中藥研究資料的撰寫(xiě)格式及常見(jiàn)問(wèn)題分析

中藥研究資料的撰寫(xiě)格式及常見(jiàn)問(wèn)題分析湖北省中藥現(xiàn)代化技術(shù)研究中心武漢健民藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司二零零五年十二月

熊富良概要生產(chǎn)工藝研究資料及文獻(xiàn)質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明藥品穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料藥學(xué)研究資料綜述藥理、毒理及臨床研究相關(guān)藥學(xué)問(wèn)題對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)與評(píng)價(jià)一、生產(chǎn)工藝研究資料及文獻(xiàn)處方制備工藝:包括前處理、制法工藝流程圖工藝研究資料（一）復(fù)方中藥新藥格式劑型選擇依據(jù)處方中藥味的有效成分及提取選擇依據(jù)醇提工藝條件的確定水提工藝條件的確定制劑成型研究中試研究工藝研究結(jié)果一、生產(chǎn)工藝研究資料及文獻(xiàn)（1）處方中藥味的炮制與來(lái)源不明確

白術(shù)---白術(shù)（炒）、陳皮---陳皮（炒）、五味子---南、北五味子、麥冬---杭麥冬、湖北麥冬（2）制法中輔料用量不明確例：“制粒：取1份干膏粉，與適量微粉硅膠混勻，用70%乙醇制粒?！按颂庍m量不妥，應(yīng)明確”？份“（一）復(fù)方中藥新藥常見(jiàn)問(wèn)題分析一、生產(chǎn)工藝研究資料及文獻(xiàn)（3）劑型選擇理由不充分

一般的講，每個(gè)劑型各有利弊，劑型選擇應(yīng)考慮到：（一）復(fù)方中藥新藥常見(jiàn)問(wèn)題分析日服用生藥量及出膏率主要有效成分的溶解性與生物利用度主要有效成分的穩(wěn)定性適用人群的順應(yīng)性成型的可能性輔料、工時(shí)、能耗的成本企業(yè)的生產(chǎn)條件一、生產(chǎn)工藝研究資料及文獻(xiàn)（4）活性成分與有效成分區(qū)分不清

活性成分廣指有生物活性的

有效成分特指影響功能主治的活性成分如枳實(shí)通常為通便處方用藥，所含辛弗林與血壓升降有關(guān)，但與通便無(wú)關(guān)，在工藝設(shè)計(jì)時(shí)可以不考慮（5）醇提與水提研究時(shí)因素考慮不全面，正交設(shè)計(jì)不合理

因素包括溶媒種類(lèi)、用量、濃度、提取時(shí)間、提取次數(shù)、藥材形狀等，還包括交互因素

提取時(shí)間與提取次數(shù)不宜合并為一個(gè)因素（一）復(fù)方中藥新藥常見(jiàn)問(wèn)題分析一、生產(chǎn)工藝研究資料及文獻(xiàn)（6）醇沉工藝因素考慮乙醇濃度、浸膏相對(duì)密度、沉降時(shí)間（7）考核指標(biāo)指標(biāo)結(jié)果不是含量（mg/g），而是總量（mg）（藥材----浸膏---含量（mg/g）---總量（mg））兩個(gè)以上考核指標(biāo)時(shí)，應(yīng)根據(jù)作用的重要性與大小，設(shè)定權(quán)重系數(shù)。（一）復(fù)方中藥新藥常見(jiàn)問(wèn)題分析一、生產(chǎn)工藝研究資料及文獻(xiàn)（8）干燥形式有可能影響有效成分與性狀

減壓真空干燥常壓干燥有效成分的穩(wěn)定性沸騰床干燥生產(chǎn)條件噴霧干燥性狀描述一步制粒（一）復(fù)方中藥新藥常見(jiàn)問(wèn)題分析一、生產(chǎn)工藝研究資料及文獻(xiàn)（9）成型工藝研究輔料選擇

