天然藥物化學(xué)第一章總論-課件

天然藥物化學(xué)

1天然藥物化學(xué)

1第一章總論2第一章總論2第一節(jié)緒論第二節(jié)生物合成第三節(jié)提取分離方法第四節(jié)結(jié)構(gòu)研究法第一章總論3第一節(jié)緒論第一章總論3第一章總論第一節(jié)緒論天然藥物化學(xué)是運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)理論與方法研究天然藥物中化學(xué)成分的一門學(xué)科，是藥物化學(xué)的分枝。其內(nèi)容包括各類天然產(chǎn)物的化學(xué)成分(主要是生理活性成分或藥效成分)的結(jié)構(gòu)類型，物理化學(xué)性質(zhì)、提取分離方法，以及主要類型化學(xué)成分的鑒定和生物合成途徑等。其目的是探索安全高效的天然產(chǎn)物及衍生的新化合物。為開發(fā)和創(chuàng)制新藥奠定基礎(chǔ)。一、什么是天然藥物化學(xué)10/7/2023第一章總論第一節(jié)緒論天然藥物化學(xué)是運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)理論與方天然藥物植物：87%，如人參、甘草等動物：12.3%，牛黃、鹿茸等礦物：0.6%，石膏、朱砂等第一章總論第一節(jié)緒論5天然藥物植物：87%，如人參、甘草等第一章總論第一節(jié)緒二、與天然藥物化學(xué)相關(guān)的幾個概念中藥：Chinesetraditionalmedicine——依據(jù)中醫(yī)學(xué)理論和臨床經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用于醫(yī)療保健的藥物。包括中藥材和中成藥。草藥：herbalmedicine——指草醫(yī)用以治病或地區(qū)性口碑相傳的民間藥，其中也有本草記載的藥物。生藥：crudedrug——一般指取自生物的藥物，兼有生貨原藥之意。如采用藥用植物的全草或部分、分泌物或滲出物或藥用動物的全體或部分、分泌物經(jīng)一定方式的簡單加工而得，實(shí)際指中藥材。在國外生藥一般不包括礦物藥，但我國包含有礦物藥。第一章總論第一節(jié)緒論6二、與天然藥物化學(xué)相關(guān)的幾個概念中藥：Chinesetra民族藥：nationalmedicine,ethnicdrug中草藥：Chineseherbalmedicine天然藥物化學(xué)：themedicinalchemistryofnaturalproduct中藥化學(xué)：Thechemistryoftraditionalchinesemedicine植物化學(xué)：Phytochemistry

第一章總論第一節(jié)緒論二、與天然藥物化學(xué)相關(guān)的幾個概念7民族藥：nationalmedicine,ethnic生藥學(xué)：Pharmacognosy/pharmacognostics藥用植物學(xué)：medicinalbotany植物化學(xué)分類學(xué)：plantchemotaxonomy天然產(chǎn)物：naturalproduct化學(xué)成分：chemicalconstituent有效成分：effectiveconstituent活性成分：activeconstituent第一章總論第一節(jié)緒論二、與天然藥物化學(xué)相關(guān)的幾個概念8生藥學(xué)：Pharmacognosy/pharmacogno二、與天然藥物化學(xué)相關(guān)的幾個概念區(qū)別以下兩個概念：有效成分：能用分子式表示，有一定物理常數(shù)，化學(xué)上常為單體，臨床上有效的成分。如：鴉片中嗎啡：鎮(zhèn)痛作用；可待因：止咳作用。有效部位：為混合物，臨床有效。如人參總皂苷。第一章總論第一節(jié)緒論9二、與天然藥物化學(xué)相關(guān)的幾個概念區(qū)別以下兩個概念：第一章總?cè)?、天然藥物化學(xué)研究范圍生物合成：有效成分在植物體內(nèi)生長過程中變化；中藥成分化學(xué)：包括有效成分、性質(zhì)、提取分離、結(jié)構(gòu)鑒定等；中藥藥物化學(xué)：合成、修飾（可卡因→普魯卡因）第一章總論第一節(jié)緒論10三、天然藥物化學(xué)研究范圍生物合成：有效成分在植物體內(nèi)生長過程四、內(nèi)容和要求掌握植物各類有效成分結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)黃酮、木脂素、萜類、甾體、醌類、生物堿等掌握有效成分提取分離方法

