基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)-肝臟物質(zhì)代謝

肝臟物質(zhì)代謝及肝功能衰竭重慶大學(xué)化工學(xué)院藥學(xué)系

劉瑋琦第三章人體的物質(zhì)代謝

第二節(jié)十二指腸乳頭胰腺膽囊十二指腸水平部十二指腸頭部膽總管膽囊管十二指腸末端左肝管右肝管左肝右肝肝總管胰腺管雙重血流供應(yīng)門靜脈(功能性血管)肝動(dòng)脈(營養(yǎng)性血管)雙重輸出管道營養(yǎng)物質(zhì)和腐敗物氧氣和肝外組織代謝廢物肝靜脈膽道

肝臟下腔靜脈體循環(huán)腸道肝處理后的代謝物腎臟(尿)膽汁酸鹽和代謝產(chǎn)物Kupffercell肝臟——物質(zhì)代謝中樞代謝：糖，脂，蛋白質(zhì)，維生素，激素分泌：膽汁合成：白蛋白，凝血因子，纖溶酶原，抗纖溶酶解毒：毒物，藥物，激素，代謝廢物枯否細(xì)胞：肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞：殺滅細(xì)菌、病毒，清除內(nèi)毒素肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和枯否細(xì)胞損傷代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能黃疸、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、腦病肝功能不全

(HepaticInsufficiency)1.肝功能不全的分類及病因分類：急性肝功能不全：急性、嚴(yán)重而廣泛的肝細(xì)胞變性和壞死。慢性肝功能不全：肝硬化失代償，肝癌晚期。1.肝功能不全的分類及病因病因感染：肝炎病毒藥物；兩種或兩種以上藥物合用時(shí)，?？沙霈F(xiàn)肝臟病變。酒精：酒精在肝細(xì)胞線粒體和細(xì)胞液中被乙醇脫氫酶系統(tǒng)氧化為乙醛，乙醛再經(jīng)乙醛脫氫酶氧化為乙酸。酒精本身及其衍生物均能導(dǎo)致肝臟損傷，尤其是乙醛。遺傳代謝障礙：遺傳性酶缺陷所致物質(zhì)代謝紊亂引起的疾病。免疫抑制：嚴(yán)重免疫抑制狀態(tài)可誘發(fā)感染有HBV或HCV的患者出現(xiàn)肝功能衰竭。病因1.生物性:hepatitisvirus(HBV),bacteria,parasites,etc晚期血吸蟲病2.化學(xué)性因素:藥物（抗生素等）、工業(yè)毒物（CCl4，P，苯、氯仿）、酒精Toxinssuchasalcohol,drugs,orpoisonscancausehepatitisdirectly(bydamaginglivertissue)orindirectly(byreducingdefensesorstimulatinganautoimmuneresponse),AlcoholicFattyLiverNormalliver3.遺傳因素.

Wilson'sdisease:arareinheritedcondition.inabilitytoexcretecopperintobile.resultinginthetoxicaccumulationofcopperintheliverandnervoussystem.4.免疫性因素慢性活動(dòng)性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化等與肝細(xì)胞自分泌和旁分泌炎癥細(xì)胞因子有關(guān)5.營養(yǎng)性因素.

饑餓、黃曲霉素、亞硝酸鹽、毒蕈糖代謝(CarbohydrateMetabolism)

低血糖(hypoglycemia):(1),肝糖原儲(chǔ)備↓,(2),肝糖原分解↓,

(3),胰島素滅活↓。

2.肝功能不全的表現(xiàn)及發(fā)生機(jī)制

（1）代謝障礙低白蛋白血癥(Hypoalbuminemia)白蛋白(albumin)只在肝合成．肝硬化→白蛋白50%↓→腹水．白蛋白<30g/L(正常:60-78g/L),球蛋白(globulin)>40g/L(正常:20-30g/L),

A/G<1:慢性肝實(shí)質(zhì)性損害。低蛋白血癥促進(jìn)肝性腹水形成低鉀血癥醛固酮滅活減少長期低鉀使細(xì)胞內(nèi)缺鉀，可導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生空泡變性和功能障礙，從而促進(jìn)肝性腎衰的發(fā)生。低鈉血癥有效循環(huán)血量減少血ADH升高腎排水減少細(xì)胞分解代謝增強(qiáng)胞內(nèi)鉀釋出，胞外鈉入胞內(nèi)低鈉血癥可導(dǎo)致腦細(xì)胞水腫，中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙抗利尿激素滅活障礙脂質(zhì)代謝(LipidMetabolism)肝損傷早期脂代謝紊亂主要表現(xiàn)為脂肪肝(fattyliver)，肝內(nèi)脂類占肝重:5-10%：輕度脂肪肝

10-25%：中度脂肪肝

25-50%：重度脂肪肝脂肪肝(FattyLiver)

肝臟幾乎合成全部的凝血因子（除凝血因子Ⅳ鈣離子)；是清除多種活化凝血因子的場所；制造纖溶酶原；制造抗纖溶酶，以免發(fā)生過度的纖維蛋白溶解；清除循環(huán)中的纖溶酶原激活物，防止纖維蛋白過度溶解。因此，多種嚴(yán)重肝病常伴有凝血和/或纖維蛋白溶解異常，易發(fā)生出血傾向或出血。其凝血障礙主要為：凝血因子合成↓凝血因子消耗↑