成型可行提高生物利用度（分散片）穩(wěn)定性良好成分控制對(duì)療效和安全性的影響（10）中試

規(guī)模不夠（10倍處方量與中試設(shè)備規(guī)模要求)批次不夠，數(shù)據(jù)圖譜失真（11）缺少工藝研究結(jié)果總結(jié)（一）復(fù)方中藥新藥常見(jiàn)問(wèn)題分析一、生產(chǎn)工藝研究資料及文獻(xiàn)處方制備工藝:包括前處理、制法工藝流程圖工藝研究資料（二）簡(jiǎn)改與仿制中藥格式劑型的選擇提取工藝研究成型工藝研究簡(jiǎn)改前后工藝比較中試研究工藝研究小結(jié)一、生產(chǎn)工藝研究資料及文獻(xiàn)（1）標(biāo)準(zhǔn)不明確常見(jiàn)問(wèn)題分析（二）簡(jiǎn)改與仿制中藥沒(méi)有處方制法項(xiàng)（含大部分新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)）處方制法項(xiàng)不完整（如處方中藥味沒(méi)有劑量，制法項(xiàng)關(guān)鍵參數(shù)不明確）制法項(xiàng)制成總量不明確用法用量不明確部分公開(kāi)的已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)明確，但后期經(jīng)過(guò)修訂而未再公開(kāi)公布（2）確定工藝條件時(shí)沒(méi)有結(jié)合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高選擇檢測(cè)指標(biāo)（3）考察工藝條件時(shí)使用處方藥材量太少，實(shí)驗(yàn)誤差較大，得出的結(jié)論不可靠一、生產(chǎn)工藝研究資料及文獻(xiàn)（4）使用新設(shè)備、新輔料、新干燥方式、新制粒成型工藝時(shí)，沒(méi)有充分的試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)明與原工藝條件生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量的異同（5）簡(jiǎn)改中藥未能充分說(shuō)明新劑型的依據(jù)（理由），所改分散片、泡騰片、口崩片缺乏依據(jù)與必要性

泡騰顆粒不再作為劑型考慮（只作為顆粒劑一種規(guī)格）（6）缺乏對(duì)原提取工藝合理性的研究，確有不合理時(shí)，不宜仿制（7）缺乏工藝研究小結(jié)常見(jiàn)問(wèn)題分析（二）簡(jiǎn)改與仿制中藥二、質(zhì)量研究工作的實(shí)驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料處方中藥味的主要化學(xué)成分及理化性質(zhì)的文獻(xiàn)資料與質(zhì)量有關(guān)的主要化學(xué)成分及理化性質(zhì)的研究資料

格式定性研究定量研究二、質(zhì)量研究工作的實(shí)驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（1）僅羅列化學(xué)成分，沒(méi)有分析與本處方中有效成分與不相關(guān)成分（2）君臣佐使與有效成分的結(jié)合分析考慮不夠（3）缺乏總體對(duì)質(zhì)量控制的設(shè)計(jì)與分析（4）研究資料反映的定性、定量研究不充分，尤其是該上而上不了的理由不充分

常見(jiàn)問(wèn)題[處方]（處方量應(yīng)制成1000制劑單位）[制法]（寫(xiě)出關(guān)鍵工藝條件、技術(shù)參數(shù)）[性狀]（顏色、性狀、劑型、氣、味）

