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文檔簡介
抗原與抗原識別的細胞分子基礎(chǔ)INSTITUTEFORIMMUNOBIOLOGYDEPARTMENTOFIMMUNOLOGY高波
2014-09-29gaobo@一、抗原的概念二、抗原的異物性與特異性三、影響抗原誘導免疫應(yīng)答的因素四、抗原的種類五、非特異性免疫刺激劑六、抗原識別的細胞分子基礎(chǔ)Contents一、抗原和與抗原相關(guān)的幾個基本概念能夠通過與TCR或者BCR特異結(jié)合而激活T或者B淋巴細胞、誘導正性或負性免疫應(yīng)答的物質(zhì)稱為抗原。正性應(yīng)答導致抗體或/和效應(yīng)T細胞的產(chǎn)生,而負性反應(yīng)則引起抗原特異性的無反應(yīng)狀態(tài)(antigen-specificnon-reactivity)
,即免疫耐受(tolerance)
。1.抗原(Antigen)(2)免疫原性(immunogenicity)Immunogenicityistheabilitytoinduceahumoraland/orcellmediatedimmuneresponse,includinginduceproductionofantibodyandeffectorlymphocytes.能夠刺激機體產(chǎn)生免疫應(yīng)答,包括誘導產(chǎn)生抗體及效應(yīng)淋巴細胞?;罨腂細胞抗體活化的T殺傷細胞(3)反應(yīng)原性(immunoreactivity)
抗原性(antigenicity)Antigenicityistheabilitytocombinespecificallywiththefinalproductsoftheaboveresponses(I.e.,antibodyand/orcell-surfacereceptors).能與抗體或效應(yīng)T淋巴細胞特異性結(jié)合的能力。
不能誘導免疫應(yīng)答,但可與特異性免疫反應(yīng)的產(chǎn)物發(fā)生反應(yīng)的物質(zhì)。(只具有與抗體結(jié)合的能力,而單獨不能誘導抗體產(chǎn)生的物質(zhì))。
能夠使半抗原成為具有免疫原性(可誘導免疫應(yīng)答)的物質(zhì)稱為載體。4.半抗原(Hapten)5.載體(carrier):半抗原(Hapten)
具有反應(yīng)原性(antigenicity),沒有免疫原性(immunogenicity)的小分子物質(zhì)。小分子免疫應(yīng)答(immuneresponse)+載體carrier半抗原+載體=完全抗原載體(carrier):賦予半抗原免疫原性的大分子物質(zhì)。隨著近年對固有免疫認識的深入,特別是對PAMP和DAMP等在固有免疫應(yīng)答中的作用和機制的了解,抗原傳統(tǒng)性定義的適用性受到了挑戰(zhàn)。固有免疫是否由抗原起動或激發(fā)?,F(xiàn)已證實,固有免疫應(yīng)答中存在分子識別,固有免疫的啟動和激發(fā)是由固有免疫識別受體對PAMP、DAMP等識別的結(jié)果。PAMP、DAMP等可啟動和激發(fā)以炎癥反應(yīng)為主的免疫應(yīng)答,并清除病原體和凋亡細胞,但卻并不一定與應(yīng)答產(chǎn)物特異性結(jié)合。因此,PAMP、DAMP等這類固有免疫的啟動物和激發(fā)者并不符合傳統(tǒng)抗原的內(nèi)涵,難以被定義為傳統(tǒng)概念上的抗原。挑戰(zhàn)之一是:適應(yīng)性免疫應(yīng)答是在固有免疫應(yīng)答的基礎(chǔ)上產(chǎn)生,如果固有免疫的啟動和激發(fā)物質(zhì)不能稱之為抗原的話,那么這是否動搖了有關(guān)適應(yīng)性免疫中抗原定義的基礎(chǔ)?挑戰(zhàn)之二是:
免疫(Immunity)固有免疫(Innateimmunity)適應(yīng)性免疫(Adaptiveimmunity)
免疫原(Immunogen)--啟動免疫應(yīng)答的物質(zhì)
抗原(antigen,Ag)--啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答的物質(zhì)
固有免疫原(Innagen,Ing)--啟動固有免疫應(yīng)答的物質(zhì)抗原的概念和延伸ImmunogenInnagen(INg)/InnateMolecularPattern(IMP)Antigen(Ag)PAMPDAMPOthers?ImmunogenicityReactigenicity熊思東.道亦道,非故道----試論固有免疫中的抗原和免疫原的定義.現(xiàn)代免疫學,2007,27(6):441-443抗原的概念和延伸免疫原的特點固有免疫原抗原不限于特定類別的成分或單一分子啟動、誘導固有免疫應(yīng)答免疫原性、免疫反應(yīng)性分離免疫原性、免疫反應(yīng)性一致啟動、誘導適應(yīng)性免疫應(yīng)答以表位為識別基礎(chǔ)就免疫應(yīng)答始動因素而言熊思東.道亦道,非故道----試論固有免疫中的抗原和免疫原的定義.現(xiàn)代免疫學,2007,27(6):441-443Ag啟動、激發(fā)以特異性CTL和Ab為主的免疫應(yīng)答,清除病原體和靶細胞產(chǎn)生致敏的淋巴T細胞和Ab適應(yīng)性免疫識別的效應(yīng)適應(yīng)性免疫識別的效應(yīng)
固有免疫識別的效應(yīng) 產(chǎn)生活性氧、活性氮、抗菌肽 細胞因子、粘附分子、急性期蛋白 共刺激分子(B7.1、B7.2)
PAMP、DAMP啟動、激發(fā)以炎癥反應(yīng)為主的免疫應(yīng)答,清除病原體和凋亡細胞固有免疫識別的效應(yīng)自體不存在、改變的自我、胚胎期免疫系統(tǒng)未接觸。決定抗原的免疫原性。異物性是免疫原的核心。非己物為異物。抗原與機體之間的親緣關(guān)系越遠,組織結(jié)構(gòu)的差異越大,免疫原性越強。二、抗原的基本特性(異物性與特異性)異物性(Foreignness)人雞猴猴抗體+人RBC抗體+雞RBC+++++親源關(guān)系與免疫排斥反應(yīng)**各種病原體、動物蛋白**自身成分在胚胎期末未與免疫活性細胞接觸過的物質(zhì)(精子、眼內(nèi)容物等,又稱為隱蔽性抗原)**同種異體(ABO血型、HLA分子等)異物性(Foreignness)為什么是異物?免疫系統(tǒng)個體發(fā)育過程,對“自己”物質(zhì)產(chǎn)生耐受,不能識別,而對“非己”物質(zhì)能夠識別。
異物性的意義—排異AgT,B細胞特異性免疫應(yīng)答效應(yīng)物Ag抗原被排除抗原只和自己相應(yīng)的抗體和致敏淋巴細胞相結(jié)合這一特性,稱為抗原的特異性(
Specificity
)。特異性(Specificity)意義--是免疫學診斷與防治的理論依據(jù)
(1)兩對半:檢測HBV(2)接種牛痘:消滅天花決定抗原特異性的物質(zhì)基礎(chǔ)特異性(Specificity)表位分子中決定抗原特異性的特殊化學基團,稱為抗原表位。它是TCR/BCR及抗體特異性結(jié)合的基本單位,通常由5~17個氨基酸或5~7個多糖殘基或核苷酸組成。1)抗原表位(epitope)的概念表位,抗原決定簇EpitopeorAntigenicDeterminant:抗原與特異性免疫反應(yīng)產(chǎn)物結(jié)合的最小單位。antigenantigenantigen。
2)抗原表位的類型順序表位(線性表位)構(gòu)象表位(非線性表位)T細胞表位B細胞表位表位的結(jié)構(gòu)特點T/B識別表位的區(qū)別構(gòu)象表位(conformationalepitope
