抗腫瘤藥物療效評估標準的變遷

新時代下腫瘤藥物療效評估標準的變遷

方勇浙江大學醫(yī)學院附屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤內(nèi)科1多年來全球科研工作者致力于尋找更為有效的藥物或方案以提高腫瘤療效客觀評價腫瘤治療的療效顯得尤為重要在抗腫瘤新藥的臨床試驗中更是如此實體瘤療效評估標準的發(fā)展需要治療后的評價標準19801981-WHOcriteria1990200020101994-RECICL2000-EASLcriteria2004-RECICLrevised2008-AASLD/JNCIcriteria2009-modifiedRECIST2009-RECIST(revised)2000-RECIST2007-Choicritera(GIST)2009-RECIST1.1實體瘤療效評估標準的演變實體瘤指南肝癌指南

2000年美國NCI等正式發(fā)表RECIST標準：采用單徑測量代替雙徑測量保留WHO標準中的CR、PR、SD、PD概念相比WHO標準，更精確、簡便、重復性好，同時增加了治療機會，進行全面

評估，并引進了影像學新概念RECIST標準

以腫瘤大小的變化作為判斷療效的標準特點療效不足測量腫瘤最大長徑CR:所有目標病灶消失PR:基線病灶長徑總和縮

小≥30%SD:縮小未達PR或增加未

到PDPD:病灶長徑總和增加

≥20%或出現(xiàn)新病灶1.當腫瘤形態(tài)不規(guī)則或瘤體在治療后發(fā)生不均勻性退縮時,是否還適用未知2.PET-CT評價淋巴瘤等腫瘤療效評價時RECIST未涉及3.以穩(wěn)定腫瘤細胞為主要目的的分子靶向藥物，RECIST并不完全適用外科治療放療免疫治療化療目前的腫瘤治療方案抗血管生成藥物治療TKI靶向治療介入栓塞治療射頻消融治療然而，新的治療帶來新的評價需求抗血管生成藥物治療、TKI等小分子靶向藥物的臨床應用提出了新的評價需求經(jīng)血管介入栓塞治療、放射治療、消融治療等局部治療療效評估的困惑需要新的評價標準：更準確、全面、客觀主要內(nèi)容抗血管生成藥物與抗細胞增殖藥物不同的作用機制和療效評估免疫治療及療效評估分子靶向藥物治療及療效評估介入栓塞治療及射頻消融治療療效評估持續(xù)血管生成是腫瘤發(fā)生的前提，浸潤及轉(zhuǎn)移的關鍵HanahanD,etal.Cell,

2011;144(5):646-7;Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology

持續(xù)的VEGF高表達導致新生血管生成，貫穿腫瘤生長始終VEGFVEGF

bFGF

TGFb-1VEGF

bFGF

TGFb-1

PIGFVEGF

bFGF

TGFb-1

PIGF

PD-ECGFVEGF

bFGF

TGFb-1

PIGF

PD-ECGF

Pleiotrophin抗血管生成治療作用于腫瘤微環(huán)境，與抗細胞增殖藥物有不同的機制受體酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)(瑞格非尼,舒尼替尼,索拉非尼,帕唑帕尼，凡德他尼,阿帕替尼法米替尼)抗VEGFRMAbs

(雷莫蘆單抗)信號傳導RRKKVEGF抗VEGFMAbs(貝伐珠單抗)可溶性受體(VEGFTrap,阿柏西普)

VEGFRVEGFModifiedfromTabernero,Jetal.AnnOncol2005；JainRK.JClinOncol2013;31:2205-2218;CiardielloF.andTortoraG.NEJM2008;358:1160-74EGFRRASRAFMEKMAPKAktPI3K細胞增殖細胞存活增長因子療效表現(xiàn)：作用于腫瘤微環(huán)境vs直接作用于腫瘤細胞抗細胞增殖腫瘤直徑縮小抗血管生成除了直徑變化，還有密度減低FaivreS,etal.NatureReviewDrugDiscovery2007;6:734-745.現(xiàn)有RECIST評價標準：僅評價腫瘤直徑，缺乏腫瘤密度的評價療效RECIST評價指標腫瘤最大徑用常規(guī)方法測量

20mm；螺旋CT測量10mmCR所有靶病變完全消失PR靶病變最大徑之和縮小

30%SD變化處于部分緩解和進展之間PD靶病變最大徑之和增大

20%或出現(xiàn)新病灶RECIST1.0標準RECIST1.1標準測量病灶的數(shù)目每個器官最多5個，總數(shù)不超過10個每個器官最多2個靶病灶，總數(shù)不超過5個淋巴結(jié)未指定靶病灶短徑>15mm，良性病灶<10mm病灶緩解定義CR淋巴未指定

PD長徑的總和增大〉20%；出現(xiàn)新病灶CR淋巴結(jié)短徑必須<10mm

PD長徑的總和增大〉20%；出現(xiàn)新病灶；絕對值增加〉5mm非靶病灶緩解定義明顯的進展=PD明顯的進展代表總體疾病狀態(tài)，并不指單一病灶影像學評估：RECIST