溶劑法、水蒸氣蒸餾法、升華法液-液萃取法、pH梯度萃取法、色譜法掌握有效成分結(jié)構(gòu)鑒定

IR、UV、MS、NMR、X-Ray

第一章總論第一節(jié)緒論11四、內(nèi)容和要求掌握植物各類有效成分結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)第一章總論A．探索中藥防病治病的機(jī)理：研究體內(nèi)吸收、分布、排泄，進(jìn)一步研究結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系；B．改進(jìn)劑型、提高療效：丸散膏丹→注射劑、滴丸、口服液、沖劑；C．提高中藥及制劑的質(zhì)量：有效成分含量測定，如連翹以HPLC法用連翹苷做限量指標(biāo)；D．提供中藥炮制現(xiàn)代科學(xué)依據(jù)：如黃芩（含黃芩苷）；冷提（酶水解黃芩苷），宜熱提（滅活酶）；E．開辟藥源、開發(fā)新藥：如小檗堿（黃連，資源有限），三顆針、黃柏含量也很高；中藥新藥：有效成分（一類），有效部位（二類），復(fù)方（三類）。

第一章總論第一節(jié)緒論學(xué)習(xí)天然藥化的目的和意義12A．探索中藥防病治病的機(jī)理：研究體內(nèi)吸收、分布、排泄，進(jìn)一步第一章總論第二節(jié)生物合成一、一次代謝和二次代謝：一次代謝產(chǎn)物：植物中普遍存在的有總的生理意義的基本成分，如葉綠素、脂質(zhì)、糖類等。也叫初級代謝產(chǎn)物。特定條件下，一次代謝產(chǎn)物作為原料或前體，又進(jìn)一步經(jīng)歷不同的代謝過程，這一過程并非所有植物中都發(fā)生，對維持植物生命活動不起重要作用，稱為二次代謝。次級代謝產(chǎn)物：只存在于限定的科屬或種，沒有明確的代謝功能的物質(zhì)，如黃酮、生物堿等。也叫二次代謝產(chǎn)物，次生代謝產(chǎn)物。13第一章總論第二節(jié)生物合成一、一次代謝和二次代謝：初級代謝和次級代謝產(chǎn)物的概念最初由植物生理學(xué)家提出。現(xiàn)今，對這樣的區(qū)分仍認(rèn)為正確，但已不限于高等植物?，F(xiàn)在已明確初級代謝是從二氧化碳和光合成開始產(chǎn)生了許多初級代謝產(chǎn)物，例如氨基酸、乙酰輔酶A、莽草酸、糖、核糖等；而次級代謝產(chǎn)物是從初級代謝途徑衍生出來的，往往代表了植物科屬和種的特征，雖然它們是重要的化合物，但對產(chǎn)生它們的有機(jī)體本身生命過程并不起主要作用。第一章總論第二節(jié)生物合成14初級代謝和次級代謝產(chǎn)物的概念最初由植物生理學(xué)生物合成研究的內(nèi)容和意義生物合成是研究次級代謝產(chǎn)物的生源途徑，搞清楚從前體經(jīng)各個中間體直至形成最后產(chǎn)物的歷程，以及有關(guān)的反應(yīng)機(jī)制，并進(jìn)而用生物方法實(shí)現(xiàn)人們用一般化學(xué)方法完成的一些反應(yīng)。化合物的結(jié)構(gòu)及全合成形成規(guī)律（特別是生物堿和萜類）假設(shè)同位素標(biāo)記法的運(yùn)用第一章總論第二節(jié)生物合成15生物合成研究的內(nèi)容和意義生物合成是研究次級代第一章總論第二節(jié)生物合成16第一章總論第二節(jié)生物合成16（一）醋酸-丙二酸途徑（AA-MA途徑）二、主要的生合成途徑脂肪酸類、蒽酮類、酚類化合物由此途徑生成第一章總論第二節(jié)生物合成17（一）醋酸-丙二酸途徑（AA-MA途徑）二、主要的生合成途徑二、主要的生合成途徑（二）甲戊二羥酸途徑（MVA途徑）甾體及萜類化合物由此途徑生成第一章總論第二節(jié)生物合成18二、主要的生合成途徑（二）甲戊二羥酸途徑（MVA途徑）第一章二、主要的生合成途徑（三）莽草酸途徑及桂皮酸途徑天然產(chǎn)物中具有C6-C3結(jié)構(gòu)的香豆素、木質(zhì)素、苯丙素及C6-C3-C6結(jié)構(gòu)的黃酮類成分由此途徑產(chǎn)生第一章總論第二節(jié)生物合成19二、主要的生合成途徑（三）莽草酸途徑及桂皮酸途徑第一章總論（四）氨基酸途徑生物堿類成分由此途徑生成第一章總論第二節(jié)生物合成20（四）氨基酸途徑生物堿類成分由此途徑生成第一章總論第二節(jié)（五）復(fù)合途徑第一章總論第二節(jié)生物合成21（五）復(fù)合途徑第一章總論第二節(jié)生物合成21提取前文獻(xiàn)綜述查閱和藥材生藥鑒定提取方法粉碎成粗粉有機(jī)溶劑法和水提法水蒸氣蒸餾法升華法第一章總論第三節(jié)提取分離方法22提取前文獻(xiàn)綜述查閱和藥材生藥鑒定第一章總論第三節(jié)提取分離分離純化法根據(jù)物質(zhì)溶解度的不同進(jìn)行分離溫度不同,溶解度不同改變?nèi)芤旱臉O性去雜酸堿法沉淀法第一章總論第三節(jié)提取分離方法23分離純化法第一章總論第三節(jié)提取分離方法23分離純化法根據(jù)物質(zhì)分配比不同進(jìn)行分離液-液萃取法反流分布法液滴逆流層析法高速逆流層析法GC法LC法:LC分配層析載體主要有---硅膠,硅藻土,纖維素等;有正反相之分;壓力有低、中、高之分;載量有分析、制備之分。第一章總論第三節(jié)提取分離方法24分離純化法第一章總論第三節(jié)提取分離方法24分離純化法根據(jù)物質(zhì)吸附性不同進(jìn)行分離a.極性吸附劑（如SiO2,Al2O3...)極性強(qiáng)，吸附力大非極性吸附劑(如活性炭－對非極性化合物的吸附力強(qiáng)(洗脫時(shí)洗脫力隨洗脫劑的極性降低而增大)。