[鑒別]（除經(jīng)驗(yàn)鑒別外、其他同前）

[檢查]（制劑通則+其他）

[浸出物]（乙醇、正丁醇、乙醚、氯仿）[指紋圖譜]（僅對(duì)中藥注射劑）

[含量測(cè)定]（總成分、單一成分）

[功能主治][用法用量][注意][規(guī)格][貯藏][有效期]三、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明（一）格式三、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明（二）常見(jiàn)問(wèn)題分析（1）處方組成不明確、書(shū)寫(xiě)不規(guī)范多藥用部位藥材應(yīng)明確藥用部位（如：根、莖、葉、花、子等炮制品應(yīng)注明多來(lái)源的藥物應(yīng)明確使用的品種，如黨參（黨參、素花黨參、川黨參）等處方中所有原料、輔料（基質(zhì)）均應(yīng)有法定標(biāo)準(zhǔn)、用量需明確處方藥味排列順序君、臣、佐、使、輔料或主藥、次主藥、輔料三、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明（二）常見(jiàn)問(wèn)題分析（2）檢查項(xiàng)研究劇毒藥、有毒藥沒(méi)有制訂限度檢查項(xiàng)分散片只進(jìn)行“片劑”一般檢查項(xiàng)目，未進(jìn)行溶出度和分散均勻性檢查泡騰片沒(méi)有按照藥典（溫度為15~25℃，崩解時(shí)間5分鐘）要求檢查，自行規(guī)定為熱水、開(kāi)水或溫水等三、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明（二）常見(jiàn)問(wèn)題分析（3）鑒別研究缺少陰性對(duì)照陰性對(duì)照不規(guī)范、陰性對(duì)照出現(xiàn)不應(yīng)有的斑點(diǎn)多來(lái)源藥材應(yīng)比較TLC圖是否一致，例：甘草(烏拉爾甘草、光果甘草、脹果甘草），秦艽（四個(gè)來(lái)源）斑點(diǎn)拖尾，顯色不清楚，特征斑點(diǎn)難以觀察三、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明（二）常見(jiàn)問(wèn)題分析（3）鑒別研究顯色劑選擇不當(dāng)：應(yīng)首選專(zhuān)用顯色劑，再選通用顯色劑背景太深，影響觀察特征斑點(diǎn)供試品溶液制備方法不當(dāng)：例如樣品本身為提取物不必用索氏提取，費(fèi)工費(fèi)時(shí)，可直接溫浸、超聲、熱溶解，即可彩照不符合要求：Rf值不一致；對(duì)照品與樣品斑點(diǎn)大小差別過(guò)大；斑點(diǎn)顏色失真（黃連素、延胡素乙素斑點(diǎn)非黃色）；一張照片僅有一個(gè)批號(hào)樣品（應(yīng)三個(gè)批號(hào)）。最好不要用電腦掃描得到的照片，雖然國(guó)家沒(méi)有明文規(guī)定不讓用三、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明（二）常見(jiàn)問(wèn)題分析（4）含量研究采用重量取樣法時(shí)，不宜用容量瓶直接溶解樣品至刻度UV（比色法）中，樣品、對(duì)照品吸收曲線，入max位置在±2nm，可用。如不一致，方法不成立計(jì)算分光法一般不收載中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，因干擾因素不定，現(xiàn)HPLC、TLCS的應(yīng)用，可代替計(jì)算分光法回收率試驗(yàn)、加入對(duì)照品太遲，沒(méi)有參與提取純化，不符合要求選對(duì)照品時(shí)，總成分不能做對(duì)照品、因組成不固定。（西洋參總皂苷、三七總苷）三、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明（二）常見(jiàn)問(wèn)題分析（4）含量研究樣品中含有多種不同來(lái)源的同一類(lèi)成分，不能依某種對(duì)照品測(cè)總含量（如皂苷）人參、知母、黃芪、赤芍。黃芪甲苷，人參皂苷Re、Rg1中西藥復(fù)方的品種沒(méi)有研究建立每一味化學(xué)藥成分的含量測(cè)定方法對(duì)所測(cè)成分含量太低（小于萬(wàn)分之一）或其它原因不能完成含量測(cè)定方法的，沒(méi)有提供詳細(xì)資料并酌情增加浸出物的測(cè)定方法制訂含量限度提供的數(shù)據(jù)太少，應(yīng)生產(chǎn)多批藥材、生產(chǎn)至少10批成品，提供20個(gè)數(shù)據(jù)制定三、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說(shuō)明（二）常見(jiàn)問(wèn)題分析（5）其它問(wèn)題在簡(jiǎn)改與仿制研究中,不宜輕易去掉原鑒別或含測(cè)項(xiàng)對(duì)原標(biāo)準(zhǔn)中檢驗(yàn)方法需要修訂的,沒(méi)有提出充分的理由,且未進(jìn)行方法學(xué)考察四、藥品穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（一）格式（一）正常室溫穩(wěn)定性試驗(yàn)和結(jié)果

試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)條件樣品來(lái)源考察項(xiàng)目和要求性狀鑒別檢查含量測(cè)定微生物限度檢查穩(wěn)定性考察小結(jié)

四、藥品穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料（一）格式（二）加速穩(wěn)定性試驗(yàn)和結(jié)果

試驗(yàn)條件樣品來(lái)源考察項(xiàng)目和要求性狀鑒別檢查含量測(cè)定微生物限度檢查穩(wěn)定性考察小結(jié)