ResponseEvaluationCriteriaInSolidTumors腫瘤退縮表現(xiàn)：數(shù)目減少、大小變小JCO對AVF2107的亞組分析顯示：即便是SD或PD患者，貝伐珠單抗仍可獲得生存獲益GrotheyA,etal.JClinOncol,2008;26(2):183-189.客觀緩解（OR）無法預測患者對于貝伐珠單抗顯著的生存獲益無應答者(nonresponders)：SD或PD或無法評估的患者HR=0.63P=0.0001HR=0.76P=0.0188瑞格非尼治療CRC出現(xiàn)空洞患者的預后45301509.1200.038.7P<0.01安慰劑(n=33)瑞戈非尼(n=75)伴有空洞性肺轉(zhuǎn)移的患者(%)第8周基線基線時與第8周肺轉(zhuǎn)移灶發(fā)生空洞的情況(根據(jù)治療組：瑞戈非尼vs安慰劑)瑞戈非尼治療組可評估患者(n=73)第8周的影像學療效(根據(jù)空洞的發(fā)生/增加)806040020P=0.01529.660.9第8周伴有PD的患者(%)治療后有空洞的患者治療后無空洞的患者基線時(A)與第8周(B)CT結(jié)果比較:接受瑞戈非尼治療的2例患者在第8周出現(xiàn)空洞性肺轉(zhuǎn)移(紅色箭頭代表伴有空洞發(fā)生/增加)2015ESMOCT形態(tài)學：結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的評價標準探索貝伐珠單抗聯(lián)合化療特異的影像學評估標準：ChunYS,etal.JAMA2009;302(21):2338-2344.形態(tài)學分級轉(zhuǎn)移灶整體密度邊界邊緣強化3密度不均厚，邊界不清可有2混合密度可變?nèi)绻跏即嬖?，部分消?均質(zhì)，低密度薄，邊界清晰如果初始存在，完全消失CT形態(tài)學分級療效變化最佳緩解組3或組2

組1部分緩解組3

組2無緩解組別無變化或增加CT形態(tài)學療效評價初始隊列（手術組）n=50，來自M.D.Anderson癌癥中心結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(CLM)均接受一線化療+Bev后行肝切除中位隨訪時間18個月(range3-42個月)驗證隊列（不可切除組）n=82，來自M.D.Anderson癌癥中心無法切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(CLM)均接受化療+Bev治療中位隨訪時間25個月(range6-57個月)分別使用CT形態(tài)學標準和RECIST評估緩解，并分析其同病理緩解和患者生存的相關性貝伐珠單抗mCRC治療不同療效評價標準患者實例ChunYS,etal.JAMA2009;302(21):2338-2344.很多腫瘤治療后退縮呈現(xiàn)囊性病變而影像學病灶的消失卻相對較少

RECIST評價SD，CT形態(tài)學為部分有效的患者實例RECIST評價SD，CT形態(tài)學為顯著有效的患者實例CT形態(tài)學分級和RECIST標準與均與殘余腫瘤細胞比例相關性比較抗血管治療mCRC評價標準的探索ChunYS,etal.JAMA2009;302(21):2338-2344.對病理完全緩解或大部分緩解，CT形態(tài)學顯著有效和RECIST部分緩解（PR）的預測敏感性相似：22/29vs23/29，p=0.75對病理少量緩解，CT形態(tài)學部分有效或無效比RECIST疾病穩(wěn)定或進展（SDorPD）有更好的預測特異性：17/21vs10/21，p=0.02CT形態(tài)學分級同OS顯著相關，而RECIST標準與OS無顯著相關性抗血管治療mCRC評價標準的探索ChunYS,etal.JAMA2009;302(21):2338-2344.手術切除患者有不可切腫瘤灶患者其他評估方法仍需進一步探索CTP(CT灌注成像)對抗腫瘤血管靶向藥物(如貝伐珠單抗)尤為重要關注血流速度及血流量變化基線顯示肝轉(zhuǎn)移和靶病灶(紫色環(huán))使用干擾素18周后轉(zhuǎn)移灶血流速度無明顯變化加用貝伐珠單抗2天后，血流較基線顯著減少，并維持到18周血容量也明顯減少NgCS,etal.AJRAmJRoentgenol.2011Mar;196(3):569-76；MehtaS,etal.JNatlCancerInstMonogr.2011;2011(43):71-4.DCE-MRI(動態(tài)增強磁共振)多項研究發(fā)現(xiàn)DCE-MRI參數(shù)的改變與索拉非尼、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗等的療效顯著相關2.貝伐后病灶中心出現(xiàn)大塊壞死3.貝伐后腫瘤血流灌注幾乎沒有任何變化貝伐珠單抗治療前后的血管療效主要內(nèi)容抗血管生成藥物與抗細胞增殖藥物不同的作用機制和療效評估免疫治療及療效評估分子靶向藥物治療及療效評估介入栓塞治療及射頻消融治療療效評估irRC產(chǎn)生的背景：免疫治療抗腫瘤效果的出現(xiàn)比細胞毒藥物需要更長的時間；免疫治療的療效可能出現(xiàn)于傳統(tǒng)意義的PD之后；已發(fā)生PD的患者在治療過程中輕易終止免疫治療并不恰當；治療中允許臨床意義不明顯的PD（比如其余病灶有療效的同時出現(xiàn)小的新發(fā)病灶）；長期SD的患者可以預示獲得客觀緩解Ipilimumab