)序列上不連續(xù)的多肽或多糖,有空間構(gòu)象形成的決定基,又叫非線性表位(non-linearepitope
),見于BCR或抗體識別的決定基,一般位于分子的表面。順序表位(sequentialepitope)一段序列相連續(xù)的氨基酸片段,又叫線性表位(linearepitope
),多位于抗原分子的內(nèi)部,主要是T細胞決定基。T細胞表位和B細胞表位
在免疫應(yīng)答中,TCR和BCR所識別的抗原表位不同,分別稱為T細胞表位和B細胞表位。(1)人胰高血糖素免疫小鼠123456789101112131415161718NH31920212223242526272829COOH(2)產(chǎn)生特異性抗體和T效應(yīng)細胞抗體:針對N端1~17氨基酸殘基T效應(yīng)細胞:針對C端18~29氨基酸殘基沒有發(fā)現(xiàn)一個表位同時被T細胞和B細胞識別。*B細胞表位是天然的,*位于分子的表面或轉(zhuǎn)折處*為構(gòu)象決定基或順序決定基*是抗原分子的三級結(jié)構(gòu)COOH123456789101112131415161718NH31920212223242526272829*T細胞表位是抗原提呈細胞加工提呈的抗原肽*呈線性排列**位于抗原分子的表面抗原
抗體CDR3表位B細胞表位
抗原中被BCR和抗體分子所識別的部位稱為B細胞表位(Bcellepitope)。**抗原表面能夠與抗體結(jié)合的最小單位**具有構(gòu)象依賴性(抗原表位與抗體分子的抗原結(jié)合部位在形狀上互補才能保證抗原與抗體的緊密結(jié)合。)(1)B細胞表位(Bcellepitope)(2)T細胞表位
蛋白質(zhì)分子中被MHC分子遞呈并被TCR識別的肽段稱為T細胞表位(Tcellepitope
)。TCRMHCHIVpeptideEp1Ep2Ep3T細胞表位(TCellepitope)能夠與MHC并被TCR識別的肽段與蛋白質(zhì)分子構(gòu)象無關(guān)與肽段在蛋白質(zhì)分子中的位置無關(guān)主要決定于肽段的氨基酸序列與宿主表達的MHC分子有關(guān)T細胞和B細胞抗原表位的特性比較T細胞表位B細胞表位表位受體TCRBCRMHC分子必需無需表位性質(zhì)主要是線性短肽天然的多肽、多糖、脂多糖、有機化合物表位的大小8~12個氨基酸(CD8+T細胞)5~15個氨基酸、5~7個單糖
12~17個氨基酸(CD4+T細胞)或5~7個核苷酸表位類型線性表位構(gòu)象表位;線性表位表位位置抗原分子任意部位抗原分子表面3)影響抗原特異性的因素抗原表位的性質(zhì)抗原表位的數(shù)目抗原表位的空間構(gòu)象4)表位-載體作用
在人工抗原中,半抗原為簡單的有機化學分子,半抗原與蛋白質(zhì)載體偶聯(lián)后,可誘導出抗半抗原抗體。半抗原(Hapten)
+載體carrier5)共同抗原與交叉反應(yīng)
天然抗原表面常帶有多種抗原決定基,每一種B細胞決定基都可引起一種特異性抗體產(chǎn)生。因此復雜抗原能使機體產(chǎn)生多種抗體。因而在兩種不同的抗原之間可以存在有相同或相似的抗原決定基,稱為共同抗原(commonantigen)。
抗體對具有相同或相似決定基的不同抗原的反應(yīng),稱為交叉反應(yīng)(cross-reaction)。牛痘疫苗VACCINE天花病毒Bm細胞鏈球菌M蛋白ABAC人心肌/腎小球基底膜細胞共同抗原表位
風濕性心臟病發(fā)病機制心肌細胞鏈球菌
風濕性心臟病發(fā)病機制抗體交叉反應(yīng)MφNK1、抗原的理化特性化學性質(zhì)、分子量、結(jié)構(gòu)復雜性、分子構(gòu)象、易接近性、物理狀態(tài)2、宿主因素:遺傳、年齡、性別、健康狀態(tài)3、免疫方法:劑量、途徑、次數(shù)、佐劑三、影響抗原免疫應(yīng)答的因素
糖蛋白、脂蛋白、多糖、脂多糖