b.化合物的極性大小依化合物的官能團(tuán)的極性大小而定;溶劑的極性大小可按其介電常數(shù)(

)大小排列（極性漸大):己烷苯無水乙醚CHCl3AcOEt乙醇甲醇水

1.882.294.47 5.206.1126.031.281.0

c.氫鍵力吸附第一章總論第三節(jié)提取分離方法25分離純化法第一章總論第三節(jié)提取分離方法25硅膠吸附色譜：吸附力的大小取決于被分離物質(zhì)的極性（極性越大，吸附力越強(qiáng)）和洗脫溶劑的極性（溶劑極性越弱，硅膠對被分離物質(zhì)的吸附能力越強(qiáng)）洗脫的先后順序?yàn)闃O性由小到大，極性越大的物質(zhì)越難洗脫下來另外：硅膠有一定的酸性，在分離堿性物質(zhì)時(shí)要注意。第一章總論第三節(jié)提取分離方法26硅膠吸附色譜：第一章總論第三節(jié)提取分離方法26氧化鋁吸附色譜吸附規(guī)律與硅膠相似不同之處：氧化鋁有一定的堿性，且具有鋁離子，在用其分離一些酸性或酚性成分時(shí)，易產(chǎn)生不可逆吸附而不能被溶劑洗脫如蒽醌類、黃酮類成分分離時(shí)一般不選擇氧化鋁作吸附劑。第一章總論第三節(jié)提取分離方法27氧化鋁吸附色譜第一章總論第三節(jié)提取分離方法27活性炭吸附色譜為非極性吸附劑，其吸附規(guī)律與硅膠、氧化鋁恰好相反，對非極性物質(zhì)具有較強(qiáng)的親和力，在水中對物質(zhì)表現(xiàn)出強(qiáng)的吸附能力常用于水溶液的脫色素，也可用于糖、環(huán)烯醚萜苷的分離純化。第一章總論第三節(jié)提取分離方法28活性炭吸附色譜第一章總論第三節(jié)提取分離方法28聚酰胺吸附色譜——?dú)滏I吸附通過其分子中眾多的酰胺羰基與酚類、黃酮類化合物的酚羥基，或酰胺鍵上的游離胺基與醌類、脂肪羧酸上的羰基形成氫鍵締合而產(chǎn)生吸附。適合于分離酚類、醌類、黃酮類吸附力的大小取決于：被分離物質(zhì)結(jié)構(gòu)中可與聚酰胺形成氫鍵締合的基團(tuán)數(shù)目及氫鍵作用的強(qiáng)度溶劑的影響：水<甲醇<丙酮<氫氧化鈉水溶液第一章總論第三節(jié)提取分離方法29聚酰胺吸附色譜——?dú)滏I吸附第一章總論第三節(jié)提取分離方法2第一章總論第三節(jié)提取分離方法30第一章總論第三節(jié)提取分離方法30影響因素：a、溶質(zhì)的影響31影響因素：a、溶質(zhì)的影響31b、溶劑的影響洗脫能力：水<甲醇<丙酮<氫氧化鈉水溶液<甲酰胺<二甲基酰胺<尿素水溶液32b、溶劑的影響32大孔吸附樹脂：一種不含交換基團(tuán)的、具有大孔結(jié)構(gòu)的高分子吸附劑，也是一種親脂性物質(zhì)，可以有效地吸附具有不同化學(xué)性質(zhì)的各種類型化合物，以范德華力從很低濃度的溶液中吸附有機(jī)物。原理：吸附性（范德華力及氫鍵）與分子篩性（多孔結(jié)構(gòu)）結(jié)合。影響因素：樹脂型號、溶劑種類及化合物性質(zhì)。應(yīng)用：除雜與富集。一般水煎法收率30%，水醇法15%，大孔樹脂法收率5%。按極性分為非極性、中極性和極性三種，常用的有Amberlite系列（XAD-）、Diaion系列（HP-）和GDX系列，分別由美國Rohm-Haas公司、日本三菱化學(xué)公司和中國天津試劑二廠生產(chǎn)。如：人參提取液通過樹脂柱水洗樹脂70%乙醇洗脫乙醇洗脫液回收人參總皂苷粗品

