臨床試驗(yàn)）5抗血管生成藥物在NSCLC的應(yīng)用人群藥物獲批時(shí)間研究設(shè)計(jì)試驗(yàn)結(jié)果一線貝伐單抗2006年10月2015年7月（中國(guó)）貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇

vs.

卡鉑+紫杉醇PFS:6.2月vs.4.5月；HR0.66(95%CI0.57–0.77);p<0.001OS:12.3月vs.

10.3月HR0.79(95%CI0.67–0.92);p=0.003一線（二線）恩度2005年9月中國(guó)恩度+長(zhǎng)春瑞濱+順鉑vs.長(zhǎng)春瑞濱+順鉑PFS:6.6(5.7)

月vs.3.7(3.2)月HR0.78(95%CI0.66–0.89);p<0·05OS：15.2(14.7)月vs.

9.8(10.0)月HR0.85;p＜0.05二線肺腺癌尼達(dá)尼布2014年9月歐盟尼達(dá)尼布+多西他賽vs.多西他賽PFS:

3.4月vs.2.7月HR0.79(95%CI0.68–0.92);p<0·0001OS：12.6月vs.

10.3月HR0.83;p=0.036二線雷莫蘆單抗2014年12月美國(guó)雷莫蘆單抗+多西他賽vs.多西他賽PFS:

4.5月vs.3.0月HR0.76(95%CI0·68–0·86);p=0.002OS：10.5月vs.

9.1月HR0.86(95%CI0·75?0·98);p=0·023三線治療6抗血管生成藥物在NSCLC的探索

大分子小分子恩度貝伐單抗雷莫蘆單抗尼達(dá)尼布索拉非尼舒尼替尼阿昔替尼樂(lè)伐替尼凡德他尼新輔助

輔助

一線

一線維持

二線聯(lián)用化療二線RET+二線后

RET+C非小細(xì)胞肺癌NCCN指南Version4.2016小細(xì)胞肺癌NCCN指南Version4.2016中華腫瘤雜志2015,37(1):67-78ASCO2016ESMO2016抗血管生成藥物在NSCLC的探索-2016人群藥物研究設(shè)計(jì)試驗(yàn)結(jié)果一線貝伐單抗貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇（±西妥昔單抗）vs.

卡鉑+紫杉醇（±西妥昔單抗）PFS:5.7月vs.4.0月HR0.61(0.54-0.68);p<0.0001OS:12.1月vs.8.5月HR0.72(0.64-0.81);p<0.0001二線三線非鱗癌貝伐單抗貝伐單抗+紫杉醇

vs.多西他賽PFS:5.4月vs.3.9月HR0.62(0.44-0.87);p=0.006OS：9.9月vs.

11.4月HR1.18(0.81-1.72);p=0.408抗血管生成藥物在NSCLC的探索-2016人群藥物分期研究設(shè)計(jì)樣本量試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表一線后凡德他尼II期單臂（RET突變Vs.全組）34/1536mPFS:4.7(月)ASCOESMO一線非鱗癌貝伐單抗III期貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇

Vs.ABP125*+卡鉑+紫杉醇642（階段性）RD**forORR:-2.90%ESMO非鱗癌貝伐單抗II期單臂：S-1+順鉑+貝伐（貝伐維持）39mPFS：7.3（月）ESMO一線EGFR貝伐單抗III期貝伐單抗+厄洛替尼Vs.厄洛替尼214在研（設(shè)計(jì)）ESMO腺癌RET+樂(lè)伐替尼II期單藥、單臂25ORR:16%ESMO*ABP125:Bevacizumab生物類似物**RDforORR:RiskdifferenceoftheORR，本研究中，RDforORR的負(fù)值意味著ABP125的療效劣于貝伐單抗

