姜黃素藥物代謝動力學(xué)研究

姜黃素藥物代謝動力學(xué)研究

姜黃素是姜科姜屬（curcum；）植物姜黃、莪術(shù)、郁金香等根治劑的天然成分。它來源廣泛，毒性低。它具有腫瘤、抗炎、抗凝劑人類免疫缺陷（hiv）、抗菌、抗癌等多種藥理作用。美國國家腫瘤研究所（nationalacademyof戲劇性腫瘤）將姜黃素列為第三代抗凝劑。姜黃素是具有β-二酮結(jié)構(gòu)的多酚類化合物,可互變?yōu)橄┐际浇Y(jié)構(gòu)而具有酸性,3個(gè)酸性質(zhì)子的電解離平衡常數(shù)pKa分別為8.39,9.88和10.51,在中性及堿性環(huán)境中不穩(wěn)定,易分解產(chǎn)生阿魏酰甲烷、阿魏酸和香草醛。姜黃素分子式為C21H20O6,相對分子質(zhì)量為368.37?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)了姜黃在抗腫瘤、抗炎、保護(hù)肝臟及胃腸道方面有著較強(qiáng)的生物活性,可用于呼吸道疾病、胃腸道疾病、結(jié)膜炎、皮膚感染、關(guān)節(jié)炎等的治療,尤其適用于有血栓形成危險(xiǎn)的老年患者。隨著對其抗癌特性全面而深入的研究,姜黃有望被開發(fā)成一種新型、高效、低毒的抗癌藥物。此外還發(fā)現(xiàn),姜黃素能抑制Hw-l整合酶活性,可用于艾滋病的治療。因此,姜黃具有廣闊的應(yīng)用前景。但姜黃素在水中溶解度低、血漿半衰期短、血藥濃度低、口服不易吸收、生物利用度低,影響了藥效的發(fā)揮,動物體內(nèi)試驗(yàn)常達(dá)不到預(yù)期效果。因此,弄清姜黃素藥物代謝動力學(xué)特性,可為進(jìn)一步研究其藥物效應(yīng)動力學(xué)提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。筆者對近年來姜黃素的藥動學(xué)研究進(jìn)展做如下綜述。1臨床前藥物代謝動力學(xué)的研究1.1姜黃素的代謝產(chǎn)物利用較準(zhǔn)確的3H2放射性標(biāo)記法對姜黃素的生物利用度進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)口服給藥后絕大部分隨糞便排泄,其中有1/3以姜黃素原形存在。嚙齒類動物靜脈注射(iv)及腹腔注射(ip)給予姜黃素,膽汁中有大量的姜黃素及其代謝產(chǎn)物,代謝產(chǎn)物主要為四氫姜黃素和六氫姜黃素葡萄糖苷酸;靜脈注射后,5h內(nèi)50.00%以上的藥物從膽汁排泄。1.2小鼠腎各病理指標(biāo)的測定姜黃素靜脈注射后迅速分布于各個(gè)臟器。溫彩霞等將100mg/kg的姜黃素于小鼠尾靜脈處注射,20,40,100min后取小鼠腎肝、肺、心等,用高效液相色譜法測定含量。給藥20min后小鼠肝、腎、肺、心內(nèi)姜黃素含量分別為8.00,0.35,0.17,0.06μg/g;給藥40min后,僅在肝臟測得0.04μg/g,其余臟器未測得姜黃素;給藥100min后,各臟器均未檢測到。說明姜黃素在小鼠體內(nèi)代謝很快,藥物半衰期短,生物利用度不高。1.3大鼠體內(nèi)姜黃素的結(jié)構(gòu)劉安昌等等選擇雄性健康大鼠,給予姜黃素500mg/kg灌胃給藥,連續(xù)收集0~16h累積尿樣,取10mL原尿加入β-葡萄糖醛酸水解酶緩沖鹽溶液酶解尿液,采用液質(zhì)聯(lián)用法(LC/MS-MS)進(jìn)行分析。