（二）常見(jiàn)問(wèn)題分析四、藥品穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料沒(méi)有按修訂提高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案進(jìn)行全面考察沒(méi)有說(shuō)明試驗(yàn)所用的具體包裝及提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于多種包裝材料，僅對(duì)一種包材進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)穩(wěn)定性周期較短，不能為品種的有效期確定提供充分依據(jù)申報(bào)生產(chǎn)時(shí),處方或工藝發(fā)生變化時(shí),未應(yīng)用改變后的處方或工藝生產(chǎn)的樣品進(jìn)行穩(wěn)定性研究申報(bào)生產(chǎn)時(shí),未提供臨床研究用樣品的完整的穩(wěn)定性研究資料（二）常見(jiàn)問(wèn)題分析四、藥品穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料申報(bào)生產(chǎn)時(shí),研究資料未明確樣品的批號(hào)、批量、來(lái)源（是否為生產(chǎn)單位生產(chǎn)）、包裝和實(shí)驗(yàn)條件申報(bào)生產(chǎn)時(shí),僅提供申請(qǐng)臨床小試樣品的穩(wěn)定性研究資料申報(bào)生產(chǎn)時(shí),穩(wěn)定性資料中結(jié)果的描述欠準(zhǔn)確，未量化及提供相關(guān)的圖譜五、藥學(xué)研究資料綜述（一）主要研究結(jié)果綜述劑型選擇及規(guī)格確定的依據(jù)

根據(jù)文獻(xiàn)和/或試驗(yàn)結(jié)果，簡(jiǎn)述劑型選擇及規(guī)格確定依據(jù)臨床批件情況

簡(jiǎn)述臨床批件號(hào)和獲得時(shí)間，臨床批件中遺留問(wèn)題等五、藥學(xué)研究資料綜述（一）主要研究結(jié)果綜述制備工藝及研究?jī)?nèi)容簡(jiǎn)述【制法】，明確臨床前后的一致性；若為改劑型或改工藝品種，還需簡(jiǎn)述現(xiàn)工藝與原工藝不同及參數(shù)變化簡(jiǎn)述工藝路線簡(jiǎn)述制備工藝參數(shù)及確定依據(jù)，如提取、分離、純化、濃縮、干燥、成型工藝的方法、考察指標(biāo)等簡(jiǎn)述中試研究結(jié)果和質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果，包括批次、規(guī)模、投料量、敷料量、中間體得量（得率）、成品量和成品率，說(shuō)明工藝是否穩(wěn)定評(píng)價(jià)工藝的合理性五、藥學(xué)研究資料綜述（一）主要研究結(jié)果綜述質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)說(shuō)明原、輔料法定標(biāo)準(zhǔn)出處、藥材檢驗(yàn)依據(jù)及建立的質(zhì)量控制方法和限度簡(jiǎn)述中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及主要檢測(cè)項(xiàng)目簡(jiǎn)述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容及未列入標(biāo)準(zhǔn)的研究?jī)?nèi)容簡(jiǎn)述列入鑒別項(xiàng)目，方法及結(jié)果說(shuō)明對(duì)未列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的藥味進(jìn)行的研究工作及未列入的理由說(shuō)明鑒別用對(duì)照品或藥材的來(lái)源說(shuō)明檢查項(xiàng)目、檢查方法及結(jié)果；與安全性有關(guān)的指標(biāo)所建立的質(zhì)量控制方法和限度五、藥學(xué)研究資料綜述（一）主要研究結(jié)果綜述質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)述含量測(cè)定指標(biāo)和方法確定的依據(jù)、測(cè)定樣品的批次、含量限度制訂及依據(jù)、對(duì)照品來(lái)源及純度說(shuō)明自檢樣品的結(jié)果評(píng)價(jià)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可控性，與安全性、有效性的相關(guān)性五、藥學(xué)研究資料綜述（一）主要研究結(jié)果綜述（初步）穩(wěn)定性考察簡(jiǎn)述穩(wěn)定性考察結(jié)果，包括考察樣品的批次、時(shí)間、方法、擬訂的貯藏條件、考察指標(biāo)、考察結(jié)果、直接接觸藥品的包裝材料和容器評(píng)價(jià)產(chǎn)品的穩(wěn)定性擬訂的有效期及確定依據(jù)五、藥學(xué)研究資料綜述（一）主要研究結(jié)