9抗血管生成藥物在NSCLC的探索-2016人群藥物分期研究設(shè)計(jì)樣本量試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表二線貝伐單抗II期單臂：貝伐+S-128mPFS3.2（月）CancChemothPhar二線貝伐單抗II期貝伐+多西他賽Vs.多西他賽100mPFS4.4Vs.3.4(月)Cancer一線貝伐單抗III期貝伐+厄洛替尼Vs.厄洛替尼200在研ClinLungCancer一線貝伐單抗IV期單臂：含鉑/不含鉑+貝伐314mPFS:7.7(月)CancChemothPhar一線貝伐單抗II期單臂：貝伐+卡鉑+紫杉醇30mPFS:8.2(月)LungCancer二、三線雷莫蘆單抗II期雷莫蘆+多西他賽Vs.多西他賽160mPFS:5.22Vs.4.21(月)LungCancer二線/亞組雷莫蘆單抗III期雷莫蘆+多西他賽Vs.多西他賽43/1253mPFS:4.88Vs.2.79(月)CancerResTreat二、三線索拉非尼II期單臂：索拉非尼+厄洛替尼46mPFS:4.7(月)LungCancer10目錄01抗血管生成藥物在RET+的研究進(jìn)展02抗血管生成藥物在聯(lián)合EGFR-TKI的研究進(jìn)展03抗血管生成藥物在聯(lián)合化療的研究進(jìn)展貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.一項(xiàng)比較卡鉑/紫杉醇/貝伐珠單抗(或卡鉑/紫杉醇)聯(lián)合或不聯(lián)合西妥昔單抗用于晚期非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)III期研究：SWOGS0819研究聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗的結(jié)果OutcomesforPatientsTreatedwithorwithoutBevacizumabonSWOGS0819:ARandomized,PhaseIIIStudyComparingCarboplatin/PaclitaxelorCarboplatin/Paclitaxel/BevacizumabwithorwithoutConcurrentCetaximabinPatientswithAdvancedNon-SmallCellLungCancer(NSCLC).S0819是一個(gè)III期臨床研究，主要考查含鉑雙藥化療聯(lián)合EGFR單克隆抗體西妥昔單抗治療晚期NSCLC；研究者假設(shè)基于是否接受貝伐珠單抗治療的不同情況,患者在S0819研究中將會(huì)有不同治療結(jié)果貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.原研究設(shè)計(jì)晚期NSCLC患者N=1313一線、可獲得腫瘤組織R紫杉醇卡鉑±貝伐珠單抗紫杉醇卡鉑西妥昔單抗±貝伐珠單抗貝伐珠單抗維持西妥昔單抗+貝伐珠單抗維持共同主要研究終點(diǎn)：OSPFS分層因素：是否接受貝伐珠單抗治療吸煙狀態(tài)：目前/既往/從不分期：M1avsM1b貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.現(xiàn)研究分層共同主要研究終點(diǎn)：OSPFS晚期NSCLC患者N=1313一線、可獲得腫瘤組織紫杉醇卡鉑貝伐珠單抗（n=554）紫杉醇卡鉑（n=759）西妥昔單抗±西妥昔單抗±貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.貝伐珠單抗排除標(biāo)準(zhǔn)：≥50%鱗狀細(xì)胞癌；咯血（＞1/2茶匙）；中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移（直到2013年6月被修改）；未愈合的傷口、瘺管、骨折、胃腸道穿孔或膿腫；抗凝治療，凝血功能障礙，血小板抑制劑或INR＞1.5；貝伐珠單抗也可以由患者或研究者決定不予使用進(jìn)行亞組分析比較基線特征和治療結(jié)果：使用貝伐珠單抗（BI）vs未使用貝伐珠單抗（BE）肺空洞性病變；出血體質(zhì)或凝血功能障礙；貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.未接受貝伐珠單抗治療的原因（n=759）BE-Inappropriate（由研究方案決定的BE組）572（75.4%）≥50%鱗狀細(xì)胞癌337（44.4%）凝血功能障礙，抗凝治療，血小板功能抑制206（27.1%）中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移（2013-7-1之前）105（13.8%）空洞性肺病變102（13.4%）咯血史（大于1/2茶匙）81（10.7%）未愈合的傷口，瘺管，骨折，胃腸道穿孔或膿腫14（1.8%）包含一種以上的上述因素183（24.1%）BE-Choice（患者或研究者選擇的BE組）143（18.8%）BE原因未知（除外BE-Inappropriate和BE-Choice）44（5.8%）貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇ThomasJ,etal.ASCO2016Abstract9082.N事件中位PFS,月95%CIBE7597394.03.6-4.2BI5545525.75.5-6.0OSN事件中位OS,月95%CIBE7596558.58.1-9.1BI55443912.111.2-13.280%100%40%20%PFSHR=0.61(0.54-0.68)P<0.000180%100%60%40%20%0%01224364860時(shí)間(月)PFS(%)60%HR=0.72(0.64-0.81)P<0.00010%01224364860時(shí)間(月)OS(%)研究結(jié)果研究結(jié)論：S0819研究中，使用貝伐珠單抗的晚期NSCLC患者相較于未使用者會(huì)有更好的生存獲益，此結(jié)果和ECOG4599一致腺癌、IV期、PS：0-2主要研究終點(diǎn)：未接受胸腔固定術(shù)的患者治療8周時(shí)的MPE控制率次要研究終點(diǎn)：PFS、ORR、DCR貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇——日本人群研究設(shè)計(jì)：?jiǎn)伪?、II期、多中心晚期、一線NSCLC患者伴惡性胸腔積液（MPE）N=30紫杉醇卡鉑貝伐珠單抗PD、死亡或SAE不可耐受UsuiK,etal.LungCancer.2016Sep;99:131-6.貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇——日本人群UsuiK,etal.LungCancer.2016Sep;99:131-6.Progression-freesurvivalandoverallsurvival:Progression-free(A)andoverall(B)survivalinthestudypopulation.研究結(jié)論：貝伐單抗聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC伴惡性胸腔積液患者有較好的生存獲益OSPFSBEYOND研究mPFS=9.2（月）mOS=24.3（月）ECOG4599研究mPFS=6.2（月）mOS=12.3（月）貝伐單抗+紫杉醇Vs.多西他賽背景1：二線化療治療NSCLC療效有限：ORR10-14%；PFS2-3個(gè)月[1]；背景2：在體外研究中，紫杉醇和貝伐單抗顯示出協(xié)同的效應(yīng)[2]；背景3：在乳腺癌和卵巢癌中，紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗改善了ORR和PFS[3]；背景4：在非鱗非小細(xì)胞肺癌（NSq-NSCLC）中一線紫杉醇+卡鉑聯(lián)合貝伐單抗改善了PFS和OS[4]回顧性分析提示，每周紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗（wPB）一線外治療有抗腫瘤活性(確證的ORR為15%)[5][1]Shakedetal.CancerCell2008[2]Milleretal.NEnglJMed2007[3]Povedaetal.JClinOncol2015[4]Sandleretal.NEnglJMed2006[5]Habbetal.LungCancer2013每周紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)比多西他賽二、三線治療晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌NSCLC：III期研究IFCT-1103ULTIMATE結(jié)果Weeklypaclitaxelplusbevacizumabversusdocetaxelassecondorthird-linetreatmentinadvancednon-squamousnon-smallcelllungcancer(NSCLC):ResultsfromthephaseIIIstudyIFCT-1103ULTIMATE.AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.主要終點(diǎn)：PFS(每8周評(píng)估一次)次要終點(diǎn)：ORROS交叉至對(duì)方組的患者的PFS安全性QOL（LCSS）貝伐單抗+紫杉醇Vs.多西他賽晚期NSq-NSCLC(n=166)分層因素中心PS(0-1VS.2)既往治療線(1vs.2)既往貝伐珠單抗暴露(是vs.否)R2:1多西他賽75mg/m2q3w直至PD或毒性不可耐受(n=55)紫杉醇90mg/m2d1,d8,d15貝伐珠單抗10mg/kgd1,d15q4w直至PD或毒性不可耐受(n=111)AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.研究