活化的淋巴細胞中的DNA,染色體、組蛋白自身抗DNA、組蛋白抗體抗核抗體自身免疫病1、抗原的理化特性(1)化學性質(zhì)蛋白質(zhì)抗原多糖和脂類抗原應(yīng)答類型細胞免疫、體液免疫體液免疫抗體類型IgM、IgG和IgA等IgM和少量IgG親和力高親和力低親和力免疫記憶形成不形成免疫耐受的誘導不易易1、抗原的理化特性(1)化學性質(zhì)(2)分子量大小>10kD>100kD<10kD免疫原(Immunogens)強免疫原(Strongimmunogens)弱免疫原(Poorimmunogens)分子量大抗原決定基多抗原分子結(jié)構(gòu)復雜不易被降解持續(xù)刺激免疫細胞高免疫反應(yīng)1、抗原的理化特性明膠分子(分子量>100kD
)直鏈氨基酸加苯環(huán)氨基酸(2%酪氨酸)(免疫原性很弱)(免疫原性大大增強)1、抗原的理化特性(3)結(jié)構(gòu)的復雜性(4)分子構(gòu)象某些抗原分子在天然狀態(tài)下可誘生特異性抗體,但經(jīng)變性改變構(gòu)象后,失去誘生同樣抗體的能力。1、抗原的理化特性(5)易接近性抗原性+++
酪氨酸多聚丙氨酸谷氨酸多聚賴氨酸+++1、抗原的理化特性(6)物理狀態(tài)1、抗原的理化特性聚合狀態(tài)>單體顆粒性抗原>可溶性抗原(2)宿主的遺傳特性機體對抗原的應(yīng)答是受免疫應(yīng)答基因(主要是MHC)控制的。因個體遺傳基因的不同,人群中對同一抗原可有高、中、低不同程度的應(yīng)答。(3)年齡、性別、健康狀態(tài)青壯年強于幼年和老年雌性比雄性動物抗體生成高感染、免疫抑制劑的應(yīng)用2、宿主因素3、免疫方法劑量:適中途徑:皮內(nèi)>
皮下>
腹腔注射和靜脈注射
>
口服(耐受)次數(shù):合適免疫佐劑:選擇---弗氏佐劑:IgG
明礬佐劑:IgE1、根據(jù)產(chǎn)生抗體時需否Th細胞參與而分類**胸腺依賴抗原(thymusdependentantigen,TD-Ag)**胸腺非依賴抗原(thymusindependentantigen,TI-Ag)TD和TI抗原均是完全抗原四、抗原的種類(1)、胸腺依賴抗原(thymusdependentantigen,TD-Ag)T-dependentAntigens
–TD抗原在沒有Th細胞的幫助下,不能直接刺激B細胞產(chǎn)生抗體。蛋白質(zhì)分子為T-dependentantigens.在結(jié)構(gòu)上(Structurally),這些抗原的特征為有許多不同的抗原決定基(manydifferentantigenicdeterminants),但拷貝數(shù)很少(afewcopiesasillustratedintheFigure)(2)、胸腺非依賴抗原(thymusindependentantigen,TI-Ag)T-independentAntigens
-T-independentantigensareantigenswhichcandirectlystimulatetheBcellstoproduceantibodywithouttherequirementforTcellhelpIngeneral,polysaccharidesareT-independentantigens.Theresponsestotheseantigensdifferfromtheresponsestootherantigens.
胸腺非依賴抗原能直接刺激B細胞產(chǎn)生抗體,而無需T細胞的幫助。一般來說,多糖為TI抗原。TI抗原所刺激產(chǎn)生的免疫反應(yīng)不同于其它抗原產(chǎn)生的反應(yīng)。1.Polymericstructure(多聚體樣結(jié)構(gòu))-Theseantigensarecharacterizedbythesameantigenicdeterminant
repeatedmanytimes(相同的抗原決定基重復多次)asillustratedinFigure
.