臨床效應

免疫細胞的激活起始較早可測定的臨床效應出現(xiàn)于不同的時間節(jié)點SDPRCRPDBaseline*腫瘤體積可能包括免疫細胞的滲入及腫瘤細胞↑25%↓50%↓100%SDPRCRIpi暴露于IpilimumabT細胞活化T細胞反應

超過12周者未被標明腫瘤總體積*IpiIpiIpiIpiIpiIpiAdaptedfromHodiFS,etal.JClinOncol.2008;26(19S):3008Ipilimumab治療晚期惡黑的4種反應形式ClinCancerRes2009;15(23)December1,2009Nivolumab免疫相關療效評價標準的更新WolchokJD,etal.ClinCancerRes2009;15(23):7412–20.在Ipilimumab的CA184-008和CA184-022臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)9.7%(22/227)被WHO標準評估為PD的患者，根據(jù)irRC標準可評估為ir-PR或ir-SD在mRCC中，Nivolumab治療后經(jīng)RECIST定義為PD的患者，仍可從Nivolumab繼續(xù)治療中獲益，腫瘤負荷減小評價WHOImmune-relatedResponseCriteria(irRC)新可測量病灶(≥5×5mm)PD算入腫瘤負荷新不可測量病灶(<5×5mm)PD非PD，但不能納入irCRCR連續(xù)兩次觀察（間隔≥4周）所有病灶消失連續(xù)兩次觀察（間隔≥4周）所有病灶消失PR連續(xù)兩次觀察（間隔≥4周）所有病灶直徑減少50%連續(xù)兩次觀察（間隔≥4周）腫瘤負荷減少50%SD病灶直徑較基線下降不足50%，或增大不足25%腫瘤負荷較基線下降不足50%，或增大不足25%PD病灶直徑較基線增加至少25%，和(或)出現(xiàn)新發(fā)病灶連續(xù)兩次觀察（間隔≥4周）腫瘤負荷較基線增加至少25%Immune-relatedresponsecriteriaidentifysurvivorsamong227patientsenrolledinphaseIIstudiesofipilimumab10mg/kgmonotherapythat

wouldhavehadprogressivediseaseaccordingtomodifiedWorldHealthOrganisationcriteria.ClinCancerRes2009;15(23)December1,2009假性進展：JournalofClinicalOncology2015;18(33）June20,2015假性進展：怎么判斷是否假性進展：在患者使用PD-1類抗體出現(xiàn)腫瘤增大的時候（2-3個月之后影像檢查），考慮利用其他指標判斷假性進展，比如患者的疼痛感、食欲、疲勞感、體重和患者自身的感覺等。假性進展發(fā)生的概率并不高，一般認為小于10%。主要內(nèi)容抗血管生成藥物與抗細胞增殖藥物不同的作用機制和療效評估免疫治療及療效評估分子靶向藥物治療及療效評估介入栓塞治療及射頻消融治療療效評估靶向治療與傳統(tǒng)治療的區(qū)別傳統(tǒng)治療靶向治療作用機制針對快速增殖的細胞發(fā)揮細胞毒作用靶向作用于引起腫瘤發(fā)生的關鍵分子療效相關因素傳統(tǒng)化療在一定范圍內(nèi)的藥效與劑量成正比關系靶向治療是與靶分子表達、生物學特征有關療效評價標準RECIST標準總生存、疾病控制率等療效特點客觀有效率較高（CR+PR）疾病控制率較高（CR+PR+SD）不良反應骨髓抑制明顯，毒副反應大，患者耐受差相對輕微，患者耐受良好mRECIST標準在肝癌中的應用LencioniR,LlovetJM.SeminarsinLiverDisease2010;30(1):52-60.評價RECISTmRECIST(AASLD-JNCI指南)CR所有靶病灶消失所有靶病灶的任何腫瘤內(nèi)動脈增強消失PR以基線靶病灶直徑總和為參考，靶病灶直徑總和至少減少30%以基線靶病灶直徑總和為參考，靶病灶變量(動脈期增強)直徑總和至少減少30%SD任何既不符合PR也不符合PD的情況任何既不符合PR也不符合PD的情況PD治療開始時以基線靶病灶直徑總和為參考，靶病灶直徑至少增加20%治療開始時以基線靶病灶直徑總和為參考，靶病