設(shè)計(jì)入組標(biāo)準(zhǔn)年齡>18歲，PS0-2非鱗病理既往≤2線治療進(jìn)展后既往接受含鉑化療及培美曲塞化療后允許既往接受過(guò)貝伐珠單抗排除標(biāo)準(zhǔn)既往接受過(guò)紫杉類化療有癥狀腦轉(zhuǎn)移有咳血史、大血管浸潤(rùn)一線居多男性72%中位年齡59.7(18.6-81.8)吸煙者90%PS0-1:91%一線→二線貝伐單抗+紫杉醇Vs.多西他賽AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.PR,%5.522.5SD,%52.749.5CR,%00DOCN=55wPBN=109P值DCR,%58.272ORR.%5.522.50.006[95%CI][0.0%-11.5%][14.8%-30.3%]PD,%34.518.9未完成/未評(píng)估,%7.39.08周緩解率統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)中位PFS有1.5個(gè)月的提高（從2.5個(gè)月到4個(gè)月）入組時(shí)間2年，隨訪時(shí)間1年貝伐單抗+紫杉醇Vs.多西他賽AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.安全性中性粒下降31(56.4%)50(45.9%)0.2125(45.5%)21(19.3%)<0.001粒細(xì)胞下降性發(fā)熱4(7.3%)1(0.9%)0.024(7.3%)1(0.9%)0.02血液毒性42(76.4%)80(73.4%)0.6828(50.9%)22(20.2%)<0.001DOCN=55wPBN=109P值血小板下降13(23.6%)13(11.9%)0.0500NA貧血33(60.0%)62(56.9%)0.714(7.3%)2(1.8%)0.08DOCN=55wPBN=109P值任何級(jí)別3-4級(jí)貝伐單抗+紫杉醇Vs.多西他賽AlexisB,etal.ASCO2016Abstract9005.安全性脫發(fā)19(34.5%)32(29.4%)0.512(3.6%)00.05神經(jīng)病變15(27.3%)54(49.5%)0.00709(8.3%)0.03乏力27(49.1%)62(56.9%)0.343(5.5%)9(8.3%)0.52DOCN=55wPBN=109P值便秘021(19.3%)<0.00100NA栓塞事件08(7.3%)0.0405(4.6%)0.11DOCN=55wPBN=109P值任何級(jí)別3-4級(jí)惡心12(21.8%)24(22.0%)0.9801(0.9%)0.48腹瀉12(21.8%22(20.2%)0.8100NA口炎5(9.1%)19(17.4%)0.1601(0.9%)0.48嘔吐6(10.9%)15(13.8%)0.6001(0.9%)0.48食欲下降11(20.0%)25(22.9%)0.671(1.8%)2(1.8%)1出血

1(1.8%)49(45.0%)<0.00101(0.9%)0.48高血壓022(20.2%)<0.00108(7.3%)0.04蛋白尿022(20.2%)<0.00100NA腎功能衰竭7(12.7%)12(11.0%)0.7500