TI抗原的特征
PropertiesofT-independentantigens革蘭氏陰性細菌胞壁結(jié)構(gòu)細菌脂多糖(LPS)的分子結(jié)構(gòu)脂蛋白膜蛋白LPS外膜胞膜膜間質(zhì)n脂A核磷脂多糖多糖重復單位Resistancetodegradation(降解)-T-independentantigensaregenerallymoreresistanttodegradationandthustheypersistforlongerperiodsoftimeandcontinuetostimulatetheimmunesystem.TD抗原TI抗原化學性質(zhì)蛋白質(zhì)脂多糖等抗原表位T、B表位重復B表位T細胞輔助必需無需免疫應(yīng)答體液、細胞免疫體液免疫抗體類型多種IgM免疫記憶有無TD-Ag與TI-Ag的特性比較2、根據(jù)抗原與機體的親緣關(guān)系而分類(1)異種抗原(xenogenicAg):微生物治療用動物免疫血清:馬血清抗毒素馬血清抗毒素的兩重性:1、特異性抗體----中和毒素2、異種抗原,可刺激機體產(chǎn)生抗馬血清抗體。來自另一物種的抗原稱為異種抗原。類毒素毒素馬血清抗毒素超敏反應(yīng)抗體抗原(2)同種異型抗原(allogenicAg):人類同種異型:血型(紅細胞)抗原組織相容性抗原(人主要為HLA)血型:
ABO系統(tǒng)和RhABOAB抗原抗體AB-A,B抗B抗A抗A,抗B-血型在同一種屬不同個體之間所存在的抗原。RBC+RBC補體RBCRBCA型A抗原B型抗A抗體抗A抗體在正常情況下,機體對自身組織細胞不會產(chǎn)生免疫應(yīng)答,即自身耐受。但在感染、外傷、服用某些藥物等影響下,使隔離抗原釋放,或改變和修飾了自身組織的抗原結(jié)構(gòu),誘發(fā)對自身抗原的應(yīng)答。RBC自身免疫性溶血性貧血藥物RBC自身抗體
RBC抗原抗體復合物激活補體紅細胞膜C9C8C5b67(3)自身抗原(autoantigen):又稱Forssam抗原,是指一類與種屬無關(guān)的存在于人、動物、植物和微生物之間的共同抗原。乙型溶血性鏈球菌細胞壁C抗原
M抗原鏈球菌感染急性腎小球腎炎大腸桿菌O14型脂多糖結(jié)腸粘膜潰瘍性結(jié)腸炎心瓣膜的糖蛋白心肌成分風濕熱A族鏈球菌腎小球基底膜(4)異嗜性抗原(hetorophilicantigen):(5)獨特型抗原(idiaotypeantigen)TCR、BCR或IgV區(qū)所具有的獨特的氨基酸序列和空間構(gòu)型結(jié)構(gòu),可誘導抗獨特型抗體的產(chǎn)生。內(nèi)源性抗原(endogenousantigen)
病毒蛋白、腫瘤抗原等外源性抗原(exogenousantigen)來源于細胞外的抗原3、根據(jù)抗原是否在抗原提呈細胞內(nèi)合成分類四、其他分類產(chǎn)生方式物理性狀化學性質(zhì)誘導不同的免疫應(yīng)答天然抗原、人工抗原顆粒性抗原、可溶性抗原蛋白質(zhì)抗原、多糖抗原、多肽抗原移植抗原、腫瘤抗原、變應(yīng)原、過敏原、耐受原等五、非特異性免疫刺激劑超抗原佐劑絲裂原超抗原(SUPERANTIGENS)
免疫系統(tǒng)在進行TD抗原反應(yīng)時,大多數(shù)的抗原只能被少數(shù)T細胞克隆(1in104-105)識別、并激活免疫反應(yīng)。然而,有一些抗原可多克隆地激活T細胞(upto25%),這種抗原稱為超抗原(superantigens
)。超抗原
——少量抗原分子能激活
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