33大孔吸附樹脂：33分離純化法根據(jù)物質(zhì)分子的大小進(jìn)行分離第一章總論第三節(jié)提取分離方法葡聚糖凝膠（Sephadex）：只適用于水中應(yīng)用。SephadexG-25的含義：G表示凝膠（Gel)，后附數(shù)字=吸水量×10

羥丙基葡聚糖凝膠（SephadexLH-20）：可在水及有機(jī)溶劑中使用。在由極性及非極性溶劑組成的混合溶劑中常起到反相色譜的作用。由SephadexG-25經(jīng)羥丙基化處理后得到的產(chǎn)物。SephadexG僅具有親水性，而SephadexLH-20還可在極性有機(jī)溶劑中或與水組成的混合溶液中膨脹使用。SephadexLH-20在不同溶劑中的膨脹系數(shù)不同。34分離純化法第一章總論第三節(jié)提取分離方法葡聚糖凝膠（Sep第一章總論第三節(jié)提取分離方法35第一章總論第三節(jié)提取分離方法35分離純化法根據(jù)物質(zhì)解離程度不同的分離法離子交換法：強(qiáng)酸：-SO3H強(qiáng)堿：-N+(CH3)3Cl-弱酸：-CO2H弱堿：-NH2(NH,N)第一章總論第三節(jié)提取分離方法36分離純化法第一章總論第三節(jié)提取分離方法36液-液萃取法：分配系數(shù)：K=C上/C下分離因子：β=KA/KB（KA>KB），表示分離難易一般β>100，簡單萃取β<50，CCD法（后述）β=1，無法分離37液-液萃取法：37pH與存在狀態(tài)對于酸、堿及兩性化合物，pH改變可使存在狀態(tài)改變，即控制溶液的pH值，即可控制存在狀態(tài)。AHA-+H+pKa=-log([A-][H+]/[AH])=-log[H+]-log([A-]/[AH])=pH-log([A-]/[AH])log([A-]/[AH])=pH-pKa>2即，認(rèn)為完全解離。38pH與存在狀態(tài)38CCD法（Countercurrentdistribution，逆流分溶法）：是一種多次連續(xù)的液-液萃取分離過程。39CCD法（CountercurrentdistributiDCCC(液滴逆流色譜)和HSCCC(高速逆流色譜法)是在逆流分溶法基礎(chǔ)上創(chuàng)建的色譜裝置，可使流動相呈液滴形式在固定相間交換，分離效果好。多用于分離皂苷、蛋白質(zhì)、糖類等。40DCCC(液滴逆流色譜)和HSCCC(高速逆流色譜法)⑷液-液分配柱色譜：將兩相溶劑中的一相涂覆在硅膠等多孔載體上，作為固定相，填充于色譜柱中，用流動相洗柱。41⑷液-液分配柱色譜：41一、純度鑒定1）物理常數(shù)：mp，[α]D2）TLC（PC）：三種展開系統(tǒng)均為單一斑點(diǎn)。3）GC，HPLC第一章總論第四節(jié)結(jié)構(gòu)研究法42一、純度鑒定第一章總論第四節(jié)結(jié)構(gòu)研究法42二、化合物類型：文獻(xiàn)調(diào)研：同種、同屬及相近屬植物的成分鑒別反應(yīng)：色譜行為：酸堿性、溶解性等三、化合物結(jié)構(gòu)：光譜方法：UV、IR、1H-NMR、13C-NMR、MS化學(xué)溝通：化學(xué)降解、衍生物制備、人工合成立體結(jié)構(gòu)：CD、ORD、2D-NMR、X-射線衍射第一章總論第四節(jié)結(jié)構(gòu)研究法43二、化合物類型：第一章總論第四節(jié)結(jié)構(gòu)研究法43四、光譜法簡介：(一)1H-NMR：提供信息：①化學(xué)位移；②積分曲線（氫個數(shù)）；③偶合常數(shù)J第一章總論第四節(jié)結(jié)構(gòu)研究法44四、光譜法簡介：第一章總論第四節(jié)結(jié)構(gòu)研究法44化學(xué)位移δ