抗凝血物質(zhì)↑，抗纖溶酶↓，血小板數(shù)量↓血小板功能異常。(2)凝血與纖維蛋白溶解障礙(DysfunctionofCoagulation&Fibrinolysis)(3)免疫功能障礙(DysfunctionofImmunity)嚴(yán)重肝病常出現(xiàn)腸源性內(nèi)毒素血癥(Intestinalendotoxemia)

通過肝竇的血流量↓:

嚴(yán)重肝病時(shí)，肝小葉正常結(jié)構(gòu)遭到破壞，又由于門脈高壓形成，出現(xiàn)肝內(nèi)、外短路。由于部分血液未接觸枯否細(xì)胞，內(nèi)毒素便可通過肝進(jìn)人體循環(huán)枯否細(xì)胞功能抑制:

伴有淤積性黃疽的肝病患者，肝內(nèi)淤積的膽汁酸和結(jié)合膽紅素可抑制枯否細(xì)胞功能)內(nèi)毒素從結(jié)腸漏出過多：結(jié)腸壁發(fā)生水腫→漏入腹腔的內(nèi)毒素↑腸粘膜屏障受損，內(nèi)毒素吸收入血↑（一）藥物代謝障礙：

①嚴(yán)重肝病時(shí)，肝代謝藥物的能力↓→藥物蓄積→某些藥物（鎮(zhèn)靜藥、催眠藥等）的毒性作用↑②肝硬化時(shí)，門脈血中的藥物或毒物繞過肝臟進(jìn)入體循環(huán)。③血液中只有未與血漿蛋白結(jié)合的游離型藥物可被組織利用，肝病時(shí)血清白蛋白↓，藥物同血清白蛋白結(jié)合↓→藥物在體內(nèi)的分布、代謝與排泄改變。（二）毒物解毒障礙：肝病時(shí)腸道吸收的蛋白質(zhì)代謝終未產(chǎn)物（如氨、胺類等毒性物質(zhì)）通過肝臟進(jìn)行生物氧化作用↓→體內(nèi)蓄積→中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，甚至肝性腦病。（三）激素滅活減弱：肝是激素降解、排泄、轉(zhuǎn)化和貯存的主要場所。肝功能障礙→雌激素素、醛固酮與抗利尿激素等滅活↓→蜘蛛痣(spidernevi)，肝掌，水鈉潴留。(4)生物轉(zhuǎn)化功能障礙(DysfunctionofBiotransformation)蜘蛛痣(spidernevi)(5)膽汁分泌和排泄障礙(DysfunctionofExcretion&SecretionofBile)未結(jié)合膽紅素(血漿)

攝取、結(jié)合(肝臟)

結(jié)合膽紅素

腸道排泄排泄膽小管,膽總管阻塞,肝細(xì)胞排泄障礙血液結(jié)合膽紅素↑肝細(xì)胞功能障礙膽紅素?cái)z取、結(jié)合↓血液未結(jié)合膽紅素↑膽紅素與彈性組織親和力強(qiáng)鞏膜、皮膚黃染血未結(jié)合膽紅素腦組織氧化磷酸化中樞神經(jīng)功能障礙新生兒特別早產(chǎn)兒血未結(jié)合膽紅素大腦基底神經(jīng)核黃染及相應(yīng)臨床表現(xiàn)核黃疸(Nuclearjaundice)：高膽紅素血癥肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積癥(6)其他——門脈高壓癥(PortalHypertension)門脈高壓癥:是指各種原因引起的門靜脈壓力超過正常的臨床綜合征。門-體分流(Portal-systemicshunt):門靜脈高壓→門靜脈與腹壁、食道、直腸之間的體靜脈的側(cè)支血管開放→靜脈曲張（如食道靜脈曲張直腸靜脈曲張）→靜脈破裂出血。Endoscopicviewoftheesophagusshowslongengorgedbluishvesselswithandwithoutredmarkings,typicalofesophagealvaricescausedbyportalhypertension正常腹腔內(nèi)液：50ml；腹腔內(nèi)液>200ml：腹水(6)其他——肝性腹水(HepaticAscites)

肝功能不全是一個(gè)由輕到重漸進(jìn)的過程，肝功能衰竭是它的晚期階段，在臨床主要表現(xiàn)為肝性腦病與腎功能衰竭

3肝性腦病(HepaticEncephalopathy)繼發(fā)于嚴(yán)重肝病的神經(jīng)精神綜合征。一期：輕微性格行為改變二期：睡眠障礙、行為失常三期：昏睡、嚴(yán)重精神錯(cuò)亂四期：神志喪失，昏迷臨床表現(xiàn)由輕到重：性格行為輕微改變精神錯(cuò)亂行為異?；杷杳圆∫蚝头诸?EtiologyandClassification)(一)病因:

嚴(yán)重肝臟疾患,肝臟不能處理毒性代謝產(chǎn)物門-體分流,毒性產(chǎn)物繞過肝臟毒性代謝產(chǎn)物(二)分類:內(nèi)源性肝性腦病:急性嚴(yán)重肝細(xì)胞壞死→毒性代謝產(chǎn)物入血→細(xì)胞毒性腦水腫→顱內(nèi)高壓(暴發(fā)性肝功能衰竭)外源性肝性腦病:慢性肝病如肝硬化→門-體分流(門-體型肝性腦病

)肝性腦病的發(fā)病機(jī)制病理學(xué)檢查顯示：肝性腦病發(fā)生時(shí)腦組織并無明顯特異的形態(tài)學(xué)改變患者神經(jīng)精神異常是由腦組織代謝和功能障礙所致數(shù)種假說試圖揭示其奧秘發(fā)病機(jī)制(Mechanisms)

氨中毒學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說血漿氨基酸失衡學(xué)說

γ-氨基丁酸學(xué)說假說一氨中毒學(xué)說

ammoniaintoxicationhepothesis提出依據(jù)肝性腦病患者80%有血氨慢性肝病患者口服含氮物質(zhì)或進(jìn)食大量蛋白質(zhì)后后血氨

，并出現(xiàn)肝性腦病癥狀及腦電圖改變降氨治療可以緩解病情中心論點(diǎn)肝功能嚴(yán)重受損尿素合成障礙血氨水平升高進(jìn)入腦組織中氨增多腦功能障礙正常人血氨的來源與去路氨基酸氧化酶NH3NH4+H+OH-糞

NH3鳥AA循環(huán)尿素尿素腺苷酸NH3鳥氨酸循環(huán)(OrnithineCycle)精氨酸Arginine瓜氨酸Citrulline鳥氨酸OrnithineUreaNH3NH3+CO2+3ATP血氨升高原因(CausesofBlooodAmmoniaElevation)正常:血氨：主要來自腸道含氮物質(zhì)分解肝性腦病患者:氨生成過多:

①腸黏膜淤血、水腫，菌群活躍，上消化道出血→產(chǎn)氨↑;腸內(nèi)pH↑,NH4+→NH3↑,NH3易入血；②合并腎功能障礙→血尿素↑→彌散至腸道的尿素↑→腸內(nèi)細(xì)菌尿素酶作用下轉(zhuǎn)為氨;③

肌肉腺苷酸分解產(chǎn)氨↑血氨升高原因(CausesofBlooodAmmoniaElevation)氨清除不足：正常:氨鳥氨酸循環(huán)經(jīng)腎排出2NH3urea3ATP①鳥氨酸循環(huán)障礙:ATP,酶受損②門-體分流使腸內(nèi)氨不經(jīng)鳥氨酸循環(huán)肝性腦病患者:肝臟氨對(duì)腦組織的毒性作用(IntoxicationEffectofAmmoniaonBrainTissue)

⑴干擾腦的能量代謝：①氨+α-酮戊二酸→谷氨酸：α-酮戊二酸↓，NADH↓，ATP↓；②高濃度的氨可抑制丙酮酸脫羧酶系的活性→乙酰輔酶A生成減少。⑵

影響腦神經(jīng)遞質(zhì)間的平衡(腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)：去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿、谷氨酸等;抑制性神經(jīng)遞質(zhì)：谷氨酰胺、5-羥色胺、γ-氨基丁酸等)。①氨↑→興奮性遞質(zhì)↓(乙酰膽堿↓谷氨酸↓)②抑制性遞質(zhì)↑(谷氨酸+氨→谷氨酰胺↑,谷氨酸經(jīng)谷氨酸脫羧酶催化脫羧→γ-氨基丁酸氨↑).(3)氨對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用：

①干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上Na+、K+-ATP酶活性；②與K+競爭，影響K+在神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)外的正常分布。氨中毒學(xué)說的挑戰(zhàn)1.20%肝昏迷患者血氨正常部分患者血氨恢復(fù)正常后，昏迷程度無相應(yīng)好轉(zhuǎn)3.暴發(fā)性肝炎患者血氨水平與臨床表現(xiàn)無相關(guān)性假說二假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說Falseneurotransmitterhepothesis提出依據(jù)部分肝昏迷患者血氨水平與臨床表現(xiàn)無相關(guān)性用左旋多巴治療可使肝昏迷患者神志迅速恢復(fù)中心論點(diǎn)肝功能嚴(yán)重障礙假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)突觸部位堆積神經(jīng)沖動(dòng)傳遞障礙中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙昏迷腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)是維持意識(shí)的基礎(chǔ)大腦皮質(zhì)間腦腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行神經(jīng)沖動(dòng)多次更換神經(jīng)元次級(jí)神經(jīng)元神經(jīng)遞質(zhì)突觸苯乙醇胺和羥苯乙醇胺等的化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺相似，可同樣被神經(jīng)末梢攝取、貯存和釋放但生理效應(yīng)遠(yuǎn)較正常遞質(zhì)為弱，故稱為假性神經(jīng)遞質(zhì)。去甲腎上腺素CHOHCH2NH2H