結(jié)果檢測到尿中存在姜黃素原形及其7種代謝產(chǎn)物,分別為二氫姜黃素、姜黃素的葡萄糖醛酸結(jié)合物、六氫姜黃素的葡萄糖醛酸結(jié)合物、四氫姜黃素、六氫姜黃素、四氫姜黃素的葡萄糖醛酸結(jié)合物、姜黃醇,主要以四氫姜黃素的形式存在。據(jù)此推測,姜黃素在大鼠體內(nèi)主要先還原為姜黃素還原物,進(jìn)一步代謝與葡萄糖醛酸結(jié)合。采用高效液相色譜法對姜黃素進(jìn)行臨床前研究,結(jié)果表明大鼠口服姜黃素后,其血漿中存在少量原形姜黃素,而姜黃素葡萄糖苷酸和姜黃素硫酸鹽含量較高,此外還檢測到少量六氫姜黃素、六氫香草環(huán)己酮(利膽藥)和六氫姜黃素葡萄糖苷酸等衍生物。另一項(xiàng)研究結(jié)果表明,大鼠高劑量口服給藥(飲食中含2.00%姜黃素,相當(dāng)于口服給予姜黃素1.2g/kg),血漿中只含有納摩爾級的姜黃素,肝臟和結(jié)腸黏膜組織中的濃度也只有0.1~0.8nmol/g,生物利用度非常低。Ireson等用人類肝細(xì)胞、肝組織或腸道的微粒體懸液進(jìn)行體外研究,也證明姜黃素的代謝極其迅速,只需幾分鐘即被完全轉(zhuǎn)化。1.4姜黃素動力學(xué)胃腸道給藥:朱慶華等給大鼠灌胃姜黃素溶液,分別于1,2,3,4,6,8,12,16h時(shí)由眼眶靜脈叢取血進(jìn)行檢測。結(jié)果姜黃素首次達(dá)峰時(shí)間Tpeak1=0.25h,第2次達(dá)峰時(shí)間Tpeak2=2.00h;首次達(dá)峰濃度Cmax1=49.17μg/L,第2次達(dá)峰濃度Cmax2=30.05μg/L;藥時(shí)曲線下面積AUC=145.90μg/L?？芍?大鼠灌胃總姜黃素溶液后,血藥濃度下降很快,之后又有所升高,可能存在腸肝循環(huán)。靜脈給藥:溫彩霞等采用小鼠尾靜脈給藥,以高效液相色譜法測定小鼠血中姜黃素含量。試驗(yàn)結(jié)果符合二室模型,所得主要藥物代謝動力學(xué)參數(shù)為,消除半衰期t1/2β=7.404min,表觀分布容積V=4.725L,周邊室到中央室一級轉(zhuǎn)運(yùn)速度常數(shù)k21=0.249,中央室消除表觀一級速率常數(shù)k10=0.715,中央室到周邊室一級轉(zhuǎn)運(yùn)速度常數(shù)k12=1.032,消除相半衰期為7.404min,表明注射劑在體內(nèi)代謝也很快。張繼芬等認(rèn)為小鼠靜脈注射姜黃素后的藥代動力學(xué)符合三室模型,其主要參數(shù)為,深室分布半衰期t1/2pI=0.42min,淺室分布半衰期t1/2α=16.2min,消除半衰期t1/2β=73.82h,消除速率CL=1.22L/h。兩者試驗(yàn)結(jié)果不一致,說明姜黃素的代謝有明顯的種屬間差異。但姜黃素靜脈注射后半衰期都很短,臨床給藥間隔短。玻璃體腔內(nèi)注射:安建斌等研究了姜黃素在兔眼中玻璃體內(nèi)的代謝過程,對試驗(yàn)組動物穿刺抽取玻璃體0.1mL后,往玻璃體腔內(nèi)注入姜黃素0.1mL(含0.1mg),注射后于0,1,3,7,12,24,36,48,72,96,120h時(shí)分別摘除眼球并制備玻璃體待檢樣品。結(jié)果玻璃體內(nèi)姜黃素質(zhì)量濃度在0.01~4μg/mL范圍內(nèi)與峰面積呈良好線性關(guān)系,標(biāo)準(zhǔn)曲線為Y=143.973X+603.32(r=0.9991)。在上述時(shí)間點(diǎn)測得的清除率分別為1.06%,4.02%,9.44%,19.77%,23.90%,35.44%,57.54%,70.63%,84.65%,91.76%,96.34%;半衰期t1/2=(26.68±2.66)h?？梢?姜黃素在玻璃體內(nèi)半衰期較長,注射0.1mg姜黃素后,代謝過程先以零級動力學(xué)代謝,48h后以一級動力學(xué)代謝。2藥物代謝動力學(xué)的臨床研究2.1增加了姜黃素的生物利用度自愿者空腹口服2g姜黃素1h后檢測,血漿中原形姜黃素少于10ng/mL;同時(shí)服用含20mg胡椒堿的姜黃素混合物后,姜黃素的生物利用度增加了2000.00%。18名健康志愿者口服微?；慕S素50~200mg,在檢測限約為0.63ng/mL的條件下,未在任何志愿者血漿中檢測到原形姜黃素的存在。2.2結(jié)模擬的患者Garcea等對口服姜黃素在結(jié)直腸癌患者中的組織分布情況進(jìn)行了研究。將12例結(jié)直腸癌患者分為3組,分別口服姜黃素0.45,1.80,3.60g/d,并于7d后進(jìn)行外科手術(shù),經(jīng)患者同意后分別留取各患者瘤組織、部分正常結(jié)直腸組織及外周血樣本進(jìn)行姜黃素及其代謝產(chǎn)物的量分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn),口服3.6g/d的患者,結(jié)直腸組織可以檢測到姜黃素及其代謝產(chǎn)物,腸道外幾乎沒有原形的姜黃素存在。為了確定口服姜黃素在肝臟組織中的分布情況,Garcea等對12例結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移為肝癌的患者進(jìn)行了研究?；颊叻謩e口服姜黃素0.45,1.80,3.60g/d,連續(xù)口服7d后進(jìn)行肝手術(shù),測定患者門靜脈血、外周血、膽汁及肝組織中姜黃素的含量。結(jié)果表明,在患者末次服用姜黃素1h后采集的外周血樣及6~7h后采集的門靜脈血樣中,都能檢測到低于納摩爾級的原形姜黃素及其葡萄糖苷酸和硫酸鹽,而6~7h后切取的肝臟組織中未檢測到原形姜黃素,其代謝產(chǎn)物也非常少。臨床實(shí)踐證明,只有口服高劑量(3.6g)姜黃素,才能在腸道組織中檢測到納摩爾級的姜黃素,而外周血及肝臟組織中幾乎檢測不到。此外,在腸道、外周血及肝臟組織中也檢測到了姜黃素硫酸化和葡萄苷酸化代謝產(chǎn)物,表明姜黃素不僅口服吸收少,而且存在首過效應(yīng),致使其在肝臟等組織中不能達(dá)到有效藥物濃度。因此,姜黃素口服給藥適用于治療腸道疾病,而不適合治療肝癌等肝臟疾病。3萃取回收率及色譜柱張繼芬等采用Lichrospher-C18柱(250mm×4.6mm,5μm),柱溫為30℃,流動相為甲醇25%醋酸(85∶15),流速為0.5mL/min,波長為420nm,對小鼠血漿中的姜黃素進(jìn)行含量測定。結(jié)果姜黃素質(zhì)量濃度在0.25~10.0mg/L內(nèi),方法具有良好的線性關(guān)系,萃取回收率為64.91%,加樣回收率為93.10%,日內(nèi)、日間精密度的RSD均小于10.00%。顧吉晉等測定了姜黃素的含量,色譜柱為Diamonsil-C18柱(250mm×4.6mm,5μm),柱溫為室溫,流動相為乙腈-2%醋酸溶液(58∶42),流速為1.0mL/min,檢測波長為426nm。結(jié)果姜黃素質(zhì)量濃度在0.1~0.5mg/L質(zhì)量濃度范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好,回歸方程Y=0.0026X-0.0756(r=0.9984),日內(nèi)、日間精密度符合生物樣品的分析要求,加樣回收率和萃取回收率均在90