0~12ppm以TMS為基準(zhǔn)偶合常數(shù)J(?δ×核磁共振儀的頻率)同碳偶合J=16Hz左右鄰位偶合J=6~8Hz遠(yuǎn)程偶合J=1~3Hz積分面積峰形s單峰d雙峰t三重峰q四重峰m多重峰第一章總論第四節(jié)結(jié)構(gòu)研究法45化學(xué)位移δ0~12ppm偶合常數(shù)J積分面積峰形第一章(二)13C-NMR：噪音去偶譜：又叫全氫去偶譜（COM）或?qū)拵ヅ甲V（BBD）：所有碳信號作為單峰出現(xiàn)第一章總論第四節(jié)結(jié)構(gòu)研究法46(二)13C-NMR：第一章總論第四節(jié)結(jié)構(gòu)研究法46選擇氫去偶譜（SPD）：選擇性照射特定氫核，分別消除相關(guān)碳信號，使峰簡化，增高。第一章總論第四節(jié)結(jié)構(gòu)研究法47選擇氫去偶譜（SPD）：選擇性照射特定氫核，分別消除相關(guān)碳信無畸變極化轉(zhuǎn)移技術(shù)（DEPT譜）：不同類型13C信號在譜圖上呈單峰形式分別朝上或朝下伸出，易識別。第一章總論第四節(jié)結(jié)構(gòu)研究法48無畸變極化轉(zhuǎn)移技術(shù)（DEPT譜）：不同類型13C信號在譜圖上2D-NMR：COSY、HSQC、HMBC、NOESY

COSY:correlatedspectroscopyHSQC:heteronuclearmultiple-quantumcoherenceHMBC:heteronuclearmultiple-bondcorrelationNOESY:nuclearoverhauserspectroscopy第一章總論第四節(jié)結(jié)構(gòu)研究法492D-NMR：COSY、HSQC、HMBC、NOESYC對角峰相關(guān)峰第一章總論第四節(jié)結(jié)構(gòu)研究法50對角峰相關(guān)峰第一章總論第四節(jié)結(jié)構(gòu)研究法50（四）旋光光譜(Opticalrotatorydispersion,ORD)旋光譜的分類：1、平坦曲線：正性：短波高長波低負(fù)性：短波低長波高具有光學(xué)活性的物質(zhì)溶液，可使偏振光發(fā)生旋轉(zhuǎn)，稱為旋光。用不同波長的偏振光照射光學(xué)活性化合物，用波長對比旋光度作圖，即得旋光光譜。第一章總論第四節(jié)結(jié)構(gòu)研究法51（四）旋光光譜(Opticalrotatorydispe[α]+197.2o(c0.13,CHCl3)

“D”代表鈉光波長，鈉光波長589nm相當(dāng)于太陽光譜中的D線。有些旋光儀除了可以使用鈉光的589nm的波長外，還可以使用汞燈的4個波長，分別是578nm,546nm,436nm和365nm。第一章總論第四節(jié)結(jié)構(gòu)研究法52[α]+197.2o(c0.13,CHCl3)第一2、單純Cotton曲線：負(fù)Cotton曲線：峰在短波，谷在長波正Cotton曲線：峰在長波，谷在短波532、單純Cotton曲線：負(fù)Cotton曲線：正Cotton3、復(fù)合Cotton曲線：多峰多谷543、復(fù)合Cotton曲線：多峰多谷54旋光譜的應(yīng)用確定構(gòu)型確定構(gòu)象55旋光譜的應(yīng)用確定構(gòu)象55一、選擇題(選擇一個確切